RU2122542C1 - Method of synthesis of 2-(r)-4(5)-nitroimidazoles - Google Patents
Method of synthesis of 2-(r)-4(5)-nitroimidazoles Download PDFInfo
- Publication number
- RU2122542C1 RU2122542C1 RU97101066A RU97101066A RU2122542C1 RU 2122542 C1 RU2122542 C1 RU 2122542C1 RU 97101066 A RU97101066 A RU 97101066A RU 97101066 A RU97101066 A RU 97101066A RU 2122542 C1 RU2122542 C1 RU 2122542C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nitric acid
- concentrated nitric
- amount
- ammonium nitrate
- buffer solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 13
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 2
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 2
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 abstract 1
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003716 antitrichomonal agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N dimetridazole Chemical compound CC1=NC=C(N(=O)=O)N1C IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000946 dimetridazole Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способам получения лекарственных препаратов на основе 2-R-4(5)-нитроимидазолов, где R = H, CH3 или C2H5. В частности, 2-метил-4(5)-нитроимидазол используется при синтезе 1-(β--оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола (трихопола и метронидазола), являющегося эффективным противотрихомонадным средством и препаратом для подкормки сельскохозяйственных культур, диметридазола (1,2-диметил-5-нитромидазола) используется для лечения гистомоноза птиц.The invention relates to methods for producing drugs based on 2-R-4 (5) -nitroimidazoles, where R = H, CH 3 or C 2 H 5 . In particular, 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole is used in the synthesis of 1- (β-hydroxyethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole (trichopolum and metronidazole), which is an effective anti-trichomonas drug and drug for feeding crops, dimetridazole (1,2-dimethyl-5-nitromidazole) is used to treat avian histomoniasis.
Известны способы синтеза нитроимидазолов нитрованием соответствующих имидазолов при повышенных температурах, начиная со 110oC, азотной кислотой или смесями ее с другими кислотами. Например, описано нитрование 2-метилимидазола смесью концентрированных серной и азотной кислот при температуре до 150oC (польский пат. N 75268, 1969). Выделение продуктов нитрования - нитроимидазолов производится щелочными агентами с последующим отделением маточника от целевого продукта.Known methods for the synthesis of nitroimidazoles by nitration of the corresponding imidazoles at elevated temperatures, starting from 110 o C, nitric acid or mixtures thereof with other acids. For example, nitration of 2-methylimidazole is described with a mixture of concentrated sulfuric and nitric acids at temperatures up to 150 o C (Polish Pat. N 75268, 1969). Isolation of nitration products - nitroimidazoles is carried out by alkaline agents, followed by separation of the mother liquor from the target product.
Недостатком этого и других подобных способов является высокая температура, затрудняющая выбор конструкционных материалов для таких особо коррозионных сред, а также существуют проблемы использования маточных растворов. The disadvantage of this and other similar methods is the high temperature, which complicates the choice of structural materials for such particularly corrosive environments, and there are also problems with the use of mother liquors.
Известен также способ (а.с. СССР 1768598, 1990) обработки 2-метилимидазола в уксусной кислоте серной кислотой в присутствии уксусного ангидрида с последующим нитрованием азотной кислотой при 18-20oC и соотношением компонентов 2-метилимидазол: уксусная кислота:серная кислота:уксусный ангидрид: азотная кислота равным 1 : (3-3,1) : (1-1,5) : (3-3,1) : (2-2,5).There is also known a method (AS USSR 1768598, 1990) for treating 2-methylimidazole in acetic acid with sulfuric acid in the presence of acetic anhydride, followed by nitration with nitric acid at 18-20 o C and a ratio of 2-methylimidazole: acetic acid: sulfuric acid: acetic anhydride: nitric acid equal to 1: (3-3.1): (1-1.5): (3-3.1): (2-2.5).
