RU2117670C1 - Derivatives of triazolo[1,4]diazepine and methods of their synthesis - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry and technology. SUBSTANCE: invention describes derivatives of triazolo[1,4] diazepine of the formulas (I) R , (II) R and (III) R and their pharmacological salts where R and <EMI ID=0.374 HE=6 WI=21 TI=CHI> - H or alkyl; R - halogen; <EMI ID=0.375 HE=48 WI=60 TI=CHI> - lower alkyl; X - group of the formulas -OCO-, <EMI ID=0.376 HE=51 WI=57 TI=CHI> where <EMI ID=0.377 HE=48 WI=60 TI=CHI> - H or lower alkyl, -CO- or other groups and Y - cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkynyl or other groups. Derivatives of diazepine I-III inhibit platelet activation factor and exhibit the prolonged effect of activity. EFFECT: improved method of synthesis, enhanced effectiveness of compounds synthesized. 11 cl, 146 ex, 1 tbl, 1 dwg

Description

 The invention relates to new derivatives of 1,4-diazepine and their pharmacologically acceptable salts, a method for their preparation and pharmaceutical use. Compounds and their salts have excellent therapeutic activity.

 Recently, the platelet activation factor (hereinafter abbreviated as FAT) has attracted particular attention, and its relationship with various diseases has now been clarified. It is believed that FAT is involved not only in inflammatory processes, but also in consumption coaglopathy, endotoxic shock, asthma, ulcers and rejection during organ transplantation. In addition, attention was drawn to him as a mediator, manifested in one of the allergic reactions.

 In these circumstances, studies have been conducted aimed at compounds with anti-FAT activity. For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-33382 proposes 1,4-diazepine derivatives as compounds with anti-FAT action. However, a satisfactory agent with anti-FAT activity, suitable in particular for the treatment of allergic diseases such as asthma, has not yet been proposed.

 Accordingly, we continued long-term studies of 1,4-diazepine derivatives, which possess not only excellent anti-FAT activity, but also an increased duration of activity.

 We have carried out long-term intensive studies in order to achieve the above goal, as a result of which we have found that 1,4-diazepine derivatives, which are defined below, or their pharmacologically acceptable salts, meet this goal. The present invention has been completed based on the above results.

или их фармацевтически приемлемые соли, в которой R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода или низший алкил,
R³ представляет атом галогена,
R⁴ представляет низший алкил,
n означает 1, когда X представляет собой группу формулы:

, группу формулы:

, где R⁵ означает атом водорода или низший алкил, или группу формулы:

, и Y означает (C₃-C₆)циклоалкильную группу, возможно замещенную метильной группой или возможно замещенную в первом положении этинильной группой; или (C₃-C₆)циклоалкил(C₁-C₂)алкильную группу; или (C₃-C₆)алкинильную группу, возможно замещенную фенильной группой; или группу формулы:

где R⁷ - водород или метил, r равно 0 или 1; группу формулы: NC(CH₂)_p, где p целое число от 1 до 5; или группу формулы:

; или группу формулы: A(CH₂)_q, где A представляет группу, выбранную из пиридильной группы, тетрагидропиранильной группы, морфолиногруппы и имидазолильной группы, и q целое число от 0 до 2; или группу формулы:

где S целое число от 1 до 2;
или фенилэтинильную группу; или группу формулы:

или группу формулы:

или группу формулы:

где R⁸ и R⁹ одинаковые или разные и представляют водород или низший алкил, или пиридилметил, или циклогексил, или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота образуют пиперидиновое, имидазолиновое или морфолиновое кольцо, и B представляет фениленовую или (C₁-C₃)алкиленовую группу; или группу формулы:

или группу формулы:

или группу формулы:

где R¹⁰ водород или метил;
или группу формулы:

или фенил(C₁-C₂)алкильную группу, возможно замещенную в фенильном кольце галогеном;
или группу формулы:

;
или группу формулы:

;
или группу формулы:

,
в которой G - CH=CH- , или -SCH₂-;
или, когда X представляет собой группу формулы:

,
где R⁶ означает низший алкил, Y представляет (C₂-C₇)алкильную группу,
или n означает 0, когда Y означает (C₃-C₆)алкинильную группу.The invention provides triazole (1,4) diazepine derivatives of the general formula I

or their pharmaceutically acceptable salts, in which R ¹ and R ² are the same or different and represent a hydrogen atom or lower alkyl,
R ³ represents a halogen atom,
R ⁴ represents lower alkyl,
n is 1 when X is a group of the formula:

a group of the formula:

where R ⁵ means a hydrogen atom or lower alkyl, or a group of the formula:

and Y represents a (C ₃ -C ₆ ) cycloalkyl group optionally substituted with a methyl group or optionally substituted in the first position with an ethynyl group; or a (C ₃ -C ₆ ) cycloalkyl (C ₁ -C ₂ ) alkyl group; or a (C ₃ -C ₆ ) alkynyl group optionally substituted with a phenyl group; or a group of the formula:

where R ⁷ is hydrogen or methyl, r is 0 or 1; a group of the formula: NC (CH ₂ ) _p , where p is an integer from 1 to 5; or a group of the formula:

; or a group of the formula: A (CH ₂ ) _q , where A represents a group selected from a pyridyl group, a tetrahydropyranyl group, a morpholino group and an imidazolyl group, and q is an integer from 0 to 2; or a group of the formula:

where S is an integer from 1 to 2;
or a phenylethynyl group; or a group of the formula:

or a group of the formula:

or a group of the formula:

where R ⁸ and R ^{9 are the} same or different and represent hydrogen or lower alkyl, or pyridylmethyl, or cyclohexyl, or R ⁸ and R ⁹ together with a nitrogen atom form a piperidine, imidazoline or morpholine ring, and B represents a phenylene or (C ₁ -C ₃ ) alkylene group; or a group of the formula:

or a group of the formula:

or a group of the formula:

where R ^{10 is} hydrogen or methyl;
or a group of the formula:

or phenyl (C ₁ -C ₂ ) alkyl group optionally substituted on the phenyl ring with halogen;
or a group of the formula:

;
or a group of the formula:

;
or a group of the formula:

,
in which G is CH = CH-, or -SCH ₂ -;
or when X represents a group of the formula:

,
where R ⁶ means lower alkyl, Y represents a (C ₂ -C ₇ ) alkyl group,
or n is 0 when Y is a (C ₃ -C ₆ ) alkynyl group.

;
или группу

;
или группу

;
или группу

;
или группу

;
или группу

;
или группу

;
или когда R² означает метил, то Y - X означает группу

или группу

или группу

, или
группу

.Preferred compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts are those wherein R ³ is chloro, R ¹ is hydrogen and R ^{4 is} methyl, and
when R ² means hydrogen, then Y - X means a group

;
or group

;
or group

;
or group

;
or group

;
or group

;
or group

;
or when R ² means methyl, then Y - X means a group

or group

or group

, or
the group

.

,
или его фармацевтически приемлемые соли, где R¹ и R² являются атомами водорода, R³ представляет атом галогена, R⁴ представляет низший алкил, X представляет группу формулы:

, или группу формулы

,
Y представляет (C₃-C₆)циклоалкил(C₁-C₂) алкильную группу, или (C₃-C₆)алкинильную группу, или группу формулы:

,
где R⁷ - метил,
или группу формулы NC(CH₂)_p, где P целое число от 1 до 3, или группу формулы A(CH₂)_q, где A представляет группу, выбранную из пиридильной, тетрагидропиранальной, морфолильной и морфолинокарбонильной групп, q целое число от 0 до 2, или (C₂-C₇)алкильную группу, или фенил(C₁-C₂)алкильную группу, возможно замещенную в фенильном кольце на атом галогена, нитро- или трифторметильную группу.In addition, the invention provides triazolo [1,4] diazepine derivatives of the general formula II:

,
or its pharmaceutically acceptable salts, where R ¹ and R ² are hydrogen atoms, R ³ represents a halogen atom, R ⁴ represents lower alkyl, X represents a group of the formula:

or a group of the formula

,
Y represents a (C ₃ -C ₆ ) cycloalkyl (C ₁ -C ₂ ) alkyl group, or a (C ₃ -C ₆ ) alkynyl group or a group of the formula:

,
where R ⁷ is methyl,
or a group of formula NC (CH ₂ ) _p , where P is an integer from 1 to 3, or a group of formula A (CH ₂ ) _q , where A represents a group selected from pyridyl, tetrahydropyranal, morpholyl and morpholinocarbonyl groups, q is an integer from 0 up to 2, or a (C ₂ -C ₇ ) alkyl group, or a phenyl (C ₁ -C ₂ ) alkyl group optionally substituted on the phenyl ring by a halogen atom, a nitro or trifluoromethyl group.

или их фармацевтически приемлемые соли, где R¹ и R² являются атомами водорода, R³ представляет атом галогена, R⁴ представляет низший алкил,
когда n равно 1, X представляет группу

или

, Y представляет (C₃-C₆)циклоалкильную группу или (C₃-C₆)алкильную группу, или группу формулы: NC(CH₂)_p, где P целое число от 1 до 3, или группу формулы: A(CH₂)_q, где A представляет группу, выбранную из пиридильной, имидазолильной, тиенильной, тетрагидропиранильной и морфолильной групп, q - целое число от 0 до 3, или фенилэтинильную группу, или (C₂-C₇)алкильную группу, или фенил(C₁-C₂)алкильную группу, возможно замещенную в фенильном кольце на атом галогена, или (C₁-C₂)алкокси(C₁-C₂)алкильную группу, или X представляет группу

и Y - группу

, или когда n равно 0, Y представляет (C₃-C₆)алкинильную группу, (C₁-C₂)алкокси(C₁-C₂)алкильную группу, диметиламиносульфонильную или тиофенсульфонильную группу.The invention also provides triazolo [1,4] diazepine derivatives of the general formula III:

or their pharmaceutically acceptable salts, where R ¹ and R ² are hydrogen atoms, R ³ represents a halogen atom, R ⁴ represents lower alkyl,
when n is 1, X represents a group

or

, Y represents a (C ₃ -C ₆ ) cycloalkyl group or a (C ₃ -C ₆ ) alkyl group or a group of the formula: NC (CH ₂ ) _p , where P is an integer from 1 to 3, or a group of the formula: A (CH ₂ ) _q , where A represents a group selected from pyridyl, imidazolyl, thienyl, tetrahydropyranyl and morpholyl groups, q is an integer from 0 to 3, or a phenylethynyl group, or a (C ₂ -C ₇ ) alkyl group, or phenyl (C ₁ -C ₂ ) an alkyl group optionally substituted in the phenyl ring by a halogen atom, or a (C ₁ -C ₂ ) alkoxy (C ₁ -C ₂ ) alkyl group, or X represents a group

and Y is a group

or when n is 0, Y represents a (C ₃ -C ₆ ) alkynyl group, a (C ₁ -C ₂ ) alkoxy (C ₁ -C ₂ ) alkyl group, a dimethylaminosulfonyl or thiophenesulfonyl group.

 The invention discloses a method of using the above-described compounds and their salts. According to the invention, the pharmaceutical composition contains a pharmacologically effective amount of the compound or its salt as defined above, as well as a pharmacologically acceptable carrier. A method of treating a disease against which anti-FAT activity is effective is to administer a pharmacologically effective amount of a compound of the invention or a salt thereof. This disease is an allergic disease such as asthma.

 Derivatives of 1,4-diazepine of the general formula (I) have good FAT inhibitory efficacy and stability with high safety.

 Accordingly, an object of the invention is to provide 1,4-diazepine derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof having good anti-FAT action. Another objective of the invention is to provide a method for producing such derivatives. And another objective of the invention is to obtain containing such derivatives.

где R¹, R², R³, R⁴ и Y соответственно принимают вышеуказанные значения;

где R¹, R², R³, R⁴ и Y соответственно принимают вышеуказанные значения;

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и Y принимают соответственно вышеуказанные значения.In the present invention, compounds of the following chemical structure are preferred:

where R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and Y respectively take the above values;

where R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and Y respectively take the above values;

where R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and Y take respectively the above values.

где R^а представляет низший алкил.As for the values of R ¹ and R ² in the compound of group (I) of the invention, it is most preferred if R ¹ is a hydrogen atom and R ² is lower alkyl, in particular methyl. The above is reflected in the following general formula:

where R ^a represents lower alkyl.

где Y, R³ и R⁴ принимают вышеуказанные значения, Z представляет группу формул

или

.The most preferred group of compounds in which R ^a is methyl are compounds of the following general formula:

where Y, R ³ and R ⁴ take the above values, Z represents a group of formulas

or

.

 The compounds of formula (E), and especially those in which methyl is in the diazepine ring, exhibit unexpectedly better anti-FAT activity compared to the known 1,4-diazepine derivative, which will be discussed later.

 The pharmacologically acceptable salts used in the present invention are common non-toxic salts, for example: inorganic salts such as hydrochlorides, bromohydrates, sulfates, phosphates and the like, organic salts such as acetates, maleates, succinates, methanesulfonates and the like. as well as salts of amino acids such as alginine, aspartic acid, glutamic acid, and the like.

The compounds of the invention have an asymmetric carbon atom in the molecule and can exist in the form of various spatial isomers. In the practice of the invention, the individual isomers and mixtures thereof are all covered by the scope of the invention. For example, the compound of formula (D) above has an asymmetric carbon atom bonded to R ^a (if R ^a is methyl), and therefore has stereoisomers. Isomers can be isolated by conventional preparative methods.

 In addition, individual compounds can form hydrates, which are also covered by the scope of the invention.

 Compounds of the invention are synthesized by conventional methods, typical examples of which are given below.

, или формулой:

, и n = 1, синтез осуществляют по следующей схеме реакции:

где X, n, Y, R¹, R², R³ и R⁴ принимают соответственно вышеуказанные значения.Preparative method 1
To obtain compounds of formula (I) in which X is represented by the formula:

or by the formula:

, and n = 1, the synthesis is carried out according to the following reaction scheme:

where X, n, Y, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ take respectively the above values.

 A compound of formula (IV) is condensed with a compound of formula (V) to give a compound of formula (Ia), which is one of the target compounds.

The reaction is carried out in the usual manner without a solvent or in an inert solvent under the reaction conditions selected from chloroform, tetrahydrofuran, diethyl ether, acetone, benzene, toluene and dimethylformamide. The reaction temperature is from room temperature to 150 ^° C., most preferably 100 to 130 ^° C.

где Y, X и n принимают соответственно вышеуказанные значения и Hal представляет атом галоида.In the above reaction scheme, a compound of formula (V) used as a starting material is synthesized, for example, according to the following reaction scheme:

where Y, X and n are respectively the above values and Hal represents a halogen atom.

 In the above reaction scheme, a compound of general formula (VI) is condensed with a halogen derivative of general formula (VII) to give a compound of general formula (V).

 The reaction is recommended to be carried out in the presence of bases, including amines, such as triethylamine, pyridine, etc., alkali metal hydrides, such as sodium hydride, potassium hydride, etc., alkali metal hydroxides, such as potassium hydroxide, hydroxide sodium, etc.

 The reaction can be carried out without solvent or in a solvent. Examples of solvents include: ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and the like, halogen derivatives such as methylene chloride, chloroform and the like, aromatics such as benzene, toluene, xylene and the like. and other compounds such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like.

и n = 1, проводят по следующей схеме реакции:

или реакционноспособное производное этой кислоты (VIII)

Если подробнее, то карбоновую кислоту общей формулы (VIII) или ее реакционноспособное производное конденсируют с соединением общей формулы (IV) и получают соединение общей формулы (IB), являющееся одним из целевых соединений.Preparative method 2
The synthesis of compounds in which X is represented by the formula

and n = 1, carried out according to the following reaction scheme:

or a reactive derivative of this acid (VIII)

In more detail, the carboxylic acid of general formula (VIII) or its reactive derivative is condensed with a compound of general formula (IV) to obtain a compound of general formula (IB), which is one of the target compounds.

 Condensation is carried out in the usual manner. Reactive acid derivatives include: acid halides such as acid chlorides, bromides, and the like; acid azides; N-hydroxybenzotriazole derivative; active esters such as N-hydroxysuccinamide; symmetric acid anhydrides; mixed anhydrides with alkaline carbonates, p-toluenesulfonic acid, and the like.

 The reaction is carried out by heating without a solvent or in a solvent which is not involved in the reaction, for example, benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, chloroform, carbon tetrachloride, dimethylformamide and the like, with, for example, dehalogenation being carried out. The best results are achieved by carrying out the reaction in the presence of inorganic salts such as sodium bicarbonate, potassium carbonate, caustic soda and the like, or organic bases such as triethylamine, pyridine, pyrimidine, diethylaniline and the like.

 When using free acids, better results are achieved in the presence of a condensing agent such as 1,1'-carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide and the like.

и n = 1, осуществляют по следующей схеме реакции:

где Y, R¹, R², R³, R⁴ и R⁶ принимают соответственно вышеуказанные значения и Hal представляет атом галоида.Preparative method 3
The synthesis of compounds in which X is represented by the formula

and n = 1, is carried out according to the following reaction scheme:

where Y, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁶ are respectively the above values and Hal represents a halogen atom.

 The halogen derivative of the formula (IX) and the compound of the general formula (IV) are reacted to form the target compound of the formula (Ic).

 The reaction relates to a dehydrohalogenation reaction and is carried out in the usual way by heating without a solvent or in a solvent which is not involved in the reaction and selected, for example, from benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, chloroform, carbon tetrachloride and dimethylformamide. Best results are achieved in the presence of inorganic salts, such as sodium bicarbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and caustic soda, or organic bases, such as triethylamine, pyridine, pyrimidine, diethylaniline and the like.

где Y, R¹, R², R³ и R⁴ принимают соответственно вышеуказанные значения и Hal представляет атом галоида.Preparative method 4
For the synthesis of compounds of formula (I), where n = 0, use the following reaction scheme:

where Y, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ take respectively the above values and Hal represents a halogen atom.

 The halogen derivative of formula (X) is reacted with a compound of general formula (IV) to form the target compound of formula (Id).

 The reaction relates to a dehalogenation reaction and is carried out in the usual way by heating without a solvent or in a solvent which is not involved in the reaction and is selected from benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, chloroform, carbon tetrachloride and dimethylformamide. The best results are achieved by carrying out the reaction in the presence of inorganic salts such as sodium bicarbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and caustic soda, or organic bases such as triethylamine, pyridine, pyrimidine, diethylaniline and the like.

 The starting compound of formula (IV) used in the above preparative methods 1 to 4 can be synthesized according to the following procedure.

где R¹, R², R³ и R⁴ принимают соответственно вышеприведенные значения.

where R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ take respectively the above values.

 According to the above scheme, a thioamide of formula (XI) is hydrolyzed to give a compound of general formula (IV).

 The hydrolysis is carried out according to the usual method in which the compound of general formula (IV) can be obtained by heating in the presence of, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium ethoxide, sodium methoxide and the like. A solvent such as methyl alcohol, ethyl alcohol and the like, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or an aqueous solvent may be used in the reaction.

In the case of the above starting compound of formula (IV), in which R ¹ is hydrogen, R ² is methyl and R ⁴ is methyl, the preparative method for its preparation can be reflected in the following specific scheme (see Figs. 1-3).

 In FIG. 3, the symbol "*" marks an asymmetric carbon atom and formula (XX) represents the corresponding enantiomer.

 Each of the above steps is briefly illustrated below.

(First stage)
2-Bromopropionyl bromide of the formula (XIII) is conventionally condensed with a compound of the general formula (XII) to give a compound of the general formula (XIV).

 The reaction is carried out in a two-phase system (under the conditions of the Schotten-Baum reaction) of an organic solvent, such as, for example, toluene, benzene, xylene, etc., in the presence of either an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. ., or a base such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, and the like.

 Alternatively, the reaction can be carried out in the presence of a base, including an amine, such as triethylamine, pyridine and the like, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, or an alkali metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride and the like, in a solvent not participating in the reaction, such as, for example, dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, toluene, benzene, xylene, dimethylformamide and the like.

(Second stage)
At this stage, ammonia gas is passed through a compound of general formula (XIV) in a conventional manner to give a compound of general formula (XV).

The reaction is recommended to be carried out in the range of low temperatures, for example at 30 - 100 ^o C.

 The reaction is carried out without a solvent or in a solvent which is not involved in the reaction and is selected from ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and the like, ethyl acetate, chloroform, methanol, ethanol, pyridine and dichloroethane.

(Third stage)
At this stage, the compounds of general formula (XV) are dehydrated in accordance with a conventional procedure with its cyclization and formation of the compounds of general formula (XVI).

 One of the techniques is described in more detail. The compound is dissolved in an appropriate solvent not participating in the reaction, such as, for example, benzene, toluene, xylene, pyridine and the like, and the equivalent of an acid catalyst such as acetic acid, silica gel and the like is added to the solution. The reaction system is heated to remove the resulting water using a dehydrating agent or Dean-Stark nozzle.

(Fourth stage)
At this stage, a reaction is carried out between phosphorus pentasulfide and a compound of general formula (XVI) to give a compound of general formula (XVII).

 The reaction is carried out in a solvent such as pyridine, dimethoxyethane, diglyme, tetrahydrofuran, toluene, benzene, xylene and the like. The reagent may be azide from phosphorus pentasulfide, Lauson's reagent, (2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide). In some cases, the reaction is carried out in the presence of a base, such as sodium bicarbonate.

(Fifth stage)
At this stage, the reaction of acetohydrazide with a compound of general formula (XVII) is carried out with its cyclization and formation of a compound of general formula (XVIII).

 The reaction is carried out by heating acetohydrazide in a solvent which is not involved in the reaction, such as, for example, dioxane, dimethoxyethane, diglyme and the like, or in the absence of a solvent. Alternatively, a hydrazine hydrate reaction is carried out in a solvent such as methanol or ethanol, and the resulting hydrazide is reacted with ethyl ortho-acetate to give the desired product. In yet another embodiment, a hydrazide reaction with acetyl chloride or acetic anhydride can be carried out, and then the resulting product is dehydrated to give a compound of formula (XVIII).

(Sixth stage)
At this stage, hydrolysis of the compound of general formula (XVIII) is carried out according to a conventional procedure and a compound of general formula (XIX) is obtained.

 The reaction is carried out according to known methods, for example by heating in the presence of potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium ethoxide, potassium methoxide and the like, to obtain a compound of general formula (XIX).

 A solvent may be used in the reaction, including an alcohol solvent, such as methyl alcohol or ethyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or aqueous solvents.

A specific example of the preparation of a compound of general formula (XIX) using the above series of transformations is illustrated by a preparative example (see below), where R ³ is a chlorine atom.

The compounds of general formula (XIX) are new compounds that play an important role as intermediates for the preparation of final compounds with good anti-FAT activity. More specifically, the final compound obtained on the basis of an intermediate compound (i.e., a compound of the general formula (I), where R ¹ is a hydrogen atom and R ² is methyl) exhibits unexpectedly high anti-FAT activity compared to known derivatives 1, 4-diazepine. In this sense, compounds of the general formula (IV) in which R ¹ is a hydrogen atom and R ² is lower alkyl, in particular methyl, are very valuable intermediates.

 Intermediates have an asymmetric carbon atom, and therefore exist in the form of optical isomers. In the practice of the invention, the d1-isomers may, if desired, be separated into optically active products.

 Separation can be carried out at the stage of obtaining the compound of general formula (XV) using an optical resolving agent for separation, such as: (+) or (-) - tartaric acid, (+) or (-) - camphoric acid, (+) or (-) - dibenzoyl tartaric acid, (+) or (-) - 10-camphorsulfonic acid, (+) or (-) - mandelic acid, etc. Alternatively, in the step for preparing the compounds of general formula (IV) or (XIX), the separation can be carried out using an optical resolving agent such as dibenzoyl-D-tartaric acid or dibenzoyl-L-tartaric acid. And in another embodiment, separation is possible at the stage of preparing compounds of general formulas (XV), (XIX) or (IV) using a column for the separation of optical isomers, such as, for example, a column with a chiral polyamide on silica gel in HPLC (high performance liquid chromatography) with eluting with tetrahydrofuran-hexane.

 Other compounds other than those described in the methods for their preparation can be obtained in a similar way, but based on other starting products.

Experimental example
FAT receptor binding test for human platelets
(Methodology)
Platelets are collected in the usual way from healthy people and suspended to a concentration of 10 ⁸ platelets / 460 μl in binding buffer (10 mm phosphate-buffered saline (pH 7) with 0.1% (w / v) ABS (bovine serum albumin) and 0 , 9 mM CaCl ₂ ). Platelets (10 ⁸ ) in 460 μl of buffer are transferred into polypropylene tubes and pre-incubated with the test compound (20 μl) after centrifugation for 6 min at 37 ^° C. Then 20 μl of a solution of binding buffer with ³ N-FAT is added to the tubes concentration of ³ N-FAT 0.6 nM) and incubated for 6 minutes. The binding reaction is terminated by the addition of 3 ml of ice-cold wash solution (saline solution containing 0.1% (w / v) ABS). Platelets are separated by vacuum filtration on glass filters (Wharman GF / C). After drying the glass filter using a scintillator with a liquid scintillation counter, measure the radioactivity of the filter.

 The percentage of inhibition is calculated according to the equation below and subsequent interpolation of the results obtained, the values of IR (inhibitory concentration).

где связывание - радиоактивность связывания в отсутствие холодного ФАТ или испытуемых соединений;
неспецифичное связывание - радиоактивность связывания в присутствии 10^-5 М ФАТ.

where binding is the radioactivity of binding in the absence of cold FAT or test compounds;
non-specific binding - radioactivity binding in the presence of 10 ^-5 M FAT.

 The results are shown in the table.

Nonspecific binding - radioactivity (dpm) after incubation with 10 ^-5 M FAT.

 The results are shown in the table.

 The sign "*" indicates an asymmetric carbon atom and the signs "(+)" and "(-)" indicate the directions of specific rotation.

 From the table it is obvious that the compounds of the invention have anti-FAT activity. Moreover, it was found that the compounds have increased and longer anti-FAT activity with greater safety compared to known compounds. Thus, the present invention has great advantages.

 Accordingly, the compounds of the invention will be effective for the treatment and prevention of diseases transmitted by FAT.

 Typical diseases for which the compounds are applicable as therapeutic and prophylactic agents include: allergic diseases, asthma, thrombosis, cerebral apoplexy (intracerebral hemorrhage, intracerebral thrombosis), myocardial infarction (angina pectoris), human consumption coagulopathy syndrome (CHP), thrombophlebitis , glomerular hepatitis, anaphylactic shock, shock from bleeding, etc. the compounds of the invention will be particularly useful as anti-allergic agents and anti-asthma agents.

 When these compounds are administered as anti-FAT agents, they can be used in oral dosages in the form of tablets, powders, granules, capsules, syrups, etc. Or they can be used in parenteral dosages in the form of suppositories, injections, an external drug, or a drip of an internal infusion. In the case of the invention, the compounds are recommended as an oral agent.

 Dosages may depend on the type of disease, its severity and age of the patient. In the case of oral administration, the compounds are used in dosages of 0.001-10 mg / kg, preferably 0.01-0.5 mg / kg.

 Preparations for oral or parenteral administration can be made using conventional pharmaceutically acceptable additives. To obtain solutions for injection or drip intravenous infusion, pH modifiers, buffers, stabilizers and solubilizers are added to the main component, if necessary. The mixture may be freeze-dried, if necessary, to obtain injections for subcutaneous, intramuscular or intravenous administration or for drip intravenous infusion.

The following are the acute toxicity data obtained in the rat test of the compound of Example 77, LD ₅₀ (mg / kg):
Orally - Intravenously
males
1000 - 2000 - 120 - 240
females
612 - 120 - 240
The following are typical examples of the invention, which should not be construed as limiting.

 Among the examples below: (A) examples 1 to 77 and preparative examples 1 to 29; (B) Examples 78 to 104 and Preparative Examples 30 to 34; (C) examples 105 to 120 and preparative examples 35 to 43; (D) Examples 121 to 137 and Preparative Examples 44 to 52.

 It should be noted that the preparation of the starting compounds or substances is described as preparative examples.

(1) Синтез 1-циано-1-метилэтилфенилкарбоната

При охлаждении льдом к 0,85 г (10 ммолей) циангидрина ацетона в пиридине (20 мл) по каплям прибавляют 1,4 г (9 ммолей) фенилхлорформата, после чего перемешивают 30 минут. После завершения реакции растворитель отгоняют с получением остатка, который растворяют в хлороформе и промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом магния. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат - н-гексан (1:49) и получают с количественным выходом целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества.EXAMPLE 1
6- (2-Chlorophenyl) -3- (1-cyano-1-methylethoxycarbonyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

(1) Synthesis of 1-cyano-1-methylethylphenyl carbonate

Under ice cooling, 0.8 g (9 mmol) of phenyl chloroformate was added dropwise to 0.85 g (10 mmol) of acetone cyanohydrin in pyridine (20 ml), followed by stirring for 30 minutes. After completion of the reaction, the solvent was distilled off to obtain a residue, which was dissolved in chloroform and washed with 1N. hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate and dried over magnesium sulfate. The resulting product was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate-n-hexane (1:49), and the target compound was obtained in quantitative yield as a colorless solid.

В хлороформе растворяют 0,5 г 1-циано-1-метилэтилфенилкарбоната и 0,15 г 6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8Н-пиридо[4', 3': 4,5] тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]диазепина, хорошо перемешивают, после чего растворитель отгоняют. Полученную смесь перемешивают в бане при 120^oC 1 час. После охлаждения и очистки колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью хлороформ - этанол (99:1) получают 0,18 г целевого продукта в виде аморфного вещества.(2) Synthesis of 6- (2-chlorophenyl) -3- (1-cyano-1-methylethoxycarbonyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4, 5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

0.5 g of 1-cyano-1-methylethylphenyl carbonate and 0.15 g of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido are dissolved in chloroform [4 ', 3' : 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine are mixed well, after which the solvent is distilled off. The resulting mixture was stirred in a bath at 120 ^o C for 1 hour. After cooling and purification by silica gel column chromatography, eluting with a mixture of chloroform-ethanol (99: 1), 0.18 g of the expected product is obtained in the form of an amorphous substance.

: 1,77 (6H, с), 1,8-2,2 (2H, м), 2,68 (3H, с), 3,1-3,6 (2H, м), 4,22 (1H, м), 4,50-4,88 (2H, м), 5,6 (1H, м), 7,35 (4H, м). ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.77 (6H, s), 1.8-2.2 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.1-3.6 (2H, m), 4.22 (1H , m), 4.50-4.88 (2H, m), 5.6 (1H, m), 7.35 (4H, m).

(1) Синтез 3-цианопропилфенилкарбоната

При охлаждении льдом к 0,85 г 4-гидроксибутиронитрила и 1,5 г пиридина в хлороформе (20 мл) по каплям прибавляют 1,5 г фенилхлорформата, после чего перемешивают 30 минут. После завершения реакции реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют и очисткой остатка на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат - н-гексан (3:17) получают 1,2 г целевого соединения.FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 481
EXAMPLE 2
6- (2-Chlorophenyl) -3- (3-cyanopropoxycarbonyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

(1) Synthesis of 3-cyanopropyl phenyl carbonate

Under ice-cooling, 0.8 g of phenyl chloroformate was added dropwise to 0.85 g of 4-hydroxybutyronitrile and 1.5 g of pyridine in chloroform (20 ml), followed by stirring for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and dried over magnesium sulfate. Then, the solvent was distilled off and 1.2 g of the target compound were obtained by purification of the residue on a silica gel column, eluting with ethyl acetate-n-hexane (3:17).

В хлороформе растворяют 0,11 г 1-цианопропилфенилкарбоната и 0,13 г 6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4',3':4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] диазепина, хорошо перемешивают, после чего растворитель отгоняют. Полученную смесь перемешивают 1 час в бане при 110^oC, затем охлаждают и после очистки хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью хлороформ - этанол (49:1) получают 0,1 г целевого продукта.(2) Synthesis of 6- (2-chlorophenyl) -3- (3-cyanopropoxycarbonyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

0.11 g of 1-cyanopropyl phenyl carbonate and 0.13 g of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido are dissolved in chloroform [4 ', 3': 4,5 ] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine are mixed well, after which the solvent is distilled off. The resulting mixture was stirred for 1 hour in a bath at 110 ^° C., then it was cooled, and after purification by silica gel column chromatography, eluting with a chloroform-ethanol mixture (49: 1), 0.1 g of the expected product was obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.41-1.80 (m, 2H), 1.80-2.17 (m, 2H), 2.22-2.52 (m, 2H ), 2.6 (s, 3H), 2.80-5.76 (m, 6H), 4.2 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.3 (m, 4H).

(1) Синтез 3-бутилфенилкарбоната

При охлаждении льдом к 0,7 г 3-бутин-1-ола и 1,5 г пиридина в дихлорметане (20 мл) по каплям прибавляют 1,7 г фенилхлорформата и перемешивают 30 минут. После завершения реакции реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют и после очистки колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат - н-гексан (1:49) с количественным выходом получают целевое соединение в виде бесцветного масла.FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 481
EXAMPLE 3
3- (3-Butynyloxycarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

(1) Synthesis of 3-butyl phenyl carbonate

Under ice-cooling, 1.7 g of phenylchloroformate was added dropwise to 0.7 g of 3-butyn-1-ol and 1.5 g of pyridine in dichloromethane (20 ml) and stirred for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and dried over magnesium sulfate. Then, the solvent was distilled off, and after purification by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate-n-hexane (1:49), the target compound was obtained in quantitative yield as a colorless oil.

В хлороформе растворяют 0,1 г 3-бутинилфенилкарбоната и 0,18 г 6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4', 3': 4,5] тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепина хорошо перемешивают, после чего растворитель отгоняют. Полученную смесь перемешивают 1 час при 110^oC. После охлаждения и очистки колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью хлороформ - этанол (99:1) получают 0,17 г целевого продукта.(2) Synthesis of 3- (3-butynyloxycarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

0.1 g of 3-butynyl phenyl carbonate and 0.18 g of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido are dissolved in chloroform [4 ', 3': 4,5 ] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine are mixed well, after which the solvent is distilled off. The resulting mixture was stirred for 1 hour at 110 ^° C. After cooling and purification by silica gel column chromatography, eluting with a mixture of chloroform-ethanol (99: 1), 0.17 g of the expected product was obtained.

: 1,60 - 2,16 (м, 2H), 1,94 (с, 3H), 2,5 ( дв. т, J = 2 Гц, 7 Гц, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,86 - 5,74 (м, 6H), 4,17 (т, J = 7 Гц, 2H), 7,29 (м, 4H). ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.60 - 2.16 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.5 (dvt, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H) 2.86-5.74 (m, 6H); 4.17 (t, J = 7 Hz, 2H); 7.29 (m, 4H).

MS m / z (Pos. Gab): 466 (M + H ⁺ ).

(1) Синтез N-(2-цианоэтил)карбамата

При охлаждении льдом к 0,7 г 3-аминопропионитрила и 1,2 г триэтиламина в дихлорэтане (20 мл) по каплям прибавляют 1,4 г фенилхлорформата и перемешивают 30 минут. После завершения реакции смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя и очистки колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат - н-гексан (1:9) получают 1,3 г целевого соединения.EXAMPLE 4
6- (2-Chlorophenyl) -3- (2-cyanoethylaminocarbonyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

(1) Synthesis of N- (2-cyanoethyl) carbamate

Under ice-cooling, 0.7 g of phenylchloroformate was added dropwise to 0.7 g of 3-aminopropionitrile and 1.2 g of triethylamine in dichloroethane (20 ml) and stirred for 30 minutes. After completion of the reaction, the mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and dried over magnesium sulfate. After distillation of the solvent and purification by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate-n-hexane (1: 9), 1.3 g of the target compound are obtained.

В хлороформе растворяют 0,09 г N-(2-цианоэтил)карбамата и 0,18 г 6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4', 3': 4,5] тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] диазепина, хорошо перемешивают, после чего растворитель отгоняют. Полученную смесь перемешивают 1 час при 140^oC. После охлаждения очисткой колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью хлороформ - метанол (19:1) получают 0,12 г целевого продукта.(2) Synthesis of 6- (2-Chlorophenyl) -3- (2-cyanoethylaminocarbonyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

0.09 g of N- (2-cyanoethyl) carbamate and 0.18 g of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido are dissolved in chloroform [4 ', 3 ': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine, mix well, after which the solvent is distilled off. The resulting mixture was stirred for 1 hour at 140 ^o C. After cooling by purification by column chromatography on silica gel with elution with a mixture of chloroform - methanol (19: 1), 0.12 g of the expected product was obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.45 - 2.23 (m, 2H), 2.6 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2 80-5.69 (m, 9H); 7.29 (m, 4H).

MS m / z (Pos. Fab): 466 (M + H) ⁺ .

К раствору 0,12 г 6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепина в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (30 мг 60%) и перемешивают 1 час при 60^oC. При комнатной температуре добавляют 60 мг 3-бромпропина и реакционную смесь перемешивают 1 час при 60^oC. После охлаждения в реакционную смесь добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и сушат над сульфатом магния. Удалением растворителя и очисткой колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью хлороформ - метанол (98,5: 1,5) получают 20 мг целевого продукта.EXAMPLE 5
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (2-propynyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

To a solution of 0.12 g of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine in dimethylformamide (20 ml), sodium hydride (30 mg 60%) was added at room temperature and stirred for 1 hour at 60 ^° C. At room temperature 60 mg of 3-bromopropine was added at a temperature and the reaction mixture was stirred for 1 hour at 60 ^° C. After cooling, water was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate and dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent and purification by column chromatography on silica gel with elution with a mixture of chloroform - methanol (98.5: 1.5) gives 20 mg of the expected product.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.52 - 2.12 (m, 2H), 2.25 (t, J = 2 Hz, 1H), 2.16 - 2.84 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 3.45 (d, J = 2 Hz, 2H). 3.74 (m, 2H), 3.9 - 4.4, 5.20 - 5.76 (2m, 2H), 7.27 (m, 2H).

 MS m / z: 407.

В 4 мл N,N-диметилформамида растворяют 90 мг циклопропанкарбонилхлорида и к полученному раствору по каплям при -60^oC добавляют раствор 150 мг 6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4',3':4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] диазепина в 6 мл N,N-диметилформамида и 210 мг триэтиламина и смесь перемешивают 30 минут. После отгонки растворителя добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом и сушат над сульфатом магния. После фильтрования, отгонки растворителя и очистки полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью MeOH - CH₂Cl₂ (1:99) получают 140 мг (выход 79%) целевого соединения.EXAMPLE 6
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3-cyclopropanecarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

90 mg of cyclopropanecarbonyl chloride are dissolved in 4 ml of N, N-dimethylformamide, and a solution of 150 mg of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H is added dropwise at -60 ^° C to the resulting solution. -pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine in 6 ml of N, N-dimethylformamide and 210 mg of triethylamine and the mixture was stirred for 30 minutes. After distilling off the solvent, saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added, extracted with chloroform and dried over magnesium sulfate. After filtration, distillation of the solvent, and purification of the obtained residue by silica gel column chromatography, eluting with MeOH — CH ₂ Cl ₂ (1:99), 140 mg (yield 79%) of the target compound are obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.4 - 1.3 (m, 4H), 1.4 - 2.7 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2, 8-5.8 (m, 6H); 7.1-7.6 (m, 4H).

Ms m / z (Pos. Fab.): 438 (M + H) ⁺ .

В 4 мл N, N-диметилформамида растворяют 100 мг 6-(2-хлорфенил)-3-циклопропанкарбонил-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4', 3': 4,5] тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]диазепина, к полученному раствору добавляют 54 мг гидрида натрия (55%) и 0,5 мл метилбромида и смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре. Реакцию прекращают добавлением воды и раствор нейтрализуют уксусной кислотой. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют 20 мл дихлорметана. Полученный раствор сушат над безводным сульфатом магния, растворитель удаляют и после очистки колоночной хроматографией на силикагеле (400 меш, 10 г) получают заглавное соединение.EXAMPLE 7
6- (2-Chlorophenyl) -3-cyclopropanecarbonyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

100 mg of 6- (2-chlorophenyl) -3-cyclopropanecarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido are dissolved in 4 ml of N, N-dimethylformamide [4 ', 3': 4,5 ] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine, 54 mg of sodium hydride (55%) and 0.5 ml of methyl bromide are added to the resulting solution and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The reaction was stopped by the addition of water and the solution was neutralized with acetic acid. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was extracted with 20 ml of dichloromethane. The resulting solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was removed, and after purification by silica gel column chromatography (400 mesh, 10 g), the title compound was obtained.

: 0,55 - 1,15 (м, 4H), 1,45 - 2,50 (м, 3H), 2,1 (д, J = 6,8 Гц, 3H), 2,66 (с, 3H), 2,8 - 4,8 (м, 3H), 4,26 (к, J = 6,8 Гц, 1H), 4,8 - 5,2 (м, 1H), 7,05 - 7,65 (м, 4H). ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 0.55 - 1.15 (m, 4H), 1.45 - 2.50 (m, 3H), 2.1 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H ), 2.8 - 4.8 (m, 3H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.8 - 5.2 (m, 1H), 7.05 - 7, 65 (m, 4H).

Ms m / z (Pos. Fab.): 452 (M + H) ⁺ .

В 8 мл N,N-диметилформамида растворяют 80 мг циннамоилхлорида и к полученному раствору по каплям прибавляют 4 мл раствора 120 мг 6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]диазепина и 160 мг триэтиламина в N,N-диметилформамиде и смесь перемешивают. После отгонки растворителя добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, растворитель отгоняют и после очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью MeOH - CH₂Cl₂ (1:99) получают 11 мг (68%) заглавного соединения.EXAMPLE 8
6- (2-Chlorophenyl) -3-cinnamoyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

80 mg of cinnamoyl chloride is dissolved in 8 ml of N, N-dimethylformamide, and 4 ml of a solution of 120 mg of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido are added dropwise to the resulting solution [ 4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine and 160 mg of triethylamine in N, N-dimethylformamide and the mixture is stirred. After distilling off the solvent, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, the solvent was distilled off, and after purification of the residue, silica gel column chromatography eluted with MeOH - CH ₂ Cl ₂ (1:99) gave 11 mg (68 %) the title compound.

MS m / z (Pos. Fab.): 500 (M + H) ⁺ .

В 8 мл N,N-диметилформамида растворяют 50 мг циклобутанкарбоновой кислоты, 70 мг моногидрата 1-гидроксибензотриазола и 150 мг 6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4',3':4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] диазепина, при охлаждении льдом добавляют 100 мг N,N'-дициклогексилкарбодиимида, после чего перемешивают 10 минут при той же температуре и сутки при 4^oC. Затем после перемешивания еще 1 час при комнатной температуре нерастворимое вещество отфильтровывают и растворитель отгоняют. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, после чего экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор отфильтровывают, растворитель отгоняют и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью MeOH - CH₂Cl₂ (1:99) получают 180 мг (98%) целевого соединения.EXAMPLE 9
6- (2-Chlorophenyl) -3-cyclobutanecarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

50 mg of cyclobutanecarboxylic acid, 70 mg of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate and 150 mg of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido are dissolved in 8 ml of N, N-dimethylformamide [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine, while cooling with ice, 100 mg N, N'- dicyclohexylcarbodiimide, after which it was stirred for 10 minutes at the same temperature and for 24 hours at 4 ^° C. Then, after stirring for another 1 hour at room temperature, the insoluble matter was filtered off and the solvent was distilled off. A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added, then it was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered off, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with MeOH-CH ₂ Cl ₂ (1:99), and 180 mg (98%) of the target compound were obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.4 - 2.5 (m, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.8 - 5.9 (m, 6H), 7, 1-7.6 (m, 4H).

MS m / z (Pos. Fab.): 452 (M + H) ⁺ .

В 5 мл тетрагидрофурана и 1 мл триэтиламина растворяют 100 мг 6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4', 3': 4,5] тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]диазепина, к полученному раствору добавляют 100 мг диэтилхлорфосфата и смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре. Реакционный раствор прибавляют к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении и очисткой полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью CH₃OH:CH₂Cl₂ (5:95) получают 100 мг (72%) целевого соединения.EXAMPLE 10
6- (2-Chlorophenyl) -3-diethylphosphorus-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

100 mg of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3] are dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran and 1 ml of triethylamine. , 2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine, 100 mg of diethyl chlorophosphate was added to the resulting solution, and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction solution was added to a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with a mixture of CH ₃ OH: CH ₂ Cl ₂ (5:95), 100 mg (72%) of the target compound were obtained.

MS (FAB): 506 (M + H) ⁺ .

¹ H-NMR (90 MHz,): 1.28 (t, J = 8, 6H), 1.44 - 2.20 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.7 - 4 6 (m, 9H); 5.33-5.72 (m, 1H); 7.12-7.48 (m, 5H).

К раствору 57 мг 3-(3-бутинилоксикарбонил)-6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4', 3':4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] диазепина в диметилформамиде (2 мл) добавляют 28 мг гидрида натрия (55%,) и 0,2 мл метилбромида и перемешивают 1 час при комнатной температуре.EXAMPLE 11
3- (3-Butynyloxycarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3, 2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

To a solution of 57 mg of 3- (3-butynyloxycarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine in dimethylformamide (2 ml) add 28 mg of sodium hydride (55%,) and 0.2 ml of methyl bromide and stirred for 1 hour at room temperature.

 To stop the reaction, water is added and the solution is neutralized with acetic acid. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was extracted with 10 ml of dichloromethylene and then 20 ml of dichloromethylene. The solution was dried over magnesium sulfate, the solvent was removed, and after purification by silica gel column chromatography (400 mesh, 10 g), eluting with a methanol-dichloromethane mixture (1:99), 24 mg of the target compound were obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): 7.4 (5H, Ar), 4.9 (1H, d, J = 18 Hz, N-CH ₂ (C-2)), 4.5 (1H , J = 18 Hz, N-CH ₂ (C-2)), 4.2 (1H, m, C ₈ -H), 4.1 (2H, t, J = 8 Hz, O-CH ₂ ), 2.7 (3H, s), 2.5 (2H, dvt, J = 1.7 Hz, ≡ -CH ₂ ), 2.1 (3H, d, J = 7 Hz, CH CH ₃ ), 3 - 2 (5H, m).

К раствору 62 мг 6-(2-хлорфенил)-3-(3-цианопропоксикарбонил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4', 3':4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] диазепина в 2 мл диметилформамида при комнатной температуре добавляют 34 мг гидрида натрия (55%) и 0,2 мл метилбромида и смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре. Для прекращения реакции к раствору добавляют воду и нейтрализуют уксусной кислотой. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют 10 мл дихлорметилена и затем 20 мл дихлорметилена. Раствор сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют и после очистки колоночной хроматографией на силикагеле (400 меш, 10 г) с элюированием смесью метанол - дихлорметан (1:99) получают 21 мг целевого соединения.EXAMPLE 12
6- (2-Chlorophenyl) -8,11-dimethyl-3- (3-cyanopropoxycarbonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3, 2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

To a solution of 62 mg of 6- (2-chlorophenyl) -3- (3-cyanopropoxycarbonyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine in 2 ml of dimethylformamide, 34 mg of sodium hydride (55%) and 0.2 ml of methyl bromide are added at room temperature and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. To stop the reaction, water is added to the solution and neutralized with acetic acid. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was extracted with 10 ml of dichloromethylene and then 20 ml of dichloromethylene. The solution was dried over magnesium sulfate, the solvent was removed, and after purification by silica gel column chromatography (400 mesh, 10 g), eluting with methanol-dichloromethane (1:99), 21 mg of the target compound were obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): 7.4 (2H, Ar), 4.9 (1H, d, J = 18 Hz, N-CH ₂ (C-2)), 4.5 (1H d, J = 18 Hz, N-CH ₂ (C-2)), 4.2 (1H, m, C ₈ -H), 4.1 (2H, t, J = 8 Hz, O-CH ₂ ), 2.7 (3H, s), 2.4 (3H, d, J = 7 Hz), 2.1 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH ₃ ), 3 - 2 (6H, m) .