Этот способ позволяет резко снизить температуру реакции, но связан с предварительным захолаживанием химикатов. This method can drastically reduce the reaction temperature, but is associated with preliminary cooling of the chemicals.
Прототипом настоящего изобретения является пат. РФ 2049780 (1992), согласно которому нитрование ведут раствором нитрата аммония в азотной кислоте при 65-97oC за 1,5-6 ч при одновременной подаче в реактор всех химикатов в соотношении 2-метилимидазол : нитрат аммония : азотная кислота : вода равным 1 : (1,5-5,4) : (5,9-16) : (0,1-0,35). При использовании этой нитрующей смеси в продуктах реакции содержится нитроимидазол, избыток азотной кислоты и нитрат аммония. После нейтрализации реакционной массы аммиачной водой до pH 3-4 и отделения осадка нитроимидазола маточник нейтрализуется до pH 6,4-7,5 и направляется либо в строительную индустрию для использования в составах незамерзающих бетонов, либо на термическое (огневое) обезвреживание.The prototype of the present invention is US Pat. RF 2049780 (1992), according to which the nitration is carried out with a solution of ammonium nitrate in nitric acid at 65-97 o C for 1.5-6 hours while simultaneously feeding all chemicals in the ratio 2-methylimidazole: ammonium nitrate: nitric acid: water equal to 1: (1.5-5.4): (5.9-16): (0.1-0.35). When using this nitrating mixture, the reaction products contain nitroimidazole, an excess of nitric acid and ammonium nitrate. After neutralizing the reaction mass with ammonia water to pH 3-4 and separating the precipitate of nitroimidazole, the mother liquor is neutralized to a pH of 6.4-7.5 and sent either to the construction industry for use in non-freezing concrete compositions or to thermal (fire) neutralization.
Недостатком способа является относительно высокий выход побочных продуктов. The disadvantage of this method is the relatively high yield of by-products.
Целью изобретения является исключение этого недостатка. The aim of the invention is to eliminate this drawback.
Указанная цель достигается тем, что предварительно готовят буферный раствор 2-R-имидазола в концентрированной азотной кислоте, содержащей нитрат аммония, при подаче концентрированной азотной кислоты в количестве 30-25% от всего расчетного количества и порционном вводе нитрата аммония и, например, 2-метилимидазола с выдерживанием постоянства температуры 25-30oC, подаче второй порции концентрированной азотной кислоты в количестве 30-25% от всего расчетного, выдерживанием полученного буферного раствора 0,15 ч при интенсивном перемешивании и не менее 0,15 ч при выключенной мешалке и проведением стадии нитрования остальным количеством концентрированной азотной кислоты до 40-50% от ее общего расхода.This goal is achieved by preliminarily preparing a buffer solution of 2-R-imidazole in concentrated nitric acid containing ammonium nitrate, while supplying concentrated nitric acid in an amount of 30-25% of the total calculated amount and introducing portionwise administration of ammonium nitrate and, for example, 2- methylimidazole with maintaining constant temperature of 25-30 o C, feeding a second portion of concentrated nitric acid in an amount of 30-25% of the calculated value, maintaining the resulting buffer solution 0.15 hr under vigorous stirring, and not less 0.15 h at its stirrer switched off and conducting the nitration step the remaining amount of concentrated nitric acid to 40-50% of its total flow.
Основной процесс нитрования происходит по уравнению
Побочная реакция описывается упрощенно следующей схемой
При проведении процесса нитрования согласно прототипу заметно увеличивается доля побочных реакций, характеризующихся и увеличением расхода концентрированной азотной кислоты и выхода экологически вредных оксидов азота.The main nitration process occurs according to the equation
Adverse reaction is simplified by the following scheme
When carrying out the nitration process according to the prototype, the proportion of adverse reactions, characterized by an increase in the consumption of concentrated nitric acid and the yield of environmentally harmful nitrogen oxides, is noticeably increased.