К раствору 69 мг 6-(2-хлорфенил)-3-(3-цианопропоксикарбонил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4', 3':4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] диазепина в 2 мл диметилформамида при комнатной температуре добавляют 10 мг гидрида натрия (55%) и 0,03 мл метилбромида и перемешивают 2 часа при комнатной температуре.EXAMPLE 13
6- (2-Chlorophenyl) -8,8-diethyl-3- (3-cyanopropoxycarbonyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

To a solution of 69 mg of 6- (2-chlorophenyl) -3- (3-cyanopropoxycarbonyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine in 2 ml of dimethylformamide, 10 mg of sodium hydride (55%) and 0.03 ml of methyl bromide are added at room temperature and stirred for 2 hours at room temperature.

 Thin layer chromatography revealed the presence of the starting compound and two new products, namely, the monoethyl derivative and the diethyl derivative. Therefore, 10 mg of sodium hydride and 0.03 ml of ethyl bromide are added, stirred for another 2 hours, after which water is added to the solution to neutralize the reaction and neutralized with acetic acid. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was extracted with 10 ml of dichloromethylene and then 20 ml of dichloromethylene. The solution was dried over magnesium sulfate, the solvent was removed, and after purification by silica gel column chromatography (400 mesh, 13 g), eluting with methanol-dichloromethane (1:99), 41 mg of the target compound were obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): 7.4 (5H, Ar), 4.9 (1H, d, J = 18 Hz, N-CH ₂ (C-2)), 4.5 (1H , J = 18 Hz, N-CH ₂ (C-2)), 4.1 (2H, t, J = 8 Hz, O-CH ₂ ), 2.7 (3H, s, CH ₃ ), 2, 0-2.7 (10H, m), 1.3 (6H, t, J = 7 Hz, CH ₂ CH ₃ ).

Воспроизведена общая методика примера 12 использованием 65 г 3-(3-бутинилоксикарбонил)-6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепина. Получено 23 мг целевого продукта.EXAMPLE 14
3- (3-Butynyloxycarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -8,8-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3, 2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

The general procedure of Example 12 was reproduced using 65 g of 3- (3-butynyloxycarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4, 5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine. Received 23 mg of the target product.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): 7.4 (5H, Ar), 4.9 (1H, d, J = 18 Hz, N-CH ₂ (C-2)), 4.5 (1H , J = 18 Hz, N-CH ₂ (C-2)), 4.1 (2H, t, J = 8 Hz, O-CH ₂ ), 2.7 (3H, s, CH ₃ ), 2, 0-2.7 (8H, m, CH ₂ CH ₃ and CH ₂ CH ₃ ), 1.3 (6H, t, J = 7 Hz, CH ₂ CH ₃ ).

К раствору 1,12 г соединения примера 1 в N,N-диметилформамиде (3 мл) при охлаждении льдом добавляют 0,24 г гидрида натрия (60%) и перемешивают 30 минут. Затем к раствору добавляют 0,37 мг метилбромида, перемешивают 30 минут при охлаждении льдом и 1 час при комнатной температуре. После завершения реакции добавляют воду, экстрагируют хлороформом и сушат сульфатом магния. Полученный после фильтрования и концентрирования остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью хлороформ - метанол (99:1) и получают 0,19 г целевого соединения.EXAMPLE 15
6- (2-Chlorophenyl) -3- (1-cyano-1-methylethoxycarbonyl) -7,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

To a solution of 1.12 g of the compound of Example 1 in N, N-dimethylformamide (3 ml), while cooling with ice, 0.24 g of sodium hydride (60%) was added and stirred for 30 minutes. Then, 0.37 mg of methyl bromide was added to the solution, stirred for 30 minutes under ice-cooling, and 1 hour at room temperature. After completion of the reaction, water is added, it is extracted with chloroform and dried with magnesium sulfate. The residue obtained after filtration and concentration was purified by silica gel column chromatography, eluting with a chloroform-methanol mixture (99: 1), and 0.19 g of the target compound was obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.76 (s, 6H), 1.8 - 2.2 (m, 2H), 2.1 (d, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.0-3.9 (m, 2H), 4.24 (q, 1H), 4.3-4.9 (m, 2H), 7.35 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 495.

EXAMPLES 16 - 71
By the method of the above example, the following compounds were obtained.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,8 (с, 6H), 2,8 (с, 3H), 3,1 (с, 3H), 3,0 - 3,9 (м, 4H), 3,8 (с, 3H), 4,4 - 4,9 (м, 2H), 7,4 (м, 4H).EXAMPLE 16
6- (2-Chlorophenyl) -3- (1-cyano-1-methylethoxycarbonyl) -8,8,11-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4, 5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.8 (s, 6H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.0 - 3.9 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 4.4-4.9 (m, 2H), 7.4 (m, 4H).

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,04 - 0,32 (м, 2H), 0,36 - 0,60 (м, 2H), 0,70 - 1,16 (м, 1H), 1,52 - 2,17 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,84 - 5,85 (м, 7H), 3,04 (дв. д, J = 6 Гц, 7 Гц, 2H), 7,32 (м, 4H).EXAMPLE 17
6- (2-Chlorophenyl) -3-cyclopropylmethylaminocarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.04 - 0.32 (m, 2H), 0.36 - 0.60 (m, 2H), 0.70 - 1.16 (m, 1H ), 1.52 - 2.17 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.84 - 5.85 (m, 7H), 3.04 (dv, J = 6 Hz, 7 Hz, 2H); 7.32 (m, 4H).

FABMS (M + N ⁺ ) m / z: 467.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,12 - 2,24 (м, 12H), 2,37 (с, 1H), 2,80 - 5,76 (м, 7H), 7,29 (м, 4H).EXAMPLE 18
6- (2-Chlorophenyl) -3- (1-ethynylcyclohexylaminocarbonyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.12 - 2.24 (m, 12H), 2.37 (s, 1H), 2.80 - 5.76 (m, 7H), 7, 29 (m, 4H).

FABMS (M + N ⁺ ) m / z: 519.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,28 - 2,16 (м, 8H), 2,32 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,81 - 5,68 (м, 9H), 7,29 (м, 4H).EXAMPLE 19
6- (2-Chlorophenyl) -3- (5-cyanopentylaminocarbonyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.28 - 2.16 (m, 8H), 2.32 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.81 - 5.68 (m, 9H), 7.29 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 508.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,55 - 2,18 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 3,8 - 5,7 (м, 6H), 7,32 (м, 4H), 7,47 (м, 4H), 8,4 (уш., с, 1H).EXAMPLE 20
6- (2-Chlorophenyl) -3- (4-cyanophenylaminocarbonyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.55 - 2.18 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.8 - 5.7 (m, 6H), 7, 32 (m, 4H), 7.47 (m, 4H), 8.4 (br, s, 1H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 514.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,43 - 2,17 (м, 2H), 2,63 (с, 3H), 3,04 - 5,68 (м, 6H), 7,05 - 7,72 (м, 8H).EXAMPLE 21
6- (2-Chlorophenyl) -3- (3-cyanophenylaminocarbonyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.43 - 2.17 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.04 - 5.68 (m, 6H), 7, 05-7.72 (m, 8H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 514.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃)

: 1,4 - 2,4 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 3,01 (с, 1H), 3,05 - 5,08 (м, 6H), 6,64 (уш. с, 1H), 6,88 - 7,48 (м, 8H ).EXAMPLE 22
6- (2-Chlorophenyl) -3- (3-ethynylphenylaminocarbonyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.4 - 2.4 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.01 (s, 1H), 3.05 - 5.08 (m, 6H), 6.64 (br s, 1H), 6.88-7.48 (m, 8H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 513.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,32 - 2,44 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,92 - 5,8 (м, 6H), 3,21 (т, J = 6 Гц, 4H), 3,63 (т, J = 6 Гц, 4H), 7,29 (м, 4H).EXAMPLE 23
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (morpholin-4-yl) carbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.32 - 2.44 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.92 - 5.8 (m, 6H), 3, 21 (t, J = 6 Hz, 4H), 3.63 (t, J = 6 Hz, 4H), 7.29 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 483.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,40 - 2,44 (м, 10H), 2,56 (с, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,9 - 5,8 (м, 6H), 7,29 (м, 4H).EXAMPLE 24
6- (2-Chlorophenyl) -3- (1-ethynylcyclopentylaminocarbonyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.40 - 2.44 (m, 10H), 2.56 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.9 - 5, 8 (m, 6H); 7.29 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 506.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,67 - 2,40 (м, 2H), 2,68 (с, 3H), 3,04 - 5,80 (м, 6H), 7,12 - 7,60 (м, 9H).EXAMPLE 25
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (phenylethynylcarbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.67 - 2.40 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.04 - 5.80 (m, 6H), 7, 12-7.60 (m, 9H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 498.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,40 - 2,18 (м, 2H), 1,68 (с, 6H), 2,53 (с, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,90 - 5,76 (м, 6H), 7,3 (м, 4H).EXAMPLE 26
6- (2-Chlorophenyl) -3- (1,1-dimethyl-2-propynyloxycarbonyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.40 - 2.18 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 2.53 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.90-5.76 (m, 6H), 7.3 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 480.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃)

: 1,38 - 2,32 (м, 2H), 1,5 (д, J = 7 Гц, 3H), 2,45 (д, J = 2 Гц, 1H), 2,66 (с, 3H), 2,88 - 5,70 (м, 6H), 5,34 (дв. к, J = 2 Гц, 7 Гц, 1H), 7,29 (м, 4H).EXAMPLE 27
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (1-methyl-2-propynyloxycarbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.38 - 2.32 (m, 2H), 1.5 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.45 (d, J = 2 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H) 2.88-5.70 (m, 6H); 5.34 (d.v., J = 2 Hz, 7 Hz, 1H); 7.29 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 466.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,3 (д, J = 7 Гц, 3H), 1,5 - 2,6 (м, 5H), 2,66 (с, 3H), 2,88 - 5,72 (м, 7H), 7,29 (м, 4H).EXAMPLE 28
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (1-methyl-3-butynyloxycarbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.3 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.5 - 2.6 (m, 5H), 2.66 (s, 3H), 2 88-5.72 (m, 7H); 7.29 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 480.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,13 (д, J = 7 Гц, 3H), 1,54 - 2,36 (м, 2H), 2,25 (тр. к, J = 2 Гц, 7 Гц, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,84 - 5,76 (м, 6H), 4,66 (т, J = 2 Гц, 2H), 7,3 (м, 4H).EXAMPLE 29
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (2-pentynyloxycarbonyl) 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.13 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.54 - 2.36 (m, 2H), 2.25 (tp, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.84 - 5.76 (m, 6H), 4.66 (t, J = 2 Hz, 2H), 7.3 (m , 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 480.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,5 - 2,2 (м, 2H), 1,74 (т, J = 2 Гц, 3H), 2,42 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,9 - 5,7 (м, 6H), 4,11 (т, J = 7 Гц, 2H), 7,3 (м, 4H).EXAMPLE 30
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (3-pentynyloxycarbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.5 - 2.2 (m, 2H), 1.74 (t, J = 2 Hz, 3H), 2.42 (m, 2H), 2 66 (s, 3H), 2.9 - 5.7 (m, 6H), 4.11 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.3 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 480.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,50 - 2,19 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,8 - 5,8 (м, 10H), 6,70 - 6,92 (м, 1H), 6,92 - 7,06 (м, 1H), 7,12 - 7,54 (м, 1H), 7,30 (м, 4H).EXAMPLE 31
6- (2-Chlorophenyl) -3- [2- (imidazol-1-yl) ethoxycarbonyl] -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5 ] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.50 - 2.19 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.8 - 5.8 (m, 10H), 6, 70-6.92 (m, 1H); 6.92-7.06 (m, 1H); 7.12-7.54 (m, 1H); 7.30 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 508.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃)

: 1,40 - 2,12 (м, 6H), 2,67 (с, 3H), 2,84 - 5,68 (м, 11H), 7,29 (м, 4H).EXAMPLE 32
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (2,3,5,6-tetrahydropyran-4-yl) hydroxycarbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3 ': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.40-2.12 (m, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.84 - 5.68 (m, 11H), 7.29 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 498.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,20 - 2,32 (м, 6H), 1,94 (т, J = 2 Гц, 1H), 2,21 (дв. т, J = 2 Гц, 7 Гц, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,84 - 5,76 (м, 6H), 7,28 (м, 4H).EXAMPLE 33
6- (2-Chlorophenyl) -3- [5-hexynyloxycarbonyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.20 - 2.32 (m, 6H), 1.94 (t, J = 2 Hz, 1H), 2.21 (double t, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.84 - 5.76 (m, 6H), 7.28 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 494.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,16 - 2,38 (м, 2H), 2,42 - 2,79 (м, 4H), 2,67 (с, 3H), 3,20 - 5,72 (м, 6H), 7,31 (м, 4H).EXAMPLE 34
6- (2-Chlorophenyl) -3- (3-cyano-1-oxopropyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.16 - 2.38 (m, 2H), 2.42 - 2.79 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 3, 20-5.72 (m, 6H); 7.31 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 451.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,60 - 2,35 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 3,20 - 5,76 (м, 8H), 7,3 (м, 4H).EXAMPLE 35
6- (2-Chlorophenyl) -3- (2-cyano-1-oxoethyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.60 - 2.35 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.20 - 5.76 (m, 8H), 7, 3 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 437.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,41 - 1,80 (м, 2H), 1,80 - 2,17 (м, 2H), 2,22 - 2,52 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,86 - 5,76 (м, 6H), 4,2 (т, J = 7 Гц, 2H), 7,3 (м, 4H).EXAMPLE 36
6- (2-Chlorophenyl) -3- (3-cyanopropoxycarbonyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.41 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 2.17 (m, 2H), 2.22 - 2.52 (m, 2H ), 2.66 (s, 3H), 2.86 - 5.76 (m, 6H), 4.2 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.3 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 481.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃)

: 1,54 - 2,18 (м, 2H), 1,96 (м, 1H), 2,44 - 2,65 (м, 4H), 2,71 (с, 3H), 2,88 - 5,76 (м, 6H), 7,42 (м, 4H).EXAMPLE 37
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (1-oxo-4-pentinyl) 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.54 - 2.18 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.44 - 2.65 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.88 - 5 76 (m, 6H); 7.42 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 450.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,4 - 2,9 (м, 11H), 2,25 (т, 1H), 2,7 (с, 3H), 3,3 (д, 2H), 3,0 - 3,9 (м, 2H), 4,0 - 4,9 (м, 1 + 2H), 5,4 - 5,8 (м, 1H), 7,4 (м, 4H).EXAMPLE 38
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (1-propargylpiperidin-4-yl) hydroxycarbonyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.4 - 2.9 (m, 11H), 2.25 (t, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.3 (d, 2H), 3.0 - 3.9 (m, 2H), 4.0 - 4.9 (m, 1 + 2H), 5.4 - 5.8 (m, 1H), 7.4 (m, 4H).

 MS m / z (Pos. FD): 535.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,2 - 2,3 (м, 12H), 2,7 (с, 3H), 3,0 - 4,0 (м, 2H), 4,0 - 4,8 (м, 1 + 1 + 2H), 5,4 - 5,8 (м, 1H), 7,4 (м, 4H).EXAMPLE 39
6- (2-Chlorophenyl) -3-cyclohexyloxycarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.2 - 2.3 (m, 12H), 2.7 (s, 3H), 3.0 - 4.0 (m, 2H), 4, 0-4.8 (m, 1 + 1 + 2H), 5.4-5.8 (m, 1H), 7.4 (m, 4H).

 MS m / z (Pos. FAB): 496.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,6 - 2,7 (м, 17H), 2,7 (с, 3H), 3,0 - 4,0 (м, 2H), 4,0 - 4,4 (м, 1 + 2H), 4,4 - 4,8 (м, 2H), 5,4 - 5,8 (м, 1H), 7,4 (м, 4H).EXAMPLE 40
6- (2-Chlorophenyl) -3-cyclohexylethoxycarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.6 - 2.7 (m, 17H), 2.7 (s, 3H), 3.0 - 4.0 (m, 2H), 4, 0-4.4 (m, 1 + 2H), 4.4-4.8 (m, 2H), 5.4-5.8 (m, 1H), 7.4 (m, 4H).

 MS m / z (Pos. FAB): 538.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃)

: 0,2 - 2,0 (м, 2H), 2,7 (с, 3H), 3,0 - 4,0 (м, 2H), 3,8 - 4,0 (д, 2H), 4,4 - 4,8 (м, 1 + 2H), 5,4 - 5,8 (м, 1H), 7,4 (м, 4H).EXAMPLE 41
6- (2-Chlorophenyl) -3-cyclopropylmethoxycarbonyl-11-methyl 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 0.2 - 2.0 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.0 - 4.0 (m, 2H), 3.8 - 4.0 (d, 2H), 4 4-4.8 (m, 1 + 2H); 5.4-5.8 (m, 1H); 7.4 (m, 4H).

 MS m / z (Pos. FAB): 468.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,8 - 2,2 (м, 13H), 2,7 (с, 3H), 3,0 - 4,0 (м, 2H), 3,7 - 4,0 (д, 2H), 4,1 - 4,8 (м, 1 + 2H), 5,4 - 5,8 (м, 1H), 7,4 (м, 4H).EXAMPLE 42
6- (2-Chlorophenyl) -3-cyclohexylmethoxycarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.8 - 2.2 (m, 13H), 2.7 (s, 3H), 3.0 - 4.0 (m, 2H), 3, 7-4.0 (d, 2H), 4.1-4.8 (m, 1 + 2H), 5.4-5.8 (m, 1H), 7.4 (m, 4H).

 MS m / z (Pos. FAB): 510.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,4 - 2,5 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 3,10 - 3,75 (м, 2H), 3,9 - 5,8 (м, 4H), 7,0 - 7,7 (м, 6H), 8,4 - 8,8 (м, 2H).EXAMPLE 43
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (4-pyridylcarbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.4 - 2.5 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.10 - 3.75 (m, 2H), 3, 9-5.8 (m, 4H), 7.0-7.7 (m, 6H), 8.4-8.8 (m, 2H).

 MS m / z (Pos. FAB): 475.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,6 - 2,4 (м, 13H), 2,16 (д, J = 6,5 Гц, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,8 - 5,9 (м, 6H), 7,1 - 7,6 (м, 4H).EXAMPLE 44
6- (2-Chlorophenyl) -3-cyclohexylmethylcarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.6 - 2.4 (m, 13H), 2.16 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H) 2.8-5.9 (m, 6H); 7.1-7.6 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 494 (M + H) ⁺ .

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃)

: 0,7 - 2,7 (м, 13H), 2,67 (с, 3H), 2,8 - 5,8 (м, 6H), 7,1 - 7,4 (м, 4H).EXAMPLE 45
6- (2-Chlorophenyl) -3-cyclohexanecarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 0.7-2.7 (m, 13H), 2.67 (s, 3H), 2.8-5.8 (m, 6H), 7.1-7.4 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 480 (M + H) ⁺ .

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,4 - 2,6 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,8 - 6,0 (м, 6H), 7,1 - 8,0 (м, 6H), 8,4 - 8,8 (м, 2H).EXAMPLE 46
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (3-pyridylcarbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.4 - 2.6 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.8 - 6.0 (m, 6H), 7, 1-8.0 (m, 6H); 8.4-8.8 (m, 2H).

MS m / z (Pos. FAB): 475 (M + H) ⁺ .

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,8 - 2,2 (м, 4H), 2,63 (с, 3H), 2,80 - 3,08 (м, 4H), 3,24 - 3,90 (м, 9H), 4,6 - 4,9 (м, 2H), 7,20 - 7,42 (м, 4H), 7,45 - 7,68 (м, 4H), 7,75 (уш. полоса, 1H).EXAMPLE 47
3- [4 '- (Morpholin-4-ylsulfonyl) phenylaminocarbonyl] -6- (2-chlorophenyl) 11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4', 3 ': 4, 5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.8 - 2.2 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.80 - 3.08 (m, 4H), 3, 24 - 3.90 (m, 9H), 4.6 - 4.9 (m, 2H), 7.20 - 7.42 (m, 4H), 7.45 - 7.68 (m, 4H), 7.75 (broad band, 1H).

 MS: m / z 638.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,1 - 2,3 (м, 10H), 2,64 (с, 3H), 2,75 - 3,10 (м, 4H), 3,3 - 4,3 (м, 2H), 4,60 - 4,92 (м, 2H), 7,15 - 7,40 (м, 4H), 7,42 - 7,60 (м, 4H) 7,72 (уш. полоса, 1H).EXAMPLE 48
6- [4 '- (N-Piperidinosulfonyl) phenylaminocarbonyl] -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4', 3 ': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.1 - 2.3 (m, 10H), 2.64 (s, 3H), 2.75 - 3.10 (m, 4H), 3, 3 - 4.3 (m, 2H), 4.60 - 4.92 (m, 2H), 7.15 - 7.40 (m, 4H), 7.42 - 7.60 (m, 4H) 7 , 72 (broad band, 1H).

 MS: m / z 636.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,6 - 2,4 (м, 4H), 2,7 (с, 3H), 3,75 - 4,30 (м, 2H), 4,4 - 5,0 (м, 2H), 7,0 - 7,5 (м, 12H).EXAMPLE 49
3- [4 '- (N-Imidazoylsulfonyl) phenylaminocarbonyl] -6- (2-chlorophenyl) - 11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4', 3 ': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.6 - 2.4 (m, 4H), 2.7 (s, 3H), 3.75 - 4.30 (m, 2H), 4, 4-5.0 (m, 2H); 7.0-7.5 (m, 12H).

 MS: m / z 619.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃)

: 1,4 - 2,2 (м, 4H), 2,62 (с, 3H), 3,6 - 4,4 (м, 2H), 5,1 - 5,5 (м, 2H), 7,1 (с, 2H), 7,3 - 7,6 (м, 4H), 7,62 (AB к, 4H, J = 9 Гц) 8,95 (с, 1H).EXAMPLE 50
3- [4 '- (Sulfamoyl) phenylaminocarbonyl] -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4', 3 ': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.4 - 2.2 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 3.6 - 4.4 (m, 2H), 5.1 - 5.5 (m, 2H), 7 , 1 (s, 2H), 7.3 - 7.6 (m, 4H), 7.62 (AB q, 4H, J = 9 Hz) 8.95 (s, 1H).

 MS: m / z 568.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,1 (т, 6H, J = 7,2 Гц), 1,7 - 2,3 (м, 4H), 2,62 (с, 3H), 3,16 (к, 4H, J = 7,2 Гц), 3,4 - 4,2 (м, 2H), 3,55 - 3,60 (м, 2H), 7,18 - 7,40 (м, 4H), 7,54 (AB к, 4H, J = 9 Гц), 7,7 (с, 1H).EXAMPLE 51
3- [4 '- (N, N'-Diethylaminosulfonyl) phenylaminocarbonyl] -6- (2-chlorophenyl) - 11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4', 3 ': 4 , 5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.1 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1.7 - 2.3 (m, 4H), 2.62 (s, 3H) , 3.16 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 3.4 - 4.2 (m, 2H), 3.55 - 3.60 (m, 2H), 7.18 - 7.40 (m, 4H), 7.54 (AB q, 4H, J = 9 Hz), 7.7 (s, 1H).

 MS: m / z 624.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,8 - 2,2 (м, 14H), 2,64 (с, 3H), 2,8 - 4,3 (м, 3H), 4,6 - 4,3 (м, 3H), 4,6 - 4,9 (м, 2H), 5,05 (д, 1H, J = 7,2 Гц), 7,2 - 7,4 (м, 4H), 7,56 (AB к, 4H, J = 9 Гц), 7,76 (с, 1H).EXAMPLE 52
3- [4 '- (N'-Cyclohexylaminosulfonyl) phenylaminocarbonyl] -6- (2-chlorophenyl) 11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4', 3 ': 4,5 ] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.8 - 2.2 (m, 14H), 2.64 (s, 3H), 2.8 - 4.3 (m, 3H), 4, 6 - 4.3 (m, 3H), 4.6 - 4.9 (m, 2H), 5.05 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.2 - 7.4 (m, 4H), 7.56 (AB q, 4H, J = 9 Hz), 7.76 (s, 1H).

 MS: m / z 650.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,6 - 2,2 (м, 4H), 2,72 (с, 3H), 3,6 - 4,5 (м, 6H), 6,50 - 6,72 (м, 2H), 7,0 - 7,7 (м, 11H), 8,11 - 8,28 (м, 1H).EXAMPLE 53
3- [4 '- (2''- Pyridylmethylaminosulfonyl) phenylaminocarbonyl] -6- (2-chlorophenyl) 11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4', 3 ': 4, 5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.6 - 2.2 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 3.6 - 4.5 (m, 6H), 6, 50-6.72 (m, 2H); 7.0-7.7 (m, 11H); 8.11-8.28 (m, 1H).

 MS: m / z 659.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,4 - 2,3 (м, 12H), 2,7 (с, 3H), 2,95 (т, 2H, J = 7,2 Гц), 3,1 - 3,4 (м, 4H), 3,5 - 4,2 (м, 2H), 4,22 (т, 2H, J = 7,2 Гц), 4,42 - 4,82 (м, 2H), 7,2 - 7,5 (м, 4H).EXAMPLE 54
3- [3- (N-Piperidinosulfonyl) propyloxycarbonyl] -6- (2-chlorophenyl) - 11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.4 - 2.3 (m, 12H), 2.7 (s, 3H), 2.95 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 3.1 - 3.4 (m, 4H), 3.5 - 4.2 (m, 2H), 4.22 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.42 - 4.82 (m, 2H); 7.2-7.5 (m, 4H).

 MS: m / z 603.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃)

: 1,6 - 2,4 (м, 6H), 2,7 (с, 3H), 2,98 (т, 2H, J = 7,2 Гц), 3,6 - 3,9 (м, 4H), 2,8 - 4,4 (м, 2H), 4,22 (т, 2H, J = 7,2 Гц), 4,40 - 4,84 (м, 2H), 7,2 - 7,5 (м, 4H).EXAMPLE 55
3- [3- (N-Morpholinosulfonyl) propyloxycarbonyl] -6- (2-chlorophenyl) - 11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.6 - 2.4 (m, 6H), 2.7 (s, 3H), 2.98 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.6 - 3.9 (m, 4H) ), 2.8 - 4.4 (m, 2H), 4.22 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.40 - 4.84 (m, 2H), 7.2 - 7, 5 (m, 4H).

 MS: m / z 605.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,6 - 2,4 (м, 4H), 2,74 (с, 3H), 2,8 - 3,1 (м, 4H), 3,6 - 3,8 (м, 4H), 3,1 - 5,1 (м, 4H), 4,9 - 7,6 (м, 8H).EXAMPLE 56
3- [4 '- (N-Morpholinosulfonyl) phenyloxycarbonyl] -6- (2-chlorophenyl) - 11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4', 3 ': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.6 - 2.4 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.8 - 3.1 (m, 4H), 3, 6-3.8 (m, 4H); 3.1-5.1 (m, 4H); 4.9-7.6 (m, 8H).

 MS: m / z 639.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,57 - 2,22 (м, 2H), 2,61 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,94 (с, 3H), 3,0 - 5,8 (м, 6H), 3,43 (т, J = 7 Гц, 2H), 7,31 (м, 4H).EXAMPLE 57
6- (2-Chlorophenyl) -3- (2-cyanoethylmethylamino) carbonyl-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2 -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.57 - 2.22 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2 94 (s, 3H), 3.0-5.8 (m, 6H), 3.43 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.31 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 480.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,04 - 2,35 (м, 12H), 2,59 (с, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,78 - 5,78 (м, 6H), 7,3 (м, 4H).EXAMPLE 58
6- (2-Chlorophenyl) -3- (1-ethynyl-1-cyclohexyloxy-1-carbonyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4, 5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.04 - 2.35 (m, 12H), 2.59 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.78 - 5, 78 (m, 6H); 7.3 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 520.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,63 - 2,30 (м, 2H), 2,57 (д, J = 2 Гц, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,97 - 5,71 (м, 6H), 6,35 (д, J = 2 Гц, 1H), 7,11 - 7,64 (м, 9H).EXAMPLE 59
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (1-phenyl-2-propynyloxycarbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.63 - 2.30 (m, 2H), 2.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2 97 - 5.71 (m, 6H); 6.35 (d, J = 2 Hz, 1H); 7.11 - 7.64 (m, 9H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 528.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃)

: 1,40 - 2,34 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,7 ( т, J = 7 Гц, 2H), 2,79 - 5,76 (м, 6H), 4,28 (т, J = 7 Гц, 2H), 7,3 (м, 4H).EXAMPLE 60
6- (2-Chlorophenyl) -3- (2-cyanoethoxy) carbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2 -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.40 - 2.34 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.7 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.79 - 5.76 (m, 6H), 4.28 (t, J = 7 Hz, 2H); 7.3 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 467.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,56 - 2,08 (м, 2H), 2,19 (д, J = 2 Гц, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,96 - 5,70 (дв. д, J = 2 Гц, 7 Гц, 6H), 3,98 (дв. д, J = 2 Гц, 7 Гц, 2H), 4,83 (т, J = 7 Гц, 1H), 7,28 (м, 4H).EXAMPLE 61
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (2-propynyl) aminocarbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3, 2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.56 - 2.08 (m, 2H), 2.19 (d, J = 2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2 96 - 5.70 (dv, J = 2 Hz, 7 Hz, 6H), 3.98 (dv, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 4.83 (t, J = 7 Hz, 1H); 7.28 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 451.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,43 - 2,15 (м, 2H), 1,84 (т, J = 2 Гц, 3H), 2,66 (с, 3H), 2,80 - 5,74 (м, 6H), 4,64 (к, J = 2 Гц, 2H), 7,3 (м, 4H).EXAMPLE 62
3- (2-Butynyloxycarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.43 - 2.15 (m, 2H), 1.84 (t, J = 2 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 2 80 - 5.74 (m, 6H); 4.64 (q, J = 2 Hz, 2H); 7.3 (m, 4H).

FABMS (M + H ⁺ ) m / z: 466.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,46 - 2,25 (м, 2H), 2,65 (с, 3H), 2,76 - 5,76 (м, 6H), 2,92 (т, J = 7 Гц, 2H), 3,42 - 3,68 (м, 2H), 5,95 - 6,24 (м, 1H), 6,93 - 7,39 (м, 6H), 7,4 - 7,66 (м, 1H), 8,25 - 8,40 (м, 1H).EXAMPLE 63
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- [2- (2-pyridyl) ethylaminocarbonyl] - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.46 - 2.25 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.76 - 5.76 (m, 6H), 2, 92 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.42 - 3.68 (m, 2H), 5.95 - 6.24 (m, 1H), 6.93 - 7.39 (m, 6H) 7.4-7.66 (m, 1H); 8.25-8.40 (m, 1H).

 MS m / z: 517.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,54 - 2,20 (м, 2H), 2,30 - 2,58 (м, 6H), 2,67 (с, 3H), 2,88 - 5,80 (м, 6H), 3,17 - 3,42 (м, 2H), 3,55 - 3,74 (м, 4H), 5,03 - 5,19 (м, 1H), 7,3 (м, 4H).EXAMPLE 64
6- (2-Chlorophenyl) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethylaminocarbonyl] -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5 ] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.54 - 2.20 (m, 2H), 2.30 - 2.58 (m, 6H), 2.67 (s, 3H), 2, 88 - 5.80 (m, 6H), 3.17 - 3.42 (m, 2H), 3.55 - 3.74 (m, 4H), 5.03 - 5.19 (m, 1H), 7.3 (m, 4H).

 MS m / z: 525.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃)

: 1,55 - 2,28 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,87 - 5,75 (м, 6H), 3,34 - 3,54 (м, 4H), 3,54 - 3,72 (м, 4H), 4,75 (с, 4H), 7,3 (м, 4H).EXAMPLE 65
6- (2-Chlorophenyl) -3- [4- (morpholin-4-ylcarbonyloxy) -2-butynyloxycarbonyl] - 11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.55 - 2.28 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.87 - 5.75 (m, 6H), 3.34 - 3.54 (m, 4H), 3 54-3.72 (m, 4H); 4.75 (s, 4H); 7.3 (m, 4H).

 MS m / z: 594.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,6 - 2,2 (м, 2H), 2,7 (с, 3H), 3,00 - 5,75 (м, 6H), 4,46 (д, J = 5 Гц, 2H), 4,72 (с, 4H), 5,90 - 6,20 (м, 1H), 7,1 - 7,6 (м, 6H), 7,5 - 7,9 (м, 1H), 8,40 - 8,70 (м, 1H).EXAMPLE 66
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- [4- (pyridin-2-ylmethylaminocarbonyloxy) -2-butynyloxycarbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.6 - 2.2 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.00 - 5.75 (m, 6H), 4, 46 (d, J = 5 Hz, 2H), 4.72 (s, 4H), 5.90 - 6.20 (m, 1H), 7.1 - 7.6 (m, 6H), 7.5 7.9 (m, 1H); 8.40-8.70 (m, 1H).

 MS m / z: 615.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,52 - 2,08 (м, 4H), 1,92 (т, J = 2 Гц, 1H), 2,08 - 2,40 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,84 - 5,72 (м, 6H), 4,17 (т, J = 7 Гц, 2H), 7,29 (м, 4H).EXAMPLE 67
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (4-pentynyloxycarbonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.52 - 2.08 (m, 4H), 1.92 (t, J = 2 Hz, 1H), 2.08 - 2.40 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.84 - 5.72 (m, 6H), 4.17 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.29 (m, 4H).

 MS m / z: 479.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,68 - 2,15 (м, 2H), 2,5 (т, J = 3 Гц, 1H), 2,62 (с, 3H), 2,85 - 5,79 (м, 6H), 4,65 (д, J = 3 Гц, 2H), 7,4 (м, 4H).EXAMPLE 68
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (2-propynyloxycarbonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.68 - 2.15 (m, 2H), 2.5 (t, J = 3 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2 85 - 5.79 (m, 6H), 4.65 (d, J = 3 Hz, 2H), 7.4 (m, 4H).

 MS m / z: 451.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,64 - 2,25 (м, 2H), 2,50 - 5,74 (м, 6H), 2,71 (с, 3H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H), 3,91 (т, J = 7 Гц, 2H), 6,86 - 7,80 (м, 7H), 8,36 - 8,76 (м, 1H).EXAMPLE 69
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- [2- (pyridin-2-yl) ethoxycarbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5 ] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.64 - 2.25 (m, 2H), 2.50 - 5.74 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 2, 9 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7 Hz, 2H), 6.86 - 7.80 (m, 7H), 8.36 - 8.76 (m, 1H )

 MS m / z: 518.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃)

: 1,12 - 2,32 (м, 8H), 2,66 (с, 3H), 2,92 - 5,72 (м, 11H), 7,3 (м, 4H).EXAMPLE 70
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3 - [(tetrahydropyran-2-yl) methoxycarbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.12 - 2.32 (m, 8H), 2.66 (s, 3H), 2.92 - 5.72 (m, 11H), 7.3 (m, 4H).

 MS m / z: 499.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,54 - 2,24 (м, 2H), 2,36 - 2,64 (м, 6H), 2,68 (с, 3H), 3,04 - 5,84 (м, 6H), 3,52 - 3,80 (м, 4H), 4,24 (т, J = 7 Гц, 2H), 7,39 (м, 4H).EXAMPLE 71
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- [2- (morpholin-2-yl) ethoxycarbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5 ] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.54 - 2.24 (m, 2H), 2.36 - 2.64 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 3, 04-5.84 (m, 6H), 3.52 - 3.80 (m, 4H), 4.24 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.39 (m, 4H).

 MS m / z: 526.

К 600 г 2-амино-3-(2-хлорбензоил)-6-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c] пиридина добавляют 13,3 г толуола и 3,66 литра воды, затем добавляют 301 г гидрокарбоната натрия и к полученному раствору при 60^oC по каплям прибавляют 301 мл 2-бромпропионилбромида. Добавляют еще 170 г гидрокарбоната натрия и 170 мл 2-бромпропионилбромида для завершения реакции. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 500 г гидрокарбоната натрия и органическую фазу отделяют. Водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом, соединяют с органической фазой, промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и после промывания полученного твердого остатка эфиром получают 800 г целевого продукта.Preparative example 1
6-Acetyl-2- (2-bromopropionylamino) -3- (2-chlorobenzoyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine

To 600 g of 2-amino-3- (2-chlorobenzoyl) -6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine, 13.3 g of toluene and 3.66 liters of water are added, then 301 g of sodium bicarbonate are added and 301 ml of 2-bromopropionyl bromide are added dropwise to the resulting solution at 60 ^° C. An additional 170 g of sodium bicarbonate and 170 ml of 2-bromopropionyl bromide are added to complete the reaction. After cooling to room temperature, 500 g of sodium bicarbonate was added and the organic phase was separated. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate, combined with the organic phase, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and after washing the obtained solid residue with ether, 800 g of the expected product are obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.7 - 2.4 (m, 2H), 1.99 (d, J = 2 Hz, 2H), 2.06 and 2.12 (both s , total 3H), 3.25 - 3.7 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.4 - 4.8 (m, 2H), 7 - 7 5 (m, 4H).

(Способ A)
В 0,72 литра дихлорэтана и 1,08 литра этилацетата растворяют 841 г 6-ацетил-2-(2-бромпропиониламино)-3-(2-хлорбензоил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-c] пиридина и при -10^oC пропускают газообразный аммиак. Полученную смесь нагревают в автоклаве 1 час при 100^oC. После завершения реакции избыток аммиака удаляют и реакционную смесь переносят при охлаждении льдом в 3 н. соляную кислоту. После экстрагирования этилацетатом водную фазу нейтрализуют насыщенным водным раствором карбоната натрия и затем неоднократно экстрагируют хлороформом. Полученную органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и после отгонки растворителя при пониженном давлении получают 636,8 г целевого продукта.Preparative example 1
6-Acetyl-2- (2-aminopropionylamino) -3- (2-chlorobenzoyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine

(Method A)
841 g of 6-acetyl-2- (2-bromopropionylamino) -3- (2-chlorobenzoyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] are dissolved in 0.72 liters of dichloroethane and 1.08 liters of ethyl acetate. ] pyridine and at -10 ^o C pass gaseous ammonia. The resulting mixture was heated in an autoclave for 1 hour at 100 ^o C. After completion of the reaction, the excess ammonia was removed and the reaction mixture was transferred under ice cooling in 3 N. hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the aqueous phase is neutralized with a saturated aqueous solution of sodium carbonate and then repeatedly extracted with chloroform. The resulting organic phase is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and after distilling off the solvent under reduced pressure, 636.8 g of the expected product are obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.6 - 2.3 (m, 4H), 2.07 and 2.12 ( two s, total 3H), 3.25-4.00 (m, 3H), 4.35-4.75 (m, 2H), 7.0-7.6 (m, 4H).

(Method B)
10 g of 2-amino-3- (2-chlorobenzoyl) -6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine are dissolved in 150 ml of chloroform at room temperature and little by little the resulting solution 17 g are added at room temperature with stirring 17 g of alanyl chloride hydrochloride. After completion of the reaction, 150 ml of water was added to the mixture and stirred for 30 minutes. The aqueous phase is separated. A solution in chloroform is treated with 150 ml of water for extraction. The two aqueous phases are combined, washed with chloroform, neutralized with sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The solvent was removed under reduced pressure to obtain 10.1 g of the compound as a yellow powder.

В 2,3 литра толуола, 637 мл пиридина и 94,3 мл уксусной кислоты растворяют 636,8 г 6-ацетил-2-(2-аминопропиониламино)-3-(2-хлорбензоил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-c] пиридина и кипятят с обратным холодильником в течение дня и ночи с удалением воды из реакционной системы. После удаления растворителя добавляют бензол, охлаждают и после фильтрования получают 300 г целевого продукта в виде кристаллов.Preparative example 3
8-Acetyl-5- (2-chlorophenyl) -3-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,4] diazepin-2-one

636.8 g of 6-acetyl-2- (2-aminopropionylamino) -3- (2-chlorobenzoyl) -4,5,6,7- are dissolved in 2.3 liters of toluene, 637 ml of pyridine and 94.3 ml of acetic acid. tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine and refluxed during the day and night to remove water from the reaction system. After removal of the solvent, benzene is added, cooled, and after filtration, 300 g of the expected product are obtained in the form of crystals.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.3 - 2.6 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.06 and 2.12 ( two s, total 3H), 2.8 - 4.1 (m, 2H), 3.87 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.1 - 5.1 (m, 2H), 7 1 - 7.5 (m, 4H); 9.0 - 9.5 (br s, 1H).

В 3 литрах диметоксиэтана растворяют 288 г 3-метил-5-(2-хлорфенил)-8-ацетил-6,7,8,9-тетрагидро-1H, 3H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f][1,4]диазепин-2-она, добавляют 186 г гидрокарбоната натрия и 364 г пентасульфида фосфора и кипятят с обратным холодильником 3 часа. Реакционную смесь фильтруют через целит и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку в небольших количествах добавляют метанол и дихлорметан с целью последующей адсорбции на силикагеле и после высушивания и очистки колоночной хроматографией с элюированием смесью дихлорметан - метанол (98:2) получают 300 г целевого соединения.Preparative example 4
3-Methyl-5- (2-chlorophenyl) -8-thioacetyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,4] diazepin-2-thion

288 g of 3-methyl-5- (2-chlorophenyl) -8-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno is dissolved in 3 liters of dimethoxyethane [3,2-f] [1,4] diazepin-2-one, 186 g of sodium bicarbonate and 364 g of phosphorus pentasulfide are added and refluxed for 3 hours. The reaction mixture was filtered through celite and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the resulting residue, methanol and dichloromethane are added in small amounts for subsequent adsorption on silica gel, and after drying and purification by column chromatography eluting with dichloromethane-methanol (98: 2), 300 g of the target compound are obtained.

В 70 мл диоксана растворяют 4,81 г 3-метил-5-(2-хлорфенил)-8-тиоацетил-6,7,8,9-тетрагидро-1H, 3H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f][1,4]диазепин-2-тиона, к полученному раствору добавляют 660 мг ацетогидразида и смесь нагревают при 100^oC. После охлаждения смесь концентрируют при пониженном давлении и очисткой полученного остатка колоночной хроматографией с элюированием смесью дихлорметан - этанол (98:2) получают 750 г целевого соединения.Preparative example 5
6- (2-Chlorophenyl) -3-thioacetyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H, pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f ] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

4.81 g of 3-methyl-5- (2-chlorophenyl) -8-thioacetyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H-pyrido are dissolved in 70 ml of dioxane [4 ', 3': 4,5 ] thieno [3,2-f] [1,4] diazepin-2-thione, 660 mg of acetohydrazide are added to the resulting solution and the mixture is heated at 100 ^° C. After cooling, the mixture is concentrated under reduced pressure and the residue obtained is purified by column chromatography eluting with elution a mixture of dichloromethane - ethanol (98: 2) gives 750 g of the target compound.

В 1 литре метанола растворяют 281 г 6-(2-хлорфенил)-8,11-диметил-3-тиоацетил-2,3,4,5-тетрагидро-8H-пиридо[4',3': 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] диазепина, к полученному раствору добавляют 0,81 литра 4н. гидроксида натрия и нагревают до кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь подсаливают и экстрагируют хлороформом, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Очисткой полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (95:5) получают 142 г целевого соединения.Preparative example 6
6- (2-Chlorophenyl) -8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2 , 4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

281 g of 6- (2-chlorophenyl) -8,11-dimethyl-3-thioacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno are dissolved in 1 liter of methanol [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine, 0.81 liters of 4N are added to the resulting solution. sodium hydroxide and heated to boiling under reflux. After cooling, the reaction mixture was salted and extracted with chloroform, after which the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification of the obtained residue by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-methanol (95: 5), yields 142 g of the target compound.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.1 - 2.3 (m, 3H), 2.1 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.45 - 3.3 ( m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.85 - 4.10 (m, 2H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.1 - 7.6 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 384 (M + H) ⁺ .

В 980 мл этанола при нагревании растворяют 86 г (±)-6-(2-хлорфенил)-8,11-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-8H-пиридо[4', 3': 4,5] тиено[3,2-f][1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]диазепина и 45,86 г дибензоил-D-тартрата и оставляют при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром, после действием разбавленного водного раствора бикарбоната натрия и двукратной экстракцией дихлорметаном переводят в свободное состояние. Полученную органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и после отгонки растворителя при пониженном давлении получают 11 г целевого соединения.Preparative example 7
(-) - 6- (2-Chlorophenyl) -8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

86 g of (±) -6- (2-chlorophenyl) -8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido are dissolved in 980 ml of ethanol when heated [4 ', 3': 4,5 ] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine and 45.86 g of dibenzoyl-D-tartrate and left at room temperature. The resulting crystals are filtered off, washed with ether, after the action of a dilute aqueous solution of sodium bicarbonate and twice extraction with dichloromethane, they are transferred to the free state. The resulting organic phase is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and after distilling off the solvent under reduced pressure, 11 g of the target compound are obtained.

 In addition, the filtrate, from which the tartrate was separated by filtration, was subjected to the above treatment to obtain 11.3 g of the target compound.

[α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{26}}{\text{D}}$ - 23.5 ^o (c = 1, EtOH).

По методике препаративного примера 7, но использованием дибензоил-1-винной кислоты получают целевое соединение.Preparative example 8
(+) - 6- (2-Chlorophenyl) -8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

By the method of preparative example 7, but using dibenzoyl-1-tartaric acid to obtain the target compound.

[α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{26}}{\text{D}}$ +17.56 ^o (c = 0.02, EtOH).

В дихлорметане растворяют 5 г (-)-6-(2-хлорфенил)-8,11-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-8H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]диазепина, к раствору добавляют 5 г 1-циано-1-метилэтилфенилкарбоната и смесь нагревают 4 часа при 100^oC с отгонкой растворителя. После завершения реакции полученный остаток очищают колоночной хроматографией с элюированием смесью хлороформ - метанол (99:1) и получают 2,7 г целевого соединения.EXAMPLE 72
(+) - 6- (2-Chlorophenyl) -3- (1-cyano-1-methylethoxycarbonyl) -8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

5 g of (-) - 6- (2-chlorophenyl) -8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3] is dissolved in dichloromethane , 2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine, 5 g of 1-cyano-1-methylethylphenyl carbonate was added to the solution, and the mixture was heated for 4 hours at 100 ^° C. with distillation solvent. After completion of the reaction, the obtained residue was purified by column chromatography, eluting with a mixture of chloroform-methanol (99: 1), and 2.7 g of the target compound were obtained.

: 1,76 (с, 6H), 1,8 - 2,2 (м, 2H), 2,1 (д, 3H), 2,66 (с, 3H), 3,0 - 3,9 (м, 2H), 4,24 (к, 1H), 4,3 - 4,9 (м, 2H), 7,35 (м, 4H). ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.76 (s, 6H), 1.8 - 2.2 (m, 2H), 2.1 (d, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.0 - 3.9 (m , 2H), 4.24 (q, 1H), 4.3-4.9 (m, 2H), 7.35 (m, 4H).