Ниже приводится описание процесса приготовления буферного раствора и нитрования с использованием этого буферного раствора. В аппарат подают концентрированную азотную кислоту в количестве 30-25% от всего расчетного, дозирующими порциями нитрат аммония, не допуская разогрева содержимого аппарата выше 25-30oC, затем также порциями вводят 2-метилимидазол, также поддерживая постоянство температуры. Далее пополняют содержимое второй порцией азотной кислоты в количестве 30-25% от расчетного и выдерживают массу буферного раствора 0,15 ч при интенсивном перемешивании и не менее 0,15 ч при выключенном перемешивающем устройстве для достижения гарантированного постоянства состава и качества буферного раствора.The following is a description of the process for preparing the buffer solution and nitration using this buffer solution. Concentrated nitric acid is supplied to the apparatus in an amount of 30-25% of the total calculated amount, using ammonium nitrate in batches, not allowing the contents of the apparatus to be heated above 25-30 o C, then 2-methylimidazole is also added in portions, while also maintaining a constant temperature. Next, the contents are replenished with a second portion of nitric acid in an amount of 30-25% of the calculated one and the mass of the buffer solution is maintained for 0.15 hours with vigorous stirring and at least 0.15 hours with the mixing device switched off to achieve guaranteed constancy of the composition and quality of the buffer solution.
Затем в реакторе проводят стадию нитрования:синтез 2-метил-4(5)-нитроимидазола. В реактор подают половину заранее приготовленного буферного раствора и порцию концентрированной азотной кислоты в количестве 40-50% от расчетного. После тщательного перемешивания содержимое реактора нагревают 1,5-2 ч до 75oC, выдерживают при этой температуре 2-2,5 ч, не допуская завышения температуры выше 85-90oC, затем вводят вторую половину заранее приготовленного буферного раствора, также не допуская завышения температуры выше 85-90oC, тщательно перемешивают в течение 0,1-0,15 ч, и после анализов на содержание 2-метил-4(5)-нитроимидазола в течение 0,2 - 0,30 ч продукт направляют на нейтрализацию.Then, a nitration step is carried out in the reactor: synthesis of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole. Half of the pre-prepared buffer solution and a portion of concentrated nitric acid in an amount of 40-50% of the calculated value are fed into the reactor. After thorough mixing, the contents of the reactor are heated for 1.5-2 hours to 75 o C, maintained at this temperature for 2-2.5 hours, not allowing the temperature to rise above 85-90 o C, then the second half of the previously prepared buffer solution is introduced, also allowing a temperature increase above 85-90 o C, mix thoroughly for 0.1-0.15 hours, and after analysis of the content of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole for 0.2 - 0.30 hours the product is sent to neutralize.
Методика нитрования по прототипу и предлагаемому способу приведена ниже, в таблице, иллюстрирующей зависимость выхода продукта от условий проведения процесса. The nitration methodology of the prototype and the proposed method is given below in the table illustrating the dependence of the product yield on the process conditions.
Примеры 1 и 3 соответствуют условиям опыта прототипа, при которых предусматривается загрузка всех химикатов непосредственно в реактор нитрования, без стадии предварительного приготовления буферного раствора, а примеры 2, 4 - предлагаемому изобретению. Examples 1 and 3 correspond to the experimental conditions of the prototype, in which it is envisaged to load all chemicals directly into the nitration reactor, without the preliminary stage of preparation of a buffer solution, and examples 2, 4 - to the invention.
При предварительном растворении в концентрированной азотной кислоте нитрата аммония и 2-метилимидазола существенно увеличивается, при тех же исходных продуктах, выход нитропроизводного. Upon preliminary dissolution in concentrated nitric acid, ammonium nitrate and 2-methylimidazole significantly increases, with the same initial products, the yield of the nitro derivative.