FABMS (M + N) ⁺ 481.

[α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{26}}{\text{D}}$ +17.56 ^o (c = 0.02, EtOH).

В дихлорметане растворяют 5 г (-)-6-(2-хлорфенил)-8,11-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-8H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] диазепина, к раствору добавляют 5 г 3-бутинилфенилкарбоната и смесь нагревают 4 часа при 110^oC с отгонкой растворителя. После завершения реакции полученный остаток очищают колоночной хроматографией с элюированием смесью дихлорметан - метанол (99:1) и получают 1,6 г целевого соединения.EXAMPLE 73
(+) - 3- (3-Butynyloxycarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

5 g of (-) - 6- (2-chlorophenyl) -8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3] is dissolved in dichloromethane , 2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine, 5 g of 3-butynyl phenyl carbonate are added to the solution and the mixture is heated for 4 hours at 110 ^° C. with distillation of the solvent. After completion of the reaction, the obtained residue was purified by column chromatography, eluting with a dichloromethane-methanol mixture (99: 1), and 1.6 g of the target compound were obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.4 (5H, Ar), 4.9 (d, 1H, J = 18 Hz, N-CH ₂ (C-2)), 4.5 ( 1H, d, J = 18 Hz, N-CH ₂ (C-2)), 4.2 (1H, m, C ₈ -H), 4.1 (2H, t, J = 8 Hz, O-CH ₂ ), 2.7 (3H, s), 2.5 (2H, dvt, J = 1 Hz, 7 Hz, ≡ -CH ₂ ), 2.1 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH ₃ ), 3.0 - 2.0 (5H, m).

[α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{24}}{\text{D}}$ +17 ^o (c = 1, CHCl ₃ ).

В 70 мл дихлорметана растворяют 5 г (-)-6-(2-хлорфенил)-8,11-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-8H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] диазепина, к раствору добавляют 1,42 г триэтиламина и при охлаждении льдом по каплям прибавляют 1,44 г циклопропанкарбонилхлорида. После завершения реакции реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Очисткой полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (98:2) и получают 4,2 г целевого соединения.EXAMPLE 74
(+) - 6- (2-Chlorophenyl) -3-cyclopropanecarbonyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3, 2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

5 g of (-) - 6- (2-chlorophenyl) -8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno are dissolved in 70 ml of dichloromethane [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine, 1.42 g of triethylamine are added to the solution, and 1.44 g of cyclopropanecarbonyl chloride are added dropwise under ice-cooling. After completion of the reaction, the reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification of the obtained residue by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-methanol (98: 2), gives 4.2 g of the target compound.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.55 - 1.15 (m, 4H), 1.45 - 2.50 (m, 3H), 2.1 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.8 - 4.8 (m, 3H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.8 - 5.2 (m, 1H); 7.05 - 7.65 (m, 4H).

MS m / z (Pos. Fab): 452 (M + H) ⁺ .

[α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{26}}{\text{D}}$ + 4.97 ^o (c = 1, EtOH).

[α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{26}}{\text{D}}$ +14.91 ^o (c = 1, CHCl ₃ ).

 Other methods for preparing the compounds in the above examples are shown below.

Смесь 50 г 1-циано-1-метилэтилфенилкарбоната и 25 г 4-гидроксипиперидина нагревают при 130^o. После завершения реакции полученный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан - этилацетат (1:1 - 1:2 - 0:1) и получают 50,5 г целевого соединения.Preparative example 9
1- (Cyano-1-methylethoxycarbonyl) -4-hydroxypiperidine

A mixture of 50 g of 1-cyano-1-methylethylphenyl carbonate and 25 g of 4-hydroxypiperidine is heated at 130 ^o . After completion of the reaction, the obtained product was purified by silica gel column chromatography, eluting with a mixture of hexane-ethyl acetate (1: 1 - 1: 2 - 0: 1), and 50.5 g of the target compound were obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.26 - 2.10 (m, 5H), 1.8 (s, 6H), 2.96 - 3.35 (m, 2H), 3, 60-4.15 (m, 3H).

К раствору 4,15 мл оксалилхлорида в дихлорметане (50 мл) при -78^oC по каплям прибавляют 5,06 мл диметилсульфоксида и затем 5,05 г 1-(1-циано-1-метилэтоксикарбонил)-4-гидроксипиперидина. После перемешивания при той же температуре 1 час добавляют 16,57 мл триэтиламина и перемешивание продолжают 1 час при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат - н-гексан (1:9) получают 3,9 г целевого соединения.Preparative example 10
1- (cyano-1-methylethoxycarbonyl) -4-piperidone

To a solution of 4.15 ml of oxalyl chloride in dichloromethane (50 ml) at -78 ^° C, 5.06 ml of dimethyl sulfoxide and then 5.05 g of 1- (1-cyano-1-methylethoxycarbonyl) -4-hydroxypiperidine are added dropwise. After stirring at the same temperature for 1 hour, 16.57 ml of triethylamine was added and stirring was continued for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was filtered, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate-n-hexane (1: 9), and 3.9 g of the target compound were obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.8 (s, 6H), 2.48 (t, J = 7 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 7 Hz, 4H).

К смеси 3,9 г соединения препаративного примера 10, 0,6 г серы, 3,3 г 2-хлорцианоацетофенона и 20 мл N,N-диметилформамида прибавляют при 40^oC 1,6 мл триэтиламина и все перемешивают 3 часа при 60^oC. По окончании реакции растворитель испаряют досуха и промыванием остатка этилацетатом получают 5 г целевого соединения.Preparative example 11
2-amino-3- (2-chlorobenzoyl) -6- (1-cyano-1-methylethoxycarbonyl) - 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine

To a mixture of 3.9 g of the compound of Preparative Example 10, 0.6 g of sulfur, 3.3 g of 2-chlorocyanoacetophenone and 20 ml of N, N-dimethylformamide, 1.6 ml of triethylamine are added at 40 ^° C. and the whole is stirred for 3 hours at 60 ^° C. At the end of the reaction, the solvent was evaporated to dryness and washing the residue with ethyl acetate gave 5 g of the target compound.

: 1,60 - 1,95 (м, 2H), 1,75 (с, 6H), 3,4 (м, 2H), 4,32 (м, 2H), 7,1 - 7,5 (м, 6H). ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.60 - 1.95 (m, 2H), 1.75 (s, 6H), 3.4 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 7.1 - 7.5 (m , 6H).

К смеси 5 г соединения препаративного примера 11, 2,1 г гидроксикарбоната натрия, 50 мл воды и 200 мл толуола прибавляют при 60^oC по каплям 4,6 г 2-бромпропионилбромида. После завершения реакции добавляют этилацетат, водную фазу отделяют, органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и после отгонки растворителя получают 6 г целевого соединения.Preparative example 12
2- (2-Bromopropionylamino-3- (2-chlorobenzoyl) -6- (1-cyano-1-methylethoxycarbonyl) - 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine

To a mixture of 5 g of the compound of Preparative Example 11, 2.1 g of sodium hydroxycarbonate, 50 ml of water and 200 ml of toluene were added dropwise 4.6 g of 2-bromopropionyl bromide at 60 ^° C. After completion of the reaction, ethyl acetate was added, the aqueous phase was separated, the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and after distilling off the solvent, 6 g of the target compound were obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.76 (s, 6H), 1.88 (m, 2H), 2.0 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.24 - 3 60 (m, 2H); 4.20 - 4.68 (m, 2H); 4.62 (q, J = 7 Hz, 1H); 7.0 - 7.5 (m, 4H).

В 50 мл этилацетата растворяют 6 г соединения препаративного примера 12 и раствор насыщают 2 часа при -20^oC аммиаком, после чего нагревают 5 часов при 100^oC в запаянной пробирке. После завершения реакции продукт реакции экстрагируют 2н. соляной кислотой, полученную водную фазу нейтрализуют гидрокарбонатом натрия, насыщают затем хлористым натрием и экстрагируют хлороформом. После высушивания над безводным сульфатом магния и отгонки растворителя получают 0,7 г целевого соединения.Preparative example 13
2- (2-aminopropionylamino) -3- (2-chlorobenzoyl) -6- (1-cyano-1-methylethoxycarbonyl) -5,6,7,8-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine

6 g of the compound of Preparative Example 12 are dissolved in 50 ml of ethyl acetate and the solution is saturated for 2 hours at -20 ^° C with ammonia, after which it is heated for 5 hours at 100 ^° C in a sealed tube. After completion of the reaction, the reaction product is extracted with 2N. hydrochloric acid, the resulting aqueous phase is neutralized with sodium bicarbonate, then saturated with sodium chloride and extracted with chloroform. After drying over anhydrous magnesium sulfate and distillation of the solvent, 0.7 g of the target compound is obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.51 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.50 - 2.04 (m, 2H), 1.78 (s, 6H), 3 28 - 3.60 (m, 2H); 3.62 - 3.96 (m, 1H); 4.5 (m, 2H); 7.20 - 7.54 (m, 4H).

Смесь 0,4 г соединения препаративного примера 13, 0,7 г пентасульфида фосфора, 0,4 г гидрокарбоната натрия и 40 мл 1,2-диметоксиэтана кипятят с обратным холодильником 2 часа. После завершения реакции растворитель отгоняют, к остатку добавляют метанол, нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью хлороформ - метанол (99:1) получают 0,3 г целевого соединения.Preparative example 14
3-Methyl-5- (2-chlorophenyl) -8- (1-cyano-1-methylethoxycarbonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-e] [1,4] diazepin-2-one

A mixture of 0.4 g of the compound of Preparative Example 13, 0.7 g of phosphorus pentasulfide, 0.4 g of sodium bicarbonate and 40 ml of 1,2-dimethoxyethane was refluxed for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, methanol was added to the residue, the insoluble matter was filtered off, and the filtrate was concentrated. Purification of the residue by silica gel column chromatography, eluting with chloroform-methanol (99: 1), affords 0.3 g of the target compound.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.5 - 2.0 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.92 (d, J = 7 Hz, 3H), 3 0 - 4.0 (m, 2H), 4.0 - 4.3 (m, 1H), 4.3 - 5.0 (m, 2H), 7.1 - 7.6 (m, 4H) .

В 20 мл 1,4-диоксана растворяют 0,3 г соединения препаративного примера 14 и 0,3 г ацетогидразида и кипятят с обратным холодильником 3 часа. По окончании реакции растворитель отгоняют и очисткой остатка колоночной хроматографией с элюированием смесью хлороформ - метанол (99:1) получают 0,2 г целевого соединения.EXAMPLE 75
3- (1-Cyano-1-methylethoxycarbonyl) - (2-chlorophenyl) -8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

0.3 g of the compound of Preparative Example 14 and 0.3 g of acetohydrazide are dissolved in 20 ml of 1,4-dioxane and refluxed for 3 hours. At the end of the reaction, the solvent was distilled off, and the residue was purified by column chromatography, eluting with a mixture of chloroform-methanol (99: 1), and 0.2 g of the target compound were obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.76 (s, 6H), 1.8 - 2.2 (m, 2H), 2.10 (d, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.0-3.9 (m, 2H), 4.24 (q, 1H), 4.3-4.9 (m, 2H), 7.35 (m, 4H).

3-Бутинилфенилкарбонат (10 г) и 5,8 г 4-гидроксипиперидина нагревают без растворителя 30 минут при 100^oC. После завершения реакции очисткой колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан - этилацетат (1:1 - 1:2) получают 10,6 г целевого соединения.Preparative example 15
N- (3-Butynyloxycarbonyl) -4-hydroxypiperidine

3-Butynyl phenyl carbonate (10 g) and 5.8 g of 4-hydroxypiperidine are heated without solvent for 30 minutes at 100 ^° C. After completion of the reaction by purification by silica gel column chromatography, eluting with hexane-ethyl acetate (1: 1 to 1: 2), 10 6 g of the target compound.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.16 - 2.10 (m, 5H) 1.98 (t, J = 2 Hz, 1H), 1.42 (dt, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 2.9 - 3.5 (m, 2H), 3.6 - 4.1 (m, 3H), 4.15 (t, J = 7 Hz, 2H).

Смешивают 25 мл оксалилхлорида и 500 мл дихлорметана и к смеси постепенно по каплям в токе азота при температуре от -50^oC до -70^oC прибавляют 41 мл диметилсульфоксида, после чего к реакционной смеси по каплям прибавляют раствор N-(3-бутинилоксикарбонил)-5-гидроксипиперидина (10,3 г) в 50 мл дихлорметана. Наконец, по каплям прибавляют 120 мл триэтиламина и температуру медленно повышают до комнатной. Реакционную смесь переносят в насыщенный солевой раствор, трижды экстрагируют дихлорметаном и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан - этилацетат (3:1) получают 8,9 г целевого соединения.Preparative example 16
N- (3-Butynyloxycarbonyl) -4-piperidone

25 ml of oxalyl chloride and 500 ml of dichloromethane are mixed, and 41 ml of dimethyl sulfoxide are added dropwise in a stream of nitrogen at a temperature of from -50 ^° C to -70 ^° C, after which a solution of N- (3-butynyloxycarbonyl) is added dropwise to the reaction mixture. -5-hydroxypiperidine (10.3 g) in 50 ml of dichloromethane. Finally, 120 ml of triethylamine was added dropwise and the temperature was slowly raised to room temperature. The reaction mixture was transferred to saturated brine, extracted three times with dichloromethane and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with hexane-ethyl acetate (3: 1), and 8.9 g of the target compound were obtained.

: 2,0 (т, J = 2 Гц, 1H), 2,3 - 2,8 (м, 6H), 3,76 (т, J = 7 Гц, 4H), 4,21 (т, J = 7 Гц, 2H). ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 2.0 (t, J = 2 Hz, 1H), 2.3 - 2.8 (m, 6H), 3.76 (t, J = 7 Hz, 4H), 4.21 (t, J = 7 Hz, 2H).

В 25 мл диметилформамида растворяют 7,4 г N-(3-бутинилоксикарбонил)-4-пиперидона, 1,21 г серы и 61,5 г 2-хлорцианоацетофенона, затем добавляют 3,5 мл триэтиламина и перемешивают 1 час при 60^oC. По окончании реакции очисткой продукта колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (99:1) получают 11,2 г целевого соединения.Preparative example 17
2-amino-3- (2-chlorobenzoyl) -6- (3-butynyloxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine

7.4 g of N- (3-butynyloxycarbonyl) -4-piperidone, 1.21 g of sulfur and 61.5 g of 2-chlorocyanoacetophenone are dissolved in 25 ml of dimethylformamide, then 3.5 ml of triethylamine are added and stirred for 1 hour at 60 ^° C. Upon completion of the reaction, purification of the product by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-methanol (99: 1), gives 11.2 g of the target compound.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.64 - 1.90 (m, 2H), 1.96 (t, J = 2 Hz, 1H), 2.3 - 2.7 (t, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 3.4 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.3 - 4.5 (m, 2H ), 7.0-7.5 (m, 6H).

В 20 мл диоксана растворяют 1,35 г 2-амино-(2-хлорфенил)-6-(3-бутинилоксикарбонил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-c]пиридина, к раствору добавляют 0,33 г пиридина, после чего при 0^oC по каплям прибавляют 0,9 г 2-бромпропионилбромида. По окончании реакции реакционную смесь переносят в воду, экстрагируют дихлорметаном, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и после очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - гексан (1:1 - 1:0) получают 1,19 г целевого соединения.Preparative example 18
2- (2-Bromopropionylamino) -3- (2-chlorobenzoyl) -6- (3-butynyloxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine

1.35 g of 2-amino (2-chlorophenyl) -6- (3-butynyloxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine is dissolved in 20 ml of dioxane, 0 is added to the solution, 33 g of pyridine, after which 0.9 g of 2-bromopropionyl bromide are added dropwise at 0 ^° C. At the end of the reaction, the reaction mixture was transferred to water, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and after purification of the residue by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-hexane (1: 1 - 1: 0), 1.19 was obtained g of the target compound.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 2.02 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.7 - 2.2 (m, 3H), 3.5 (dv, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.4 - 4.8 (m, 3H), 7.0 - 7.5 (m, 5H).

В 36 мл этилацетата растворяют 1,16 г 2-(2-бромпропионил)-3-(2-хлорбензоил)-6-(3-бутинилоксикарбонил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-c]пиридина, раствор при охлаждении насыщают газообразным аммиаком, после чего нагревают при 100^oC в запаянной пробирке. По окончании реакции продукт охлаждают, добавляют 50 мл этилацетата, промывают 1н. соляной кислотой, водную фазу нейтрализуют водным раствором карбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Полученную органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и после очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием дихлорметаном получают 0,36 г целевого соединения.Preparative example 19
2- (2-aminopropionylamino) -3- (2-chlorobenzoyl) -6- (3-butynyloxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine

1.16 g of 2- (2-bromopropionyl) -3- (2-chlorobenzoyl) -6- (3-butynyloxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine is dissolved in 36 ml of ethyl acetate. , while cooling, the solution is saturated with ammonia gas, and then heated at 100 ^o C in a sealed tube. At the end of the reaction, the product is cooled, 50 ml of ethyl acetate are added, washed with 1N. hydrochloric acid, the aqueous phase is neutralized with an aqueous solution of sodium carbonate and extracted with chloroform. The resulting organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and after purification of the residue by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane, 0.36 g of the target compound is obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.5 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.6 - 1.8 (br s, 2H), 1.8 - 2.1 ( m, 3H), 2.52 (dt, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 7 Hz, 1H ), 4.16 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.50-4.64 (m, 2H), 7.1-7.7 (m, 5H).

В 10 мл толуола и 0,8 мл пиридина растворяют 0,36 г 2-(2-аминопропиониламино)-3-(2-хлорбензоил)-6-(3-бутинилоксикарбонил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-c]пиридина, к раствору добавляют 0,18 мл уксусной кислоты и кипятят с обратным холодильником с удалением воды. После завершения реакции толуол отгоняют при пониженном давлении, к отгоняемой реакционной смеси добавляют дихлорметан, затем промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Отгонкой при пониженном давлении растворителя и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (100:0 - 97:3) получают 0,22 г заглавного соединения.Preparative example 20
3-Methyl-5- (2-chlorophenyl) -8- (3-butynyloxycarbonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3, 2-f] [1,4] diazepin-2-one

0.36 g of 2- (2-aminopropionylamino) -3- (2-chlorobenzoyl) -6- (3-butynyloxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno is dissolved in 10 ml of toluene and 0.8 ml of pyridine [2 , 3-c] pyridine, 0.18 ml of acetic acid was added to the solution and refluxed to remove water. After completion of the reaction, toluene is distilled off under reduced pressure, dichloromethane is added to the reaction mixture, then it is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Distillation of the solvent under reduced pressure and purification of the residue by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-methanol (100: 0 - 97: 3), afforded 0.22 g of the title compound.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.6 - 2.2 (m, 3H), 2.5 (dv, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 2.9 - 4.0 (m, 2H), 3.86 (q, J = 7 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.3-4.9 (m, 2H); 7.0-7.6 (m, 5H).

В 10 мл диметоксиэтана растворяют 0,21 г 3-метил-5-(2-хлорфенил)-8-(3-бутинилоксикарбонил)-6,7,8,9- тетрагидро-1H,3H-пиридо[4',3':4,5]тиено[3,2-f] [1,4] диазепин-2-она, к раствору добавляют 0,11 г гидрокарбоната натрия и 0,22 г пентасульфида фосфора и все нагревают 3 часа при 80^oC. После окончания реакции добавляют дихлорметан и метанол, смесь отфильтровывают, к фильтрату добавляют силикагель и растворитель испаряют досуха. Колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (99:1) получают 0,15 г очищенного целевого соединения.Preparative example 21
3-Methyl-5- (2-chlorophenyl) -8- (3-butynyloxycarbonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3, 2-f] [1,4] diazepin-2-thion

0.21 g of 3-methyl-5- (2-chlorophenyl) -8- (3-butynyloxycarbonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H-pyrido is dissolved in 10 ml of dimethoxyethane [4 ', 3' : 4,5] thieno [3,2-f] [1,4] diazepin-2-one, 0.11 g of sodium bicarbonate and 0.22 g of phosphorus pentasulfide are added to the solution and all are heated for 3 hours at 80 ^o C. After completion of the reaction, dichloromethane and methanol are added, the mixture is filtered off, silica gel is added to the filtrate and the solvent is evaporated to dryness. Silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-methanol (99: 1), afforded 0.15 g of purified target compound.

: 1,12 - 2,00 (м, 2H), 1,73 (д, J = 7 Гц, 3H), 2,12 (т, J = 2 Гц, 1H), 2,4 (дв. т, J = 2 Гц, 7 Гц, 2H), 2,64 - 3,80 (м, 2H), 4,01 (к, J = 7 Гц, 1H), 4,02 (т, J = 7 Гц, 2H), 4,10 - 4,76 (м, 2H), 7,28 (м, 2H). ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.12 - 2.00 (m, 2H), 1.73 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.12 (t, J = 2 Hz, 1H), 2.4 (double t, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 2.64 - 3.80 (m, 2H), 4.01 (q, J = 7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7 Hz, 2H ), 4.10-4.76 (m, 2H), 7.28 (m, 2H).

К 150 мг 3-метил-5-(2-хлорфенил)-8-(3-бутинилоксикарбонил)-6,7,8,9- тетрагидро-1H, 3H-пиридо[4', 3':4,5]тиено[3,2-f][1,4]диазепин-2-тиона добавляют 100 мг ацетогидразида, затем добавляют 2 мл диоксана и все нагревают 3 часа при 130^oC с отгонкой растворителя. После завершения реакции очисткой полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (98:2) получают 80 мг целевого соединения.EXAMPLE 76
3- (3-Butynyloxycarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3, 2-f] [1,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

To 150 mg of 3-methyl-5- (2-chlorophenyl) -8- (3-butynyloxycarbonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,4] diazepin-2-thione add 100 mg of acetohydrazide, then add 2 ml of dioxane and the whole is heated for 3 hours at 130 ^o C with distillation of the solvent. After completion of the reaction, purification of the obtained residue by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-methanol (98: 2), gives 80 mg of the target compound.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.5 (4H, Ar), 4.9 (1H, d, J = 18 Hz, N-CH ₂ (C-2)), 4.5 ( 1H, d, J = 18 Hz, N-CH ₂ (C-2)), 4.2 (1H, m, C ₈ -H), 4.1 (2H, t, J = 8 Hz, O-CH ₂ ), 2.7 (3H, s), 2.5 (2H, dvt, J = 1 Hz, 7 Hz, ≡ -CH ₂ ), 2.1 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH ), 3 - 2 (5H, m).

В 400 мл дихлорметана растворяют 20 г 4-гидроксипиперидина, к раствору добавляют 24 г триэтиламина, после чего при -60^oC добавляют раствор 20,7 г циклопропанкарбонилхлорида в 100 мл дихлорметана. По окончании реакции реакционную смесь экстрагируют хлороформом в отсутствие соли, сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Очисткой полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием дихлорметаном получают 32 г (96%) целевого соединения.Preparative example 22
1-cyclopropanecarbonyl-4-hydroxypiperidine

20 g of 4-hydroxypiperidine are dissolved in 400 ml of dichloromethane, 24 g of triethylamine are added to the solution, after which a solution of 20.7 g of cyclopropanecarbonyl chloride in 100 ml of dichloromethane is added at -60 ^° C. At the end of the reaction, the reaction mixture was extracted with chloroform in the absence of salt, dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification of the obtained residue by column chromatography on silica gel with elution with dichloromethane gives 32 g (96%) of the target compound.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.55 - 1.55 (m, 4H), 1.15 - 2.15 (m, 5H), 2.4 (br s, 1H), 2.80-3.55 (m, 2H); 3.65-4.30 (m, 3H).

В 500 мл дихлорэтана растворяют 66 г оксалилхлорида, к раствору при -67^oC по каплям прибавляют 61 г диметилсульфоксида, затем при той же температуре прибавляют раствор 44 г 1-циклопропанкарбонил-4-гидроксипиперидина по каплям и, наконец, при -67^oC добавляют 131 г триэтиламина, после чего температуру повышают до комнатной. Образовавшуюся соль отфильтровывают, фильтрат концентрируют, к концентрату добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и сушат над безводным сульфатом магния. Кроме того, водную фазу экстрагируют хлороформом и экстракт высушивают. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и очисткой полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат - гексан (3:7) получают 33 г (76%) целевого соединения.Preparative example 23
1-cyclopropanecarbonyl-4-piperidone

66 g of oxalyl chloride are dissolved in 500 ml of dichloroethane, 61 g of dimethyl sulfoxide are added dropwise to the solution at -67 ^o C, then a solution of 44 g of 1-cyclopropanecarbonyl-4-hydroxypiperidine is added dropwise at the same temperature, and finally at -67 ^o C 131 g of triethylamine are added, after which the temperature is raised to room temperature. The resulting salt is filtered off, the filtrate is concentrated, water is added to the concentrate, extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate. In addition, the aqueous phase is extracted with chloroform and the extract is dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate-hexane (3: 7), and 33 g (76%) of the target compound were obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.65 - 1.20 (m, 4H), 1.6 - 2.0 (m, 1H), 2.49 (t, J = 6.1 Hz, 4H); 3.91 (t, J = 6.1 Hz, 4H).

В 330 мл N,N-диметилформамида растворяют 33 г 1-циклопропанкарбонил-4-пиперидона, 6,3 г серы и 25,5 г 2-хлорцианоацетофенона и затем при 60^oC добавляют 20 г триэтиламина. По окончании реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку для его кристаллизации добавляют метанол, кристаллы отфильтровывают и после промывания метанолом получают 49,4 г (69%) целевого соединения.Preparative example 24
2-amino-3- (2-chlorobenzoyl) -6-cyclopropanecarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine

33 g of 1-cyclopropanecarbonyl-4-piperidone, 6.3 g of sulfur and 25.5 g of 2-chlorocyanoacetophenone are dissolved in 330 ml of N, N-dimethylformamide, and then 20 g of triethylamine are added at 60 ^° C. At the end of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, methanol was added to the obtained residue to crystallize it, the crystals were filtered off, and after washing with methanol, 49.4 g (69%) of the target compound were obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.55 - 1.15 (m, 4H), 1.4 - 2.0 (m, 3H), 3.35 - 3.75 (m, 2H ), 4.3-4.7 (m, 2H), 7.0-7.7 (m, 4H).

К 21,83 г 2-амино-3-(2-хлорбензоил)-6-циклопропанкарбонил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-c]пиридина добавляют 450 мл толуола и 150 мл воды, затем добавляют 10,16 г гидрокарбоната натрия и при нагревании до 50 - 60^oC добавляют 9,5 г 2-бромпропионилбромида. Для завершения реакции дополнительно добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия (10,6 г гидрокарбоната натрия в 150 мл воды) и 5 мл 2-бромпропионилбромида. После окончания реакции добавляют этилацетат, реакционную смесь промывают один раз насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и после отгонки растворителя при пониженном давлении получают 29,9 г (количественный выход) целевого соединения.Preparative example 25
2- (2-Bromopropionylamino) -3- (2-chlorobenzoyl) -6-cyclopropanecarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine

To 21.83 g of 2-amino-3- (2-chlorobenzoyl) -6-cyclopropanecarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine add 450 ml of toluene and 150 ml of water, then add 10.16 g of sodium bicarbonate and when heated to 50-60 ^o C add 9.5 g of 2-bromopropionyl bromide. To complete the reaction, an additional aqueous solution of sodium bicarbonate (10.6 g of sodium bicarbonate in 150 ml of water) and 5 ml of 2-bromopropionyl bromide are additionally added. After completion of the reaction, ethyl acetate was added, the reaction mixture was washed once with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and after distilling off the solvent under reduced pressure, 29.9 g (quantitative yield) of the target compound were obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.55-1.20 (m, 4H), 1.6-2.2 (m, 3H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.35 - 3.80 (m, 2H), 4.45 - 4.85 (m, 2H), 4.61 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.0 - 7.6 (m, 4H).

В 65 мл 1,2-дихлорэтана и 65 мл этилацетата растворяют 23,04 г 2-(2-бромпропиониламино)-3-(2-хлорбензоил)-6-циклопропанкарбонил-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-c]пиридина и в полученный раствор пропускают газообразный аммиак 1 час при -15^oC, после чего раствор помещают в запаянную ампулу и нагревают 2 часа при 100^oC. Для завершения реакции через раствор вновь пропускают 30 минут при -15^oC аммиак, после чего в запаянной ампуле нагревают еще 1,5 часа при 110^oC. После охлаждения льдом реакционную смесь переносят в охлаждаемую льдом 2 н. соляную кислоту, добавляют этилацетат и водную фазу отделяют. К водной фазе добавляют при охлаждении льдом карбонат натрия с установлением pH 8, после чего экстрагируют хлороформом в обессоленных условиях. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и после концентрирования получают 12,97 г (выход 64%) целевого соединения.Preparative example 26
2- (2-aminopropionylamino) -3- (2-chlorobenzoyl) -6-cyclopropanecarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine

23.04 g of 2- (2-bromopropionylamino) -3- (2-chlorobenzoyl) -6-cyclopropanecarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno are dissolved in 65 ml of 1,2-dichloroethane and 65 ml of ethyl acetate [2,3 -c] pyridine and ammonia gas was passed into the resulting solution for 1 hour at -15 ^° C, after which the solution was placed in a sealed ampoule and heated for 2 hours at 100 ^° C. To complete the reaction, ammonia was again passed through the solution for 30 minutes at -15 ^° C. and then in a sealed ampoule is heated another 1.5 hours at 110 ^o C. After cooling with ice, the reaction mixture is transferred into ice-cooled 2 N. hydrochloric acid, ethyl acetate is added and the aqueous phase is separated. Sodium carbonate was added to the aqueous phase under ice-cooling with a pH of 8, after which it was extracted with chloroform under desalted conditions. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and after concentration, 12.97 g (64% yield) of the target compound were obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.45 - 1.20 (m, 4H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.4 - 2.4 ( m, 3H), 3.35 - 3.85 (m, 2H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.85 (m, 2H), 7.0 - 7.7 (m, 4H).

В 260 мл толуола и 90 мл пиридина растворяют 12,95 г 2-(2-аминопропиониламино)-3-(2-хлорбензоил)-6-циклопропанкарбонил-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-c] пиридина, к раствору добавляют 5,4 г уксусной кислоты и кипятят с обратным холодильником 5 часов. После отгонки растворителя добавляют бензол и фильтрованием образовавшихся кристаллов получают 2,96 г целевого соединения. Колоночной хроматографией маточного раствора на силикагеле с элюированием смесью этилацетат-гексан (4:6) получают 3,84 г целевого соединения.Preparative example 27
5- (2-Chlorophenyl) -8-cyclopropanecarbonyl-3-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,4] diazepin-2-one

12.95 g of 2- (2-aminopropionylamino) -3- (2-chlorobenzoyl) -6-cyclopropanecarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine is dissolved in 260 ml of toluene and 90 ml of pyridine , 5.4 g of acetic acid are added to the solution and refluxed for 5 hours. After distilling off the solvent, benzene is added and 2.96 g of the target compound are obtained by filtration of the crystals formed. Column chromatography of the mother liquor on silica gel eluting with ethyl acetate-hexane (4: 6) gave 3.84 g of the target compound.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.50 - 1.25 (m, 4H), 1.3 - 2.3 (m, 3H), 1.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.80-5.25 (m, 5H), 7.00-7.65 (m, 4H).

В 60 мл 1,2-диметоксиэтана суспендируют 2,92 г 5-(2-хлорфенил)-8-циклопропанкарбонил-3-метил-6,7,8,9- тетрагидро-1H, 3H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f] [1,4] диазепин-2-она, к суспензии добавляют 1,78 г гидрокарбоната натрия и 3,92 г пентасульфида фосфора и кипятят с обратным холодильником 4 часа. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтровальный пирог тщательно промывают 30% смесью метанол - дихлорметан и промывной раствор объединяют с фильтратом. Объединенный фильтрат концентрируют и очисткой концентрата колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием дихлорметаном получают 1,03 г целевого соединения (выход 33%).Preparative example 28
5- (2-Chlorophenyl) -8-cyclopropanethiocarbonyl-3-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,4] -diazepin-2-thion

2.92 g of 5- (2-chlorophenyl) -8-cyclopropanecarbonyl-3-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H-pyrido are suspended in 60 ml of 1,2-dimethoxyethane [4 ', 3' : 4,5] thieno [3,2-f] [1,4] diazepin-2-one, 1.78 g of sodium bicarbonate and 3.92 g of phosphorus pentasulfide are added to the suspension and refluxed for 4 hours. The reaction mixture was filtered through celite, the filter cake was washed thoroughly with a 30% methanol-dichloromethane mixture, and the washing solution was combined with the filtrate. The combined filtrate was concentrated and purification of the concentrate by silica gel column chromatography eluting with dichloromethane gave 1.03 g of the target compound (33% yield).

¹ H-NMR (90 MHz, 10% CD ₃ OD-CDCl ₃ ) δ: 0.80 - 1.55 (m, 4H), 1.60 - 2.75 (m, 3H), 2.0 (d , J = 6.1 Hz, 3H), 3.2 - 5.2 and 5.6 - 6.2 (both m, total 5H), 7.2 - 7.8 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 446 (M + H) ⁺ .

В 40 мл диоксана растворяют 1 г 5-(2-хлорфенил)-8-циклопропантиокарбонил-3-метил-6,7,8,9- тетрагидро-1H, 3H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f][1,4] диазепин-2-тиона, к раствору добавляют 0,17 г ацетогидразида и все перемешивают 10 часов при 90^oC и 1 час при 120^oC. Дополнительно добавляют 0,17 г ацетогидразида и для завершения реакции перемешивают еще 1 час при 120^oC. После отгонки растворителя и очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (99:1) получают 280 мг (выход 27:) целевого соединения.Preparative example 29
6- (2-Chlorophenyl) -3-cyclopropanethiocarbonyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

1 g of 5- (2-chlorophenyl) -8-cyclopropantiocarbonyl-3-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno is dissolved in 40 ml of dioxane [3,2-f] [1,4] diazepin-2-thione, 0.17 g of acetohydrazide was added to the solution and the whole was stirred for 10 hours at 90 ^° C and 1 hour at 120 ^° C. Additionally, 0.17 g of acetohydrazide was added and to complete the reaction, stirred for another 1 hour at 120 ^o C. After distillation of the solvent and purification of the residue by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-methanol (99: 1), 280 mg (yield 27 :) of the target compound are obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.75 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 2.60 (m, 3H), 2.1 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.2 - 4.6 (m, 2H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.65 - 5.40 and 5.55-6.0 (two m, total 2H), 7.00-7.65 (m, 4H).

В 10 мл дихлорметана растворяют 100 мг 6-(2-хлорфенил)-3-циклопропантиокарбонил-8,11-диметил-2,3,4,5- тетрагидро-8H-пиридо[4', 3': 4,5] тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a][1,4]диазепина, к раствору добавляют 10 мл 4н. соляной кислоты, после чего прибавляют при перемешивании 1 мл водного раствора, содержащего 30 мг нитрита натрия. К охлажденному льдом раствору добавляют карбонат натрия с установлением pH 8, затем экстрагируют дихлорметаном, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и очисткой концентрата колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (99:1) получают 69,9 мг (72%) целевого соединения.EXAMPLE 77
6- (2-Chlorophenyl) -3-cyclopropanecarbonyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

100 mg of 6- (2-chlorophenyl) -3-cyclopropantiocarbonyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno is dissolved in 10 ml of dichloromethane [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine, 10 ml of 4N was added to the solution. hydrochloric acid, after which 1 ml of an aqueous solution containing 30 mg of sodium nitrite is added with stirring. Sodium carbonate was added to the ice-cooled solution at pH 8, then extracted with dichloromethane, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated and the column was purified by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-methanol (99: 1), to obtain 69 9 mg (72%) of the target compound.

: 0,55 - 1,15 (м, 4H), 1,45 - 2,5 (м, 3H), 2,1 (д, J = 6,8 Гц, 3H), 2,66 (с, 3H), 2,8 - 4,8 (м, 3H), 4,26 (к, J = 6,8 Гц, 1H), 4,8 - 5,2 (м, 1H), 7,05 - 7,65 (м, 4H). ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 0.55 - 1.15 (m, 4H), 1.45 - 2.5 (m, 3H), 2.1 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H ), 2.8 - 4.8 (m, 3H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.8 - 5.2 (m, 1H), 7.05 - 7, 65 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB: 452 (M + H) ⁺ .

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,3 - 2,4 (м, 6H), 2,68 (с, 3H), 2,8 - 5,7 (м, 15H), 7,20 - 7,54 (м, 4H).EXAMPLE 78
3- [2- (Tetrahydropyran-4-yl) oxyethyl] hydroxycarbonyl-6- (2-chlorophenyl) - 11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4, 5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.3 - 2.4 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.8 - 5.7 (m, 15H), 7, 20-7.54 (m, 4H).

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,6 - 2,3 (м, 15H), 2,7 (с, 3H), 3,0 - 4,0 (м, 2H), 4,0 - 4,4 (м, 1 + 2H), 4,4 - 4,8 (м, 2H), 5,4 - 5,8 (м, 1H), 7,4 (м, 4H).EXAMPLE 79
6- (2-Chlorophenyl) -3-cyclohexylethoxycarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.6 - 2.3 (m, 15H), 2.7 (s, 3H), 3.0 - 4.0 (m, 2H), 4, 0-4.4 (m, 1 + 2H), 4.4-4.8 (m, 2H), 5.4-5.8 (m, 1H), 7.4 (m, 4H).

 MS m / z (Pos. FAB: 524.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,20 - 2,32 (м, 6H), 1,94 (т, J = 2 Гц, 1H), 2,21 (дв. т, J = 2 Гц, 7 Гц, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,84 - 5,76 (м, 6H), 4,08 (т, J = 7 Гц, 2H), 7,28 (м, 4H).EXAMPLE 80

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.20 - 2.32 (m, 6H), 1.94 (t, J = 2 Hz, 1H), 2.21 (double t, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.84 - 5.76 (m, 6H), 4.08 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.28 (m , 4H).

MS m / z (Pos. FAB: 495 (M + H) ⁺ .

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,40 - 2,21 (м, 6H), 2,37 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,92 - 5,80 (м, 6H), 4,11 (т, J = 7 Гц, 2H), 7,31 (м, 4H).EXAMPLE 81

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.40 - 2.21 (m, 6H), 2.37 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2 92 - 5.80 (m, 6H), 4.11 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.31 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 494 (M + H ⁺ ).

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃)

: 1,7 (т, J = 7 Гц, 3H), 1,75 (м, 1H), 2,15 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 3,25 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 4,2 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,85 (м, 1H), 5,43 (м, 1H), 5,65 (м, 1H), 7,23 - 7,65 (м, 4H).Example 82
6- (2-Chlorophenyl) -3- (1-cyanoethoxy) carbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2 -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.7 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.25 (m, 1H) 3.85 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.65 ( m, 1H); 7.23-7.65 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 467 (M ⁺ ).

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,5 - 2,5 (м, 8H), 2,7 (с, 3H), 3,0 - 4,0 (м, 2H), 4,0 - 4,9 (м, 1 + 1 + 2H), 5,4 - 5,8 (м, 1H), 7,4 (м, 4H).EXAMPLE 83
6- (2-Chlorophenyl) -3-cyclobutyloxycarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.5 - 2.5 (m, 8H), 2.7 (s, 3H), 3.0 - 4.0 (m, 2H), 4, 0-4.9 (m, 1 + 1 + 2H), 5.4-5.8 (m, 1H), 7.4 (m, 4H).

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,35 (с, 3H), 1,45 (м, 3H), 1,75 (м, 1H), 2,12 (с, 1H), 2,7 (с, 3H), 3,25 (м, 1H), 3,9 (м, 1H), 4,08 (с, 2H), 4,22 (м, 1H), 4,55 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 5,62 (м, 1H), 7,30 - 7,45 (м, 4H).MS m / z (Pos. FAB): 468
EXAMPLE 84
6- (2-Chlorophenyl) -3- (2-methyl-3-cyanopropyloxy) carbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.35 (s, 3H), 1.45 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 2 7 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 7.30 - 7.45 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 495 (M ⁺ ).

6-(2-Хлорфенил)-11-метил-3-(3-метилциклогексилоксикарбонил)- 2,3,4,5-тетрагидро-8H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло [4,3-a][1,4]диазепин

6-(2-Хлорфенил)-11-метил-3-(4-метилциклогексилоксикарбонил)- 2,3,4,5-тетрагидро-8H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло [4,3-a][1,4]диазепин

Вышеприведенные соединения имеют одинаковые значения в ЯМР-спектрах, приведенные ниже.EXAMPLE 85
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (2-methylcyclohexyloxycarbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (3-methylcyclohexyloxycarbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (4-methylcyclohexyloxycarbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

The above compounds have the same values in the NMR spectra below.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.7 - 1.0 (d, 3H), 1.0 - 2.2 (m, 11H), 2.7 (s, 3H), 3, 0-4.0 (m, 2H), 4.0-4.9 (m, 1 + 1 + 2H), 5.3-5.8 (m, 1H), 7.4 (m, 4H).

 MS m / z (Pos. FAB): 510.

К 5,06 г этилового эфира 3-циклопропилакриловой кислоты добавляют 100 мл метанола, 100 мл тетрагидрофурана и 2 г 10% палладия на угле (содержит 50% воды), после чего в течение суток гидрируют при нормальной температуре и нормальном давлении. Катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют, к остатку добавляют 20 мл метанола, 20 мл тетрагидрофурана, 10 мл воды и 7 г гидроксида натрия и смесь перемешивают 3,5 часа при 80^oC. После отгонки растворителя добавляют воду и промывают этилацетатом. К полученной водной фазе добавляют при охлаждении льдом водный раствор хлористоводородной кислоты до pH 3, затем экстрагируют хлороформом без добавления соли и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют, растворитель отгоняют и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием дихлорметаном получают 1,8 г целевого соединения.Preparative example 30
3-cyclopropylpropionic acid

To 5.06 g of ethyl 3-cyclopropylacrylic acid is added 100 ml of methanol, 100 ml of tetrahydrofuran and 2 g of 10% palladium on charcoal (contains 50% water), after which it is hydrogenated for 24 hours at normal temperature and normal pressure. The catalyst is filtered off, the solvent is distilled off, 20 ml of methanol, 20 ml of tetrahydrofuran, 10 ml of water and 7 g of sodium hydroxide are added to the residue, and the mixture is stirred for 3.5 hours at 80 ^° C. After the solvent is distilled off, water is added and washed with ethyl acetate. An aqueous solution of hydrochloric acid to pH 3 is added to the obtained aqueous phase under ice-cooling, then it is extracted with chloroform without adding salt and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered, the solvent was distilled off, and 1.8 g of the target compound were obtained by purification of the residue by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.65 - 1.10 (m, 2H), 1.10 - 1.85 (m, 5H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 8.9 (br s, 1H).

В 8 мл N,N-диметилформамида растворяют 50 мг 3-циклопропилпропионовой кислоты, 120 мг 6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро-8H-пиридо[4',3': 4,5] тиено [3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]диазепина и 60 г моногидрата 1-гидроксибензотриазола и к полученной смеси при охлаждении льдом добавляют 80 мг N,N'-дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания в течение 10 минут смесь продолжают перемешивать сутки при 4^oC. Затем перемешивают 1 час при комнатной температуре, растворитель отгоняют, к остатку от перегонки добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют, растворитель отгоняют и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагель с элюированием смесью дихлорметан - метанол (1:99) получают 110 мг целевого соединения.EXAMPLE 86
6- (2-Chlorophenyl) -3- (3-cyclopropyl) propionyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2 -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

50 mg of 3-cyclopropylpropionic acid, 120 mg of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido are dissolved in 8 ml of N, N-dimethylformamide [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine and 60 g of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate and 80 mg are added to the resulting mixture under ice cooling N, N'-Dicyclohexylcarbodiimide. After stirring for 10 minutes, the mixture was continued to stir at 4 ^° C. for one day. Then it was stirred for 1 hour at room temperature, the solvent was distilled off, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue from distillation, extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with a dichloromethane-methanol mixture (1:99) to obtain 110 mg of the target compound.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.70 - 1.05 (m, 3H), 1.05 - 2.40 (m, 6H), 2.27 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.8-5.9 (m, 6H), 7.10-7.55 (m, 4H).

В 8 мл N,N-диметилформамида растворяют 80 мг циннамоилхлорида, к раствору добавляют 4 мл раствора 120 мг 6-(2-хлорфенил)-11-метил- 2,3,4,5-тетрагидро-8H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло [4,3-a][1,4]диазепина и 160 мг триэтиламина в N,N-диметилформамиде (-60^oC, по каплям) и все перемешивают в тех же условиях 30 минут. После отгонки растворителя добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор отфильтровывают, растворитель отгоняют и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метанол - дихлорметан (1:99) получают 110 мг (68%) заглавного соединения.MS m / z (Pos. FAB)
EXAMPLE 87
6- (2-Chlorophenyl) -3-cinnamoyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

80 mg of cinnamoyl chloride is dissolved in 8 ml of N, N-dimethylformamide, 4 ml of a solution of 120 mg of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido are added to the solution [4 ', 3 ': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine and 160 mg triethylamine in N, N-dimethylformamide (-60 ^o C, dropwise) and everything was stirred under the same conditions for 30 minutes. After distilling off the solvent, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, it was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered off, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with a methanol-dichloromethane mixture (1:99), and 110 mg (68%) of the title compound was obtained.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.2 - 2.6 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.8 - 5.9 (m, 6H), 6.74 (t , J = 15.1 Hz, 1H), 7.1 - 7.7 (m, 9H), 7.64 (t, J = 15.1 Hz, 1H).

MS m / z (Pos. FAB): 500 (M + H) ⁺ .

В 8 мл N,N-диметилформамида растворяют 50 мг 2-метилциклопропанкарбоновой кислоты, 130 мг 6-(2-хлорфенил)-11-метил- 2,3,4,5-тетрагидро-8H-пиридо[4', 3': 4,5] тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло [4,3-a][1,4]диазепина и 70 мг моногидрата 1-гидроксибензотриазола, к раствору при охлаждении льдом добавляют 90 мг N,N'-дициклогексилкарбодиимида и все перемешивают 10 минут. Перемешивание продолжают сутки при 4^oC и еще 1 час при комнатной температуре. После отгонки растворителя добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют, растворитель отгоняют и после очистки полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (99:1) получают 120 мг (76%) целевого соединения.EXAMPLE 88
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (2-methylcyclopropanecarbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

50 mg of 2-methylcyclopropanecarboxylic acid, 130 mg of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido are dissolved in 8 ml of N, N-dimethylformamide [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine and 70 mg of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate, 90 mg of N are added to the solution under ice-cooling , N'-dicyclohexylcarbodiimide and all stirred for 10 minutes. Stirring is continued for a day at 4 ^o C and another 1 hour at room temperature. After distilling off the solvent, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, it was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution is filtered, the solvent is distilled off, and after purification of the obtained residue by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-methanol (99: 1), 120 mg (76%) of the target compound are obtained.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.40 - 0.72 (m, 1H), 0.72 - 1.00 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.4 - 2 4 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.9-5.9 (m, 6H), 7.1-7.7 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 452 (M + H) ⁺ .