Увеличение выхода нитроимидазола в примерах 2 и 4 по сравнению с примерами 1 и 3 сопровождается уменьшением протекания побочных реакций до 10% и выделения в атмосферу вредных окислов азота. The increase in the yield of nitroimidazole in examples 2 and 4 compared with examples 1 and 3 is accompanied by a decrease in the occurrence of adverse reactions to 10% and the release of harmful nitrogen oxides into the atmosphere.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU97101066A RU2122542C1 (en) | 1997-01-23 | 1997-01-23 | Method of synthesis of 2-(r)-4(5)-nitroimidazoles |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU97101066A RU2122542C1 (en) | 1997-01-23 | 1997-01-23 | Method of synthesis of 2-(r)-4(5)-nitroimidazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2122542C1 true RU2122542C1 (en) | 1998-11-27 |
| RU97101066A RU97101066A (en) | 1999-02-20 |
Family
ID=20189310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97101066A RU2122542C1 (en) | 1997-01-23 | 1997-01-23 | Method of synthesis of 2-(r)-4(5)-nitroimidazoles |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2122542C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2198877C1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-02-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Поливит" | Method of synthesis of 2-methyl-4(5)-nitro-imidazole |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2049780C1 (en) * | 1992-12-04 | 1995-12-10 | Государственный научно-исследовательский институт "Кристалл" | Method for production of derivatives of 2-r-4(5)-nitro imidazoles |
-
1997
- 1997-01-23 RU RU97101066A patent/RU2122542C1/en active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2049780C1 (en) * | 1992-12-04 | 1995-12-10 | Государственный научно-исследовательский институт "Кристалл" | Method for production of derivatives of 2-r-4(5)-nitro imidazoles |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2198877C1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-02-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Поливит" | Method of synthesis of 2-methyl-4(5)-nitro-imidazole |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2612497A (en) | Process for manufacture of hexose ureides and thioureides | |
| US3399211A (en) | Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles | |
| RU2122542C1 (en) | Method of synthesis of 2-(r)-4(5)-nitroimidazoles | |
| EP0164410B1 (en) | Destruction of dnpi in an all nitric acid nitration process | |
| DE10061212A1 (en) | Process for the preparation of heterocyclic compounds | |
| DE60316011T2 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-METHYLTHIOPROPANAL | |
| EP0508191B1 (en) | Process for the production of 1-carbamoyl-pyrazoles | |
| US4745232A (en) | Process for preparing 4,6-dinitroresorcinol | |
| RU2049780C1 (en) | Method for production of derivatives of 2-r-4(5)-nitro imidazoles | |
| US2592565A (en) | Animal feed | |
| DE1518525A1 (en) | Process for the production of nitroolefins | |
| ZA200302347B (en) | Method for producing DNDA. | |
| RU2198877C1 (en) | Method of synthesis of 2-methyl-4(5)-nitro-imidazole | |
| CN112292366B (en) | Emulsion for treating urea-containing fertilizers | |
| US20090054686A1 (en) | Process for preparing concentrated solutions of salts of organic acids | |
| DE1518045A1 (en) | 2-alkoxy-4-substituted benzyl compounds and processes for their preparation | |
| CN113527103A (en) | Preparation method of 1,3, 5-trihydroxy-2, 4, 6-trinitrobenzene | |
| RU2610267C1 (en) | Method for producing 4(5)-nitroimidazole | |
| US2538907A (en) | Preparation of nitroxyethyldinitro-guanidine | |
| SU663312A3 (en) | Method of obtaining mixture of polyphenylpolyamines with methylene bridges | |
| EP3849340A1 (en) | Process for the manufacture of omega nitrooxy-1-alkanols | |
| RU2523125C1 (en) | Method of 2-methylimidazole nitration | |
| SU897108A3 (en) | Method of preparing 2,6-dinitroderivatives of n-alkyl or n,n-dialkylanilines | |
| RU2148574C1 (en) | Method of synthesis of mixing plasticizer | |
| RU2085592C1 (en) | Process for preparing synthetic tanning agent |