В 4 мл N,N-диметилформамида растворяют 120 мг 6-(2-хлорфенил)-11-метил- 2,3,4,5-тетрагидро-8H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло [4,3-a] [1,4] диазепина и 160 мг триэтиламина и полученный раствор по каплям при -60^oC прибавляют к раствору 60 мг хлорангидрида фенилуксусной кислоты в 5 мл N, N-диметилформамида. После окончания реакции растворитель отгоняют, к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют, растворитель отгоняют и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (99:1) получают 110 мг (69%) целевого соединения.EXAMPLE 89
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3-phenylacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

120 mg of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3] are dissolved in 4 ml of N, N-dimethylformamide , 2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine and 160 mg of triethylamine, and the resulting solution is added dropwise at -60 ^° C to a solution of 60 mg of phenylacetic acid chloride in 5 ml of N, N-dimethylformamide. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the residue, it was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-methanol (99: 1), and 110 mg (69%) of the target compound were obtained.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.0 - 2.6 (m, 2H), 2.61 and 2.66 (both s, total 3H), 2.8 - 6.0 (m, 6H) 3.69 and 3.77 (both broad s, total 2H); 6.8 - 7.7 (m, 9H).

MS m / z (Pos. FAB): 488 (M + H) ⁺ .

В 4 мл N,N-диметилформамида растворяют 120 мг 6-(2-хлорфенил)-11-метил- 2,3,4,5-тетрагидро-8H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло [4,3-a] [1,4] диазепина и 160 мг триэтиламино и полученный раствор прибавляют при -60^oC к раствору хлорангидрида 3-метилкротоновой кислоты (50 мг) в 5 мл N, N-диметилформамида. После завершения реакции растворитель отгоняют, к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют, растворитель отгоняют и очисткой полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (99:1) получают 130 мг целевого соединения.EXAMPLE 90
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (3-methylcrotonoyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

120 mg of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3] are dissolved in 4 ml of N, N-dimethylformamide , 2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine and 160 mg triethylamino and the resulting solution is added at -60 ^° C to a solution of 3-methylcrotonic acid chloride (50 mg) in 5 ml of N, N-dimethylformamide. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the residue, it was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution is filtered, the solvent is distilled off and 130 mg of the target compound are obtained by purification of the obtained residue by column chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane-methanol mixture (99: 1).

: 1,0 - 2,5 (м, 8H), 2,7 (с, 3H), 2,8 - 5,9 (м, 6H), 6,73 (уш. с, 1H), 7,1 - 7,6 (м, 4H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ )

: 1.0 - 2.5 (m, 8H), 2.7 (s, 3H), 2.8 - 5.9 (m, 6H), 6.73 (br s, 1H), 7.1 - 7.6 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 452 (M + H) ⁺ .

В 12 мл N,N-диметилформамида растворяют 70 мг транс-2-фенил-1-циклопропанкарбоновой кислоты, 120 мг 6-(2-хлорфенил)-11-метил- 2,3,4,5-тетрагидро-8H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло [4,3-a][1,4]диазепина и 60 мг моногидрата 1-гидроксибензотриазола и к полученному раствору при охлаждении льдом прибавляют 80 мг N,N'-дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания в течение 10 минут смесь перемешивают сутки при 4^oC и еще 1 час при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат отфильтровывают, растворитель отгоняют и очисткой полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (99:1) получают 160 мг целевого соединения.EXAMPLE 91
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3 - ((trans) -2-phenylcyclopropanecarbonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

70 mg of trans-2-phenyl-1-cyclopropanecarboxylic acid, 120 mg of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido are dissolved in 12 ml of N, N-dimethylformamide [ 4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine and 60 mg of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate and the resulting solution under ice cooling, 80 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added. After stirring for 10 minutes, the mixture was stirred for a day at 4 ^° C. and another 1 hour at room temperature. The solvent was distilled off, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, it was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The sulfate is filtered off, the solvent is distilled off, and the residue obtained is purified by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-methanol (99: 1), and 160 mg of the target compound are obtained.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.4 - 2.8 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.8 - 5.8 (m, 6H), 6.5 - 7 7 (m, 6H).

MS m / z (Pos. FAB): 514 (M + H) ⁺ .

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,7 - 2,5 (м, 2H), 2,14 (д, J = 4 Гц, 3H), 2,72 (с, 3H), 2,8 - 5,9 (м, 6H), 6,87 (к, J = 4 Гц, 1H), 7,0 - 7,7 (м, 9H).EXAMPLE 92
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (α-methylcinnamoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.7 - 2.5 (m, 2H), 2.14 (d, J = 4 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.8 - 5.9 (m, 6H), 6.87 (q, J = 4 Hz, 1H), 7.0 - 7.7 (m, 9H).

¹H-ЯМР (CD₃OD-CDCl₃) δ: 1,4 - 2,6 (м, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,8 - 5,9 (м, 6H), 3,82 (уш. с, 2H), 7,05 - 7,6 (м, 6H), 8,1 - 8,6 (м, 2H).MS m / z (Pos. FAB)
EXAMPLE 93
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (4-pyridylthio) acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2 -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CD ₃ OD-CDCl ₃ ) δ: 1.4 - 2.6 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.8 - 5.9 (m, 6H), 3 82 (br s, 2H); 7.05 - 7.6 (m, 6H); 8.1 - 8.6 (m, 2H).

MS m / z (Pos. FAB): 521 (M + H) ⁺ .

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,0 - 2,3 (м, 4H), 2,66 (с, 3H), 2,65 - 3,15 (м, 2H), 2,8 - 5,9 (м, 6H), 6,65 - 7,65 (м, 9H).EXAMPLE 94
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (3-phenylpropionyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.0 - 2.3 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.65 - 3.15 (m, 2H), 2.8 - 5 9 (m, 6H); 6.65 - 7.65 (m, 9H).

MS m / z (Pos. FAB): 502 (M + H) ⁺ .

¹H-ЯМР (CDCl₃)

: 1,5 - 2,5 (м, 2H), 2,68 (с, 3H), 3,0 - 5,8 (м, 6H), 6,83 (уш. д, J = 15,5 Гц, 1H), 7,15 - 7,90 (м, 6H), 7,6 (д, J = 15,5 Гц, 1H), 8,3 - 8,5 (м, 1H), 8,64 (уш. с, 1H).EXAMPLE 95
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- [3- (3-pyridyl) acryloyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ )

: 1.5 - 2.5 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.0 - 5.8 (m, 6H), 6.83 (br.d, J = 15.5 Hz , 1H), 7.15 - 7.90 (m, 6H), 7.6 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.3 - 8.5 (m, 1H), 8.64 ( broad s, 1H).

MS m / z (Pos. FAB): 501 (M + H) ⁺ .

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,6 - 2,5 (м, 15H), 2,28 (уш. т, J = 8 Гц, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,8 - 5,9 (м, 6H), 7,1 - 7,6 (м, 4H).EXAMPLE 96
6- (2-Chlorophenyl) -3- (3-cyclohexylpropionyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.6 - 2.5 (m, 15H), 2.28 (br t, J = 8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2, 8-5.9 (m, 6H); 7.1-7.6 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 508 (M + H) ⁺ .

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,0 - 2,4 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,8 - 5,9 (м, 6H), 3,65 (уш. с, 2H), 6,65 - 7,60 (м, 8H).EXAMPLE 97
6- (2-Chlorophenyl) -3- (4-fluorophenyl) acetyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2 -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.0 - 2.4 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.8 - 5.9 (m, 6H), 3.65 (br s, 2H), 6.65 - 7.60 (m, 8H).

MS m / z (Pos. FAB): 506 (M + H) ⁺ .

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4 - 2,3 (м, 4H), 2,30 - 2,65 (м, 4H), 2,67 (с, 3H), 2,8 - 5,8 (м, 6H), 7,1 - 7,6 (м, 4H).EXAMPLE 98
6- (2-Chlorophenyl) -3- (4-cyanobutanoyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.4 - 2.3 (m, 4H), 2.30 - 2.65 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.8 - 5 8 (m, 6H); 7.1-7.6 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 465 (M + H) ⁺ .

При охлаждении льдом к раствору 6,72 г (30 ммолей) диэтилфосфоэтилацетата в 100 мл диметилформамида добавляют 1,2 г (30 ммолей) гидрида натрия и перемешивают 10 минут. Затем к смеси при охлаждении льдом добавляют 2,5 г (25 ммолей) тетрагидро-4H-пиран-4-она, температуру повышают до комнатной и перемешивание продолжают 2 часа при 80^oC. После окончания реакции добавляют этилацетат, промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Раствор концентрируют при пониженном давлении и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан - этилацетат (9:1) получают 4,2 г целевого продукта в виде светло-желтого маслянистого вещества.Preparative example 31
Tetrahydropyran-Δ ^{4, a-} acetic acid ethyl ester

Under ice cooling, 1.2 g (30 mmol) of sodium hydride were added to a solution of 6.72 g (30 mmol) of diethylphosphoethyl acetate in 100 ml of dimethylformamide and stirred for 10 minutes. Then, 2.5 g (25 mmol) of tetrahydro-4H-pyran-4-one was added to the mixture under ice cooling, the temperature was raised to room temperature and stirring was continued for 2 hours at 80 ^° C. After completion of the reaction, ethyl acetate was added, washed with brine, and dried over magnesium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with hexane-ethyl acetate (9: 1), and 4.2 g of the expected product was obtained as a pale yellow oily substance.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.3 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.0 - 2.3 (m, 2H), 3.0 (br s, 2H), 3.8 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.0-4.3 (m, 2H), 4.1 (q, J = 7.2 Hz, 2H).

В 50 мл метанола растворяют 2 г этилового эфира тетрагидропиран-Δ^4,a-уксусной кислоты, к раствору добавляют 10% палладий на угле и смесь гидрируют 3 часа. После фильтрования катализатора и концентрирования при пониженном давлении реакционной смеси получают 1,6 г целевого продукта.Preparative example 32
4-tetrahydropyranylacetic acid ethyl ester

2 g of tetrahydropyran-Δ ⁴ ethyl acetate ^{, a-} acetic acid, are dissolved in 50 ml of methanol, 10% palladium-carbon is added to the solution and the mixture is hydrogenated for 3 hours. After filtering the catalyst and concentration under reduced pressure of the reaction mixture, 1.6 g of the expected product is obtained.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.1 - 2.3 (m, 7H), 1.3 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.2 - 3.6 (trd , J = 12.6 Hz, 2.9 Hz, 2H), 3.8 - 4.3 (m, 2H), 4.1 (q, J = 7.2 Hz, 2H).

К 0,9 г этилового эфира 4-тетрагидропиранилуксусной кислоты добавляют 20 мл метанола, 10 мл воды и 1 г гидроксида натрия и перемешивают 1 час при 80^oC. Растворитель отгоняют, к остатку добавляют воду, после промывания этилацетатом подкисляют водным раствором хлористоводородной кислоты до pH 3, экстрагируют хлороформом без добавления соли и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют и после отгонки растворителя получают 0,87 г сырого целевого продукта.Preparative example 33
4-Tetrahydropyranylacetic acid

20 ml of methanol, 10 ml of water and 1 g of sodium hydroxide are added to 0.9 g of 4-tetrahydropyranyl acetic acid ethyl ester and stirred for 1 hour at 80 ^° C. The solvent is distilled off, water is added to the residue, after washing with ethyl acetate, the aqueous solution of hydrochloric acid is acidified to pH 3, extracted with chloroform without adding salt and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution is filtered and after distillation of the solvent, 0.87 g of crude target product is obtained.

: 1,0 - 2,4 (м, 5H), 2,28 (уш. д, J = 6,5 Гц, 2H), 3,37 (тр. д, J = 11,5 Гц, 2,9 Гц, 2H), 3,7 - 4,1 (м, 2H), 7,85 (уш. с, 1H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ )

: 1.0 - 2.4 (m, 5H), 2.28 (br.d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.37 (tr.d, J = 11.5 Hz, 2.9 Hz, 2H), 3.7-4.1 (m, 2H), 7.85 (br s, 1H).

¹H-ЯМР (CD₃OD-CDCl₃) δ: 0,9 - 2,4 (м, 9H), 2,67 (с, 3H), 2,8 - 5,9 (м, 10H), 7,1 - 7,5 (м, 4H).EXAMPLE 99
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (tetrahydropyran-4-yl) acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3 , 2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CD ₃ OD-CDCl ₃ ) δ: 0.9 - 2.4 (m, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.8 - 5.9 (m, 10H), 7 1-7.5 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 496 (M + H) ⁺ .

К 0,8 г этилового эфира тетрагидропиран- Δ^4,a-уксусной кислоты добавляют 20 мл метанола, 10 мл воды и 1 г гидроксида натрия и смесь перемешивают 2 часа при 80^oC. После отгонки растворителя к смеси добавляют воду и промывают этилацетатом. Водную фазу подкисляют соляной кислотой до кислой реакции, после чего экстрагируют этилацетатом в условиях, исключающих образование соли, и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют, растворитель отгоняют и после очистки полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием дихлорметаном получают 0,17 г (25%) целевого продукта.Preparative example 34
Tetrahydropyran-Δ ^{4, a-} acetic acid

To 0.8 g of tetrahydropyran-Δ ^{4, a-} acetic acid ethyl ester, 20 ml of methanol, 10 ml of water and 1 g of sodium hydroxide were added and the mixture was stirred for 2 hours at 80 ^° C. After the solvent was distilled off, water was added to the mixture and washed with ethyl acetate. The aqueous phase is acidified with hydrochloric acid until acidic, and then extracted with ethyl acetate under conditions that exclude the formation of salt, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution is filtered, the solvent is distilled off, and after purification of the obtained residue by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane, 0.17 g (25%) of the expected product are obtained.

¹ H-NMR (CD ₃ OD-CDCl ₃ ) δ: 2.34 (br t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.98 (br t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.50-3.95 (m, 4H), 5.66 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4 - 2,5 (м, 2H), 2,10 - 2,41 (м, 2H), 2,41 - 2,80 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,8 - 5,9 (м, 6H), 3,45 - 3,90 (м, 4H), 5,72 (уш. с, 1H), 7,15 - 7,50 (м, 6H).EXAMPLE 100
6- (2-Chlorophenyl) -11-methyl-3- (tetrahydropyran-Δ ^{4, a-} acetyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.4 - 2.5 (m, 2H), 2.10 - 2.41 (m, 2H), 2.41 - 2.80 (m, 2H), 2 67 (s, 3H), 2.8 - 5.9 (m, 6H), 3.45 - 3.90 (m, 4H), 5.72 (br s, 1H), 7.15 - 7 50 (m, 6H).

MS m / z (Pos. FAB): 494 (M + H) ⁺ .

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,40 - 1,15 (м, 4H), 1,2 - 2,6 (м, 3H), 2,66 (с, 3H), 2,8 - 6,0 (м, 6H), 6,13 (д, J = 21,6 Гц, 1H), 6,25 (дв. д, J = 21,6 Гц, 14,4 Гц, 1H), 7,1 - 7,5 (м, 4H).EXAMPLE 101
6- (2-Chlorophenyl) -3 - [(trans) -3-cyclopropylacryloyl] -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.40 - 1.15 (m, 4H), 1.2 - 2.6 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.8 - 6 , 0 (m, 6H), 6.13 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 6.25 (dv, J = 21.6 Hz, 14.4 Hz, 1H), 7.1 - 7.5 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 464 (M + H) ⁺ .

(1) Получение этилового эфира транс-3-циклопропилакриловой кислоты

В 300 мл N,N-диметилформамида растворяют 38,38 г этилового эфира диэтилфосфоноуксусной кислоты, к раствору добавляют при 0^oC 6,85 г гидрида натрия (60%), перемешивают 30 минут при комнатной температуре и при 0^oC по каплям прибавляют 10 г циклопропанальдегида. После перемешивания 2 часа при комнатной температуре добавляют ледяную воду, затем экстрагируют эфиром, промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют и очисткой концентрированного остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат - гексан (2:98) получают 11,18 г (60%) заглавного соединения в виде транс-изомера.EXAMPLE 102
6- (2-Chlorophenyl) -3 - [(trans) -3-cyclopropylacryloyl] -8,11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,4] diazepine

(1) Preparation of trans-3-cyclopropylacrylic acid ethyl ester

38.38 g of diethylphosphonoacetic acid ethyl ester was dissolved in 300 ml of N, N-dimethylformamide, 6.85 g of sodium hydride (60%) was added to the solution at 0 ^° C, stirred for 30 minutes at room temperature and was added dropwise at 0 ^° C. 10 g cyclopropanaldehyde. After stirring for 2 hours at room temperature, ice water was added, then extracted with ether, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered and purification of the concentrated residue by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate-hexane (2:98) gave 11.18 g (60%) of the title compound as a trans isomer.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.4-1.1 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.3 - 1.8 (m, 1H ), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.37 (dv, J = 15.5 Hz, 10 , 1 Hz, 1H).

К полученному вышеприведенном способом этиловому эфиру транс-3-циклопропилакриловой кислоты (11,18 г) добавляют 100 мл метанола, 50 мл воды и 1 г гидроксида натрия и нагревают 1,5 часа при 80^oC. После концентрирования для создания кислой среды добавляют концентрированную соляную кислоту, затем экстрагируют хлороформом, промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат отфильтровывают и после концентрирования получают 8,82 г (99%) целевого продукта.(2) Preparation of trans-3-cyclopropylacrylic acid

To the trans-3-cyclopropylacrylic acid ethyl ester (11.18 g) obtained above, 100 ml of methanol, 50 ml of water and 1 g of sodium hydroxide are added and heated for 1.5 hours at 80 ^° C. After concentration, concentrated solution is added to create an acidic medium. hydrochloric acid, then extracted with chloroform, washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The sulfate is filtered off and after concentration, 8.82 g (99%) of the expected product are obtained.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.3-1.2 (m, 4H), 1.2-1.9 (m, 1H), 5.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H ), 6.47 (dd, J = 15.1 Hz, 6.5 Hz, 1H), 9.06 (br s, 1H).

В 12 мл N,N-диметилформамида растворяют 90 мг транс-3-циклопропилакриловой кислоты, 120 мг моногидрата 1-гидроксибензотриазола и 240 мг 6-(2-хлорфенил)-8,11-диметил-2,3,4,5- тетрагидро-8H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло [4,3-a][1,4]диазепина, к полученному раствору при охлаждении льдом добавляют 160 мг 1,3-дициклогексилкарбодиимида, после чего перемешивают 9 часов при 4^oC и 1 час при комнатной температуре. После концентрирования добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют, фильтрат концентрируют и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метанол - дихлорметан (1:99) получают 240 мг (выход 80%) целевого соединения.(3) 6- (2-Chlorophenyl) -3 - [(trans) -3-cyclopropylacryloyl] -8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4 , 5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

90 mg of trans-3-cyclopropylacrylic acid, 120 mg of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate and 240 mg of 6- (2-chlorophenyl) -8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro are dissolved in 12 ml of N, N-dimethylformamide. -8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine, to the resulting solution upon cooling 160 mg of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide are added with ice, followed by stirring for 9 hours at 4 ^° C and 1 hour at room temperature. After concentration, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with a methanol-dichloromethane mixture (1:99), and 240 mg (yield 80%) of the target compound were obtained.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.4-1.1 (m, 4H), 1.35-2.00 (m, 2H), 2.0-2.6 (m, 1H), 2 09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.8-4.1 (m, 2H), 4.1-5.3 (m, 2H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.15 (dv, J = 19.8 Hz, 1H), 6.31 (dv, J = 19.8 Hz, 15 , 1 Hz, 1H); 7.10 - 7.55 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 478 (M + N) ⁺ .

В 8 мл N,N-диметилформамида растворяют 40 мг циклобутанкарбоновой кислоты и 120 мг 6-(2-хлорфенил)-8,11-диметил-2,3,4,5- тетрагидро-8H-пиридо[4', 3': 4,5] тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a][1,4]диазепина и к полученному раствору при охлаждении льдом добавляют 80 мг 1,3-дициклогексилкарбодиимида, после чего перемешивают 9 часов при 4^oC и 1 час при комнатной температуре. После концентрирования добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют, концентрируют и очисткой концентрата колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метанол - дихлорметан (1: 99) получают 120 мг (выход 82%) целевого соединения.EXAMPLE 103
6- (2-Chlorophenyl) -3-cyclobutanecarbonyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

40 mg of cyclobutanecarboxylic acid and 120 mg of 6- (2-chlorophenyl) -8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido are dissolved in 8 ml of N, N-dimethylformamide [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine and 80 mg of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide are added to the resulting solution under ice cooling, after which is stirred for 9 hours at 4 ^o C and 1 hour at room temperature. After concentration, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, then it is extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution is filtered, concentrated and purification of the concentrate by column chromatography on silica gel with elution with a mixture of methanol - dichloromethane (1: 99) gives 120 mg (yield 82%) of the target compound.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.2 - 2.8 (m, 8H), 2.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 2, 85 - 3.80 (m, 3H), 3.8 - 4.6 (m, 2H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.8 - 5.3 (m, 1H), 7.0-7.6 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 466 (M + H) ⁺ .

В 8 мл N, N-диметилформамида растворяют 50 мг циклопентанкарбоновой кислоты и 120 мг 6-(2-хлорфенил)-8,11-диметил-2,3,4,5- тетрагидро-8H-пиридо[4',3':4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло [4,3-a][1,4]диазепина и к полученному раствору при охлаждении льдом добавляют 80 мг 1,3-дициклогексилкарбодиимида, после чего перемешивают 9 часов при 4^oC и затем 1 час при комнатной температуре. После концентрирования добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют, концентрируют и очисткой концентрата колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метанол - дихлорметан (1:99) получают 110 мг (73%) целевого соединения.EXAMPLE 104
6- (2-Chlorophenyl) -3-cyclopentanecarbonyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

50 mg of cyclopentanecarboxylic acid and 120 mg of 6- (2-chlorophenyl) -8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido are dissolved in 8 ml of N, N-dimethylformamide [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine and 80 mg of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide are added to the resulting solution under ice cooling, after which is stirred for 9 hours at 4 ^o C and then 1 hour at room temperature. After concentration, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, then it is extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered, concentrated, and the concentrate was purified by silica gel column chromatography, eluting with a methanol-dichloromethane mixture (1:99) to obtain 110 mg (73%) of the target compound.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.1 - 2.1 (m, 8H), 2.1 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.1 - 3.1 (m, 1H ), 2.66 (s, 3H), 3.1 - 4.0 (m, 2H), 4.0 - 5.3 (m, 2H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.1-7.6 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 480 (M + H) ⁺ .

В 500 мл хлороформа растворяют 30 г 3-пирролидинола, к раствору добавляют 53 мл триэтиламина и затем при комнатной температуре по каплям постепенно прибавляют 52 мл бензилоксикарбонилхлорида. По окончании реакции реакционную смесь переносят в воду и экстрагируют хлороформом. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексанэтилацетат получают 70,67 г целевого продукта.Preparative example 35
N- (Benzyloxycarbonyl) -3-pyrrolidinol

30 g of 3-pyrrolidinol are dissolved in 500 ml of chloroform, 53 ml of triethylamine are added to the solution, and then 52 ml of benzyloxycarbonyl chloride are gradually added dropwise at room temperature. At the end of the reaction, the reaction mixture was transferred to water and extracted with chloroform. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with hexane-ethyl acetate, to obtain 70.67 g of the expected product.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.7 - 2.1 (m, 2H), 2.8 - 3.2 (m, 3H), 3.2 - 3.7 (m, 4H ), 4.2-4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 7.3 (s, 5H).

К раствору 150 мл хлорангидрида щавелевой кислоты в 2 литрах дихлорметилена постепенно в токе аргона при температуре от -70^oC до -50^oC прибавляют 245 мл диметилсульфоксида, затем по каплям прибавляют раствор 70,67 г N-(бензилоксикарбонил)-3-пирролидинола и после прибавления по каплям 720 мл триэтиламина температуру смеси повышают до комнатной. После окончания реакции реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют дихлорметиленом, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Очисткой остатка колоночной хроматографией с элюированием смесью гексан - этилацетат получают 65,55 г целевого продукта.Preparative example 36
N- (Benzyloxycarbonyl) -3-pyrrolidone

To a solution of 150 ml of oxalic acid chloride in 2 liters of dichloromethylene, 245 ml of dimethyl sulfoxide are gradually added in a stream of argon at a temperature of from -70 ^° C to -50 ^° C, then a solution of 70.67 g of N- (benzyloxycarbonyl) -3-pyrrolidinol is added dropwise. and after dropwise adding 720 ml of triethylamine, the temperature of the mixture was raised to room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into water, extracted with dichloromethylene, after which the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification of the residue by column chromatography, eluting with hexane-ethyl acetate, gives 65.55 g of the expected product.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 2.6 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.7 - 4.0 (m, 4H), 5.12 (s, 2H) 7.3 (s, 5H).

В 300 мл диметилформамида растворяют соединение препаративного примера 36 (66,55 г), 54,3 г 2-хлорцианоацетофенона и 9,9 г серы, к раствору добавляют 45 мл триэтиламина и смесь нагревают 2 часа при 60^oC. По окончании реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении и очисткой остатка колоночной хроматографией с элюированием смесью гексан - этилацетат получают 68,4 г целевого продукта.Preparative example 37
2-amino-3- (2-chlorobenzoyl) -5-benzyloxycarbonyl-4,6-dihydrothieno [2,3-c] pyrrole

The compound of Preparative Example 36 (66.55 g), 54.3 g of 2-chlorocyanoacetophenone and 9.9 g of sulfur are dissolved in 300 ml of dimethylformamide, 45 ml of triethylamine are added to the solution and the mixture is heated for 2 hours at 60 ^° C. After completion of the reaction, the solvent 68.4 g of the expected product are obtained, distilled off under reduced pressure and purification of the residue by column chromatography, eluting with hexane-ethyl acetate.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 3.4 - 3.9 (m, 2H), 4.3 - 4.6 (m, 2H), 4.98 and 5.02 (both s, total 2H), 7.0 - 7.6 (m, 11H).

К смеси 600 мл толуола и 150 мл воды добавляют 68,4 г соединения препаративного примера 37, затем добавляют 33,5 г гидрокарбоната натрия, после чего при 60^oC по каплям прибавляют 25 мл бромацетилбромида. По окончании реакции реакционную смесь выливают в дихлорметилен, промывают водой, растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток применяют без дополнительной очистки в последующей реакции.Preparative example 38
2-bromoacetylamino-3- (2-chlorobenzoyl) -5-benzyloxycarbonyl-4,6-dihydrothieno [2,3-c] pyrrole

To a mixture of 600 ml of toluene and 150 ml of water was added 68.4 g of the compound of Preparative Example 37, was then added 33.5 g of sodium hydrogencarbonate, and then at 60 ^o C was added dropwise 25 ml of bromoacetyl bromide. At the end of the reaction, the reaction mixture was poured into dichloromethylene, washed with water, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was used without further purification in the subsequent reaction.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 3.50 - 3.95 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.3 - 4.7 (m, 2H), 5, 03 and 5.07 (both s, total 2H), 7.0 - 7.6 (m, 10H).

Соединение препаративного примера 38 растворяют в 3,5 литра этилацетата и раствор насыщают 8 часов газообразным аммиаком. Нерастворимые неорганические вещества отфильтровывают, полученный фильтрат разгоняют при пониженном давлении с удалением растворителя и фильтрованием образовавшихся кристаллов получают 41,9 г целевого продукта.Preparative example 39
2-aminoacetylamino-3- (2-chlorobenzoyl) -5-benzyloxycarbonyl-4,6-dihydrothieno [2,3-c] pyrrole

The compound of Preparative Example 38 was dissolved in 3.5 liters of ethyl acetate, and the solution was saturated with ammonia gas for 8 hours. Insoluble inorganic substances are filtered off, the obtained filtrate is distilled under reduced pressure to remove the solvent, and 41.9 g of the expected product are obtained by filtration of the resulting crystals.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 3.3-3.9 (m, 4H), 4.4-4.7 (m, 2H), 5.02 and 5.06 (both s, total 2H), 7.0 - 7.5 (m, 11H).

В смеси 250 мл бензола и 500 мл пиридина растворяют 38,5 г соединения препаративного примера 39, к раствору добавляют 5,2 мл уксусной кислоты и смесь нагревают при 120^oC с удалением из системы образующейся воды. По окончании реакции реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очисткой остатка колоночной хроматографией с элюированием смесью гексан - этилацетат получают 21 г целевого продукта.Preparative example 40
5- (2-Chlorophenyl) -7-benzyloxycarbonyl-6,8-dihydro-1H, 3H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,4] diazepin-2 -he

38.5 g of the compound of Preparative Example 39 are dissolved in a mixture of 250 ml of benzene and 500 ml of pyridine, 5.2 ml of acetic acid are added to the solution, and the mixture is heated at 120 ^° C. to remove water from the system. At the end of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography, eluting with hexane-ethyl acetate, to obtain 21 g of the expected product.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 3.6 - 3.9 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.3 - 4.7 (m, 2H), 5, 06 (s, 2H); 7.0 - 7.5 (m, 10H).

В 300 мл толуола растворяют 13,7 г соединения препаративного примера 40, к раствору добавляют реактив Ронсона [2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид] и все нагревают 15 минут при 80^oC. По окончании реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении и очисткой остатка колоночной хроматографией с элюированием смесью гексан - этилацетат получают 9,3 г целевого соединения.Preparative example 41
5- (2-Chlorophenyl) -7-benzyloxycarbonyl-6,8-dihydro-1H, 3H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,4] diazepin-2 thion

13.7 g of the compound of Preparative Example 40 are dissolved in 300 ml of toluene, Ronson's reagent [2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide] is added to the solution, and everything is heated for 15 minutes at 80 ^° C. At the end of the reaction, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography, eluting with hexane-ethyl acetate, and 9.3 g of the target compound are obtained.

: 3,5 - 3,9 (м, 2H), 4,3 - 4,7 (м, 4H), 5,00 и 5,06 (оба с, всего 2H), 6,9 - 7,5 (м, 10H). ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 3.5 - 3.9 (m, 2H), 4.3 - 4.7 (m, 4H), 5.00 and 5.06 (both s, total 2H), 6.9 - 7.5 ( m, 10H).

К 10,2 г соединения препаративного примера 41 добавляют 250 мл метанола, затем добавляют 4,8 мг моногидрата гидразина и все перемешивают 1 час при комнатной температуре. По окончании реакции осадок гидразида отфильтровывают, добавляют к нему 200 мл триэтил орто-ацетата и нагревают 40 минут при 80^oC. По окончании реакции реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очисткой концентрата колоночной хроматографией с элюированием смесью бензол - ацетат получают 7,39 г целевого соединения.Preparative example 42
3-Benzyloxycarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2 , 4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

To 10.2 g of the compound of Preparative Example 41, 250 ml of methanol was added, then 4.8 mg of hydrazine monohydrate was added and the whole was stirred for 1 hour at room temperature. At the end of the reaction, the hydrazide precipitate is filtered off, 200 ml of triethyl ortho-acetate are added to it and heated for 40 minutes at 80 ^° C. After the completion of the reaction, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and purification of the concentrate by column chromatography with elution with benzene-acetate mixture gives 7.39 g target compound.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 2.7 (s, 3H), 3.6 - 3.9 (m, 2H), 4.6 - 4.8 (m, 2H), 4, 8 - 5.0 (m, 2H), 5.05 and 5.09 (both s, total 2H), 7.0 - 7.5 (m, 9H).

К 3 мл дихлорметилена добавляют 0,23 г соединения препаративного примера 42, затем добавляют 0,7 мл иодтриметилсилана и перемешивают при комнатной температуре. По окончании реакции добавляют метанол, растворитель отгоняют при пониженном давлении и очисткой остатка колоночной хроматографией с элюированием смесью дихлорметилен - метанол - аммиак получают 0,1 г целевого соединения.Preparative example 43
3H-5- (2-Chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4 ] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

0.23 g of the compound of Preparative Example 42 is added to 3 ml of dichloromethylene, then 0.7 ml of iodotrimethylsilane is added and stirred at room temperature. At the end of the reaction, methanol is added, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by column chromatography, eluting with a dichloromethylene-methanol-ammonia mixture, 0.1 g of the target compound is obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 2.7 (s, 3H), 3.6 - 3.9 (m, 2H), 4.5 - 4.7 (m, 2H), 4, 8-5.1 (m, 2H); 7.0-7.6 (m, 4H).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,67 (т, J = 7 Гц, 1H), 2,75 (т, J = 7 Гц, 1H), 2,75 (с, 3H), 3,64 - 3,90 (м, 2H), 4,25 (т, J = 7 Гц, 1H), 4,31 (т, J = 7 Гц, 1H), 4,64 - 4,82 (м, 2H), 4,80 - 5,12 (м, 2H), 7,26 - 7,46 (м, 4H).EXAMPLE 105
3- (2'-cyanoethyl) hydroxycarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.67 (t, J = 7 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.64 - 3.90 (m, 2H), 4.25 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.64 - 4.82 (m, 2H) 4.80-5.12 (m, 2H); 7.26-7.46 (m, 4H).

 MS m / z: 453.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,0 (т, J = 7 Гц, 1H), 2,46 (дв. т, J = 7 Гц, 2 Гц, 1H), 2,55 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 3,60 - 3,75 (м, 2H), 4,14 (т, J = 7 Гц, 1H), 4,2 (т, J = 7 Гц, 1H), 4,60 - 4,85 (м, 2H), 4,75 - 5,10 (м, 2H), 7,10 - 7,54 (м, 4H).EXAMPLE 106
3- (3'-Butynyl) hydroxycarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.0 (t, J = 7 Hz, 1H), 2.46 (dt, J = 7 Hz, 2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H ), 2.75 (s, 3H), 3.60 - 3.75 (m, 2H), 4.14 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.2 (t, J = 7 Hz, 1H ), 4.60-4.85 (m, 2H), 4.75-5.10 (m, 2H), 7.10-7.54 (m, 4H).

 MS m / z: 452.

¹H-ЯМР (CDCl₃)

: 2,20 - 2,85 (м, 6H), 2,76 (с, 3H), 3,5 - 3,9 (м, 6H), 4,2 (т, J = 7 Гц, 1H), 4,28 (т, J = 7 Гц, 1H), 4,55 - 4,80 (м, 2H), 4,80 - 5,15 (м, 2H), 7,20 - 7,55 (м, 4H).EXAMPLE 107
3- [2- (Morpholin-4-yl) ethyl] hydroxycarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ )

: 2.20 - 2.85 (m, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.5 - 3.9 (m, 6H), 4.2 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.55 - 4.80 (m, 2H), 4.80 - 5.15 (m, 2H), 7.20 - 7.55 (m, 4H).

 MS m / z: 513.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,72 (с, 3H), 3,04 (т, J = 7 Гц, 1H), 3,12 (т, J = 7 Гц, 1H), 3,48 - 3,85 (м, 2H), 4,30 - 4,80 (м, 4H), 4,70 - 5,18 (м, 2H), 4,70 - 5,18 (м, 2H), 6,95 - 7,70 (м, 7H), 8,40 - 8,56 (м, 1H).EXAMPLE 108
3- (3-Pyridylethyl) hydroxycarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f ] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.72 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.48 - 3.85 (m, 2H), 4.30 - 4.80 (m, 4H), 4.70 - 5.18 (m, 2H), 4.70 - 5.18 (m, 2H), 6 95-7.70 (m, 7H); 8.40-8.56 (m, 1H).

 MS m / z: 505.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4 - 2,3 (м, 4H), 2,74 (с, 3H), 3,32 - 4,05 (м, 7H), 4,60 - 5,08 (м, 4H), 7,20 - 7,56 (м, 4H).EXAMPLE 109
3- (Tetrahydropyran-4-yl) oxycarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2 -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.4 - 2.3 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 3.32 - 4.05 (m, 7H), 4.60 - 5 08 (m, 4H); 7.20 - 7.56 (m, 4H).

 MS m / z: 484.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,54 (д, J = 7 Гц, 3H), 2,48 (д, J = 2 Гц, 1H), 2,72 (с, 3H), 3,60 - 3,86 (м, 2H), 4,60 - 4,82 (м, 2H), 4,78 - 5,10 (м, 2H), 5,18 - 5,46 (м, 1H), 7,12 - 7,54 (м, 4H).EXAMPLE 110
3- (3'-Butyn-2-yl) oxycarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.54 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.48 (d, J = 2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 3.60 - 3.86 (m, 2H), 4.60 - 4.82 (m, 2H), 4.78 - 5.10 (m, 2H), 5.18 - 5.46 (m, 1H), 7 12-7.54 (m, 4H).

 MS m / z: 452.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,50 - 2,83 (м, 2H), 2,72 (с, 3H), 3,32 - 3,85 (м, 10H), 4,34 (т, J = 7 Гц, 1H), 4,4 (т, J = 7 Гц, 1H), 4,52 - 4,80 (м, 2H), 4,72 - 5,10 (м, 2H), 7,20 - 7,52 (м, 4H).EXAMPLE 111
3- (3'-Morpholino-3'-oxopropyl) oxycarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.50 - 2.83 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 3.32 - 3.85 (m, 10H), 4.34 (t , J = 7 Hz, 1H), 4.4 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.52 - 4.80 (m, 2H), 4.72 - 5.10 (m, 2H), 7 20-7.52 (m, 4H).

¹H-ЯМР (CDCl₃)

: 0,68 - 1,96 (м, 11H), 2,75 (с, 3H), 3,56 - 4,00 (м, 4H), 4,65 - 4,80 (м, 2H), 4,82 - 5,18 (м, 2H), 7,20 - 7,58 (м, 4H).EXAMPLE 112
3-Cyclohexylmethyloxycarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2 , 4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ )

: 0.68 - 1.96 (m, 11H), 2.75 (s, 3H), 3.56 - 4.00 (m, 4H), 4.65 - 4.80 (m, 2H), 4 82 - 5.18 (m, 2H); 7.20 - 7.58 (m, 4H).

 MS m / z: 496.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,68 (с, 3H), 3,60 - 3,94 (м, 2H), 4,36 (д, J = 5,4 Гц, 2H), 4,50 - 5,08 (м, 4H), 7,04 - 7,50 (м, 10H).EXAMPLE 113
3-Benzylaminocarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2 , 4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.68 (s, 3H), 3.60 - 3.94 (m, 2H), 4.36 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4, 50-5.08 (m, 4H); 7.04-7.50 (m, 10H).

 MS m / z: 489.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,75 - 1,04 (м, 3H), 1,1 - 1,8 (м, 8H), 2,72 (с, 3H), 3,54 - 3,84 (м, 2H), 4,02 (т, J = 7 Гц, 1H), 4,08 (т, J = 7 Гц, 1H), 4,58 - 4,80 (м, 2H), 4,78 - 5,10 (м, 2H), 7,20 - 7,48 (м, 4H).EXAMPLE 114
3- (n-Hexyl) hydroxycarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f ] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.75 - 1.04 (m, 3H), 1.1 - 1.8 (m, 8H), 2.72 (s, 3H), 3.54 - 3 84 (m, 2H), 4.02 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.58 - 4.80 (m, 2H), 4 78-5.10 (m, 2H); 7.20-7.48 (m, 4H).

 MS m / z: 484.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,72 (с, 3H), 2,86 (т, J = 7 Гц, 1H), 2,94 (т, J = 7 Гц, 1H), 3,55 - 3,84 (м, 2H), 4,24 (т, J = 7 Гц, 1H), 4,3 (т, J = 7 Гц, 1H), 4,50 - 4,75 (м, 2H), 4,78 - 5,10 (м, 2H), 6,98 - 7,50 (м, 9H).EXAMPLE 115
3-Phenethyloxycarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2 , 4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.72 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.55 - 3.84 (m, 2H), 4.24 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.3 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.50 - 4.75 (m, 2H) 4.78-5.10 (m, 2H); 6.98-7.50 (m, 9H).

 MS m / z: 504.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,72 (с, 3H), 3,60 - 3,92 (м, 2H), 4,6 - 4,8 (м, 2H), 4,80 - 5,04 (м, 2H), 5,08 (с, 2H), 7,26 (АВк, J = 6 Гц, 4H), 7,10 - 7,46 (м, 4H).EXAMPLE 116
3- (4'-Chlorobenzyl) hydroxycarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.72 (s, 3H), 3.60 - 3.92 (m, 2H), 4.6 - 4.8 (m, 2H), 4.80 - 5 04 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.26 (ABK, J = 6 Hz, 4H), 7.10 - 7.46 (m, 4H).

 MS m / z: 524.

¹H-ЯМР (CDCl₃)

: 1,52 (с, 3H), 1,8 (c, 3H), 2,72 (c, 3H), 2,72 (c, 3H), 3,50 - 3,86 (м, 2H), 4,56 - 4,76 (м, 2H), 4,78 - 5,10 (м, 2H), 7,20 - 7,45 (м, 4H).EXAMPLE 117
3- (1'-cyano-1'-methylethyl) hydroxycarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ )

: 1.52 (s, 3H), 1.8 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.50 - 3.86 (m, 2H), 4.56-4.76 (m, 2H); 4.78-5.10 (m, 2H); 7.20-7.45 (m, 4H).

 MS m / z: 467.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,72 (с, 3H), 3,66 - 3,88 (м, 2H), 4,67 - 4,82 (м, 2H), 4,82 - 5,08 (м, 2H), 5,18 (д, J = 2,8 Гц), 7,20 - 7,72 (м, 6H), 7,96 - 8,24 (м, 2H).EXAMPLE 118
3- (3'-Nitrobenzyl) hydroxycarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.72 (s, 3H), 3.66 - 3.88 (m, 2H), 4.67 - 4.82 (m, 2H), 4.82 - 5 08 (m, 2H), 5.18 (d, J = 2.8 Hz), 7.20 - 7.72 (m, 6H), 7.96 - 8.24 (m, 2H).

 MS m / z: 535.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,76 (с, 3H), 3,70 - 3,92 (м, 2H), 4,70 - 4,86 (м, 2H), 4,88 - 5,10 (м, 2H), 5,22 (с, 2H), 7,25 - 7,60 (м, 4H), 7,56 (АВ к, J = 7 Гц, 4H).EXAMPLE 119
3- (4'-Trifluoromethylbenzyl) hydroxycarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.76 (s, 3H), 3.70 - 3.92 (m, 2H), 4.70 - 4.86 (m, 2H), 4.88 - 5 10 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.25 - 7.60 (m, 4H), 7.56 (AB q, J = 7 Hz, 4H).

 MS m / z: 558.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,6 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,7 (с, 3H), 3,4 (т, J = 7 Гц, 1H), 3,46 (т, J = 7 Гц, 1H), 4,58 - 4,80 (м, 2H), 4,8 - 5,1 (м, 2H), 5,30 - 5,58 (м, 1H), 7,2 - 7,5 (м, 4H).EXAMPLE 120
3- (2'-cyanoethyl) aminocarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-2,4-dihydro-2H, 7H-pyrrolo [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.6 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.4 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.58-4.80 (m, 2H), 4.8-5.1 (m, 2H), 5.30-5.58 (m, 1H), 7.2-7.5 (m, 4H).

 MS m / z: 452.

В 480 мл воды растворяют 50 г 4-пиперидинэтанола и 49,2 г гидрокарбоната натрия, к раствору при охлаждении льдом по каплям прибавляют 55,2 мл бензилоксикарбонилхлорида, после чего перемешивают в тех же условиях 1 час. Затем реакционную смесь экстрагируют хлороформом, сушат над безводным сульфатом магния, сульфат отфильтровывают, растворитель отгоняют и после очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат - гексан (30:70) получают 66 г (65%) заглавного соединения.Preparative example 44
1-Benzyloxycarbonyl-4- (2-hydroxyethyl) piperidine

50 g of 4-piperidinethanol and 49.2 g of sodium bicarbonate are dissolved in 480 ml of water, 55.2 ml of benzyloxycarbonyl chloride are added dropwise to the solution under ice cooling, and then stirred under the same conditions for 1 hour. Then the reaction mixture was extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, the sulfate was filtered off, the solvent was distilled off, and after the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate-hexane (30:70), 66 g (65%) of the title compound were obtained.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.75 - 1.85 (m, 7H), 2.5 - 3.0 (m, 2H), 3.4 - 3.8 (m, 2H), 3 9-4.3 (m, 2H); 5.11 (s, 2H); 7.1-7.4 (m, 5H).

R
В одном литре дихлорметана растворяют 159 г хлорангидрида щавелевой кислоты, к раствору при -67^oC по каплям прибавляют 195,8 г диметилсульфоксида и перемешивают 30 минут. Затем при -67^oC по каплям прибавляют 66 г 1-бензилоксикарбонил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидина в 200 мл дихлорметана и, наконец, при той же температуре по каплям прибавляют 380 г триэтиламина, после чего перемешивают 1 час. После отгонки растворителя добавляют этилацетат, нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат - гексан (20:80) получают 55 г (84%) заглавного соединения.Preparative example 45
1-Benzyloxycarbonyl-4- (formylmethyl) piperidine

R
159 g of oxalic acid chloride are dissolved in one liter of dichloromethane, 195.8 g of dimethyl sulfoxide are added dropwise to the solution at -67 ^° C and stirred for 30 minutes. Then, at -67 ^° C, 66 g of 1-benzyloxycarbonyl-4- (2-hydroxyethyl) piperidine in 200 ml of dichloromethane are added dropwise, and finally, 380 g of triethylamine are added dropwise at the same temperature, followed by stirring for 1 hour. After distilling off the solvent, ethyl acetate was added, insoluble matters were filtered off, the filtrate was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was distilled off. Purification of the residue by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate-hexane (20:80), gives 55 g (84%) of the title compound.

¹ H-NMR (90 MHz: CDCl ₃ ) δ: 0.80 - 1.85 (m, 4H), 1.85 - 2.45 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 6 , 1 Hz, 1.8 Hz, 2H), 2.5 - 3.0 (m, 2H), 3.90 - 4.35 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.1 7.5 (m, 5H); 9.67 (t, J = 1.8 Hz, 1H).

В 250 мл N,N-диметилформамида суспендируют 55 г 1-бензилоксикарбонил-4-(формилметил)пиперидина, 6,75 г серы и 38,87 г 2-хлорцианоацетофенона, к суспензии при 40^oC прибавляют 7,75 г триэтиламина и перемешивают 1,5 часа. После отгонки растворителя добавляют этилацетат, промывают водой и затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат - гексан (30:70) получают 67,9 г (выход 76%) заглавного соединения.Preparative example 46
2-amino-5- [4- (1-benzyloxycarbonyl) piperidyl] -3- (2-chlorobenzoyl) thiophene

55 g of 1-benzyloxycarbonyl-4- (formylmethyl) piperidine, 6.75 g of sulfur and 38.87 g of 2-chlorocyanoacetophenone are suspended in 250 ml of N, N-dimethylformamide, 7.75 g of triethylamine are added to the suspension at 40 ^° C. and stirred 1,5 hour. After distilling off the solvent, ethyl acetate was added, washed with water and then with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was distilled off. Purification of the residue by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate-hexane (30:70), gives 67.9 g (76% yield) of the title compound.

: 1,15 - 2,10 (м, 4H), 3,40 - 4,05 (м, 3H), 3,95 - 4,35 (м, 2H), 5,06 (с, 2H), 6,04 (уш. с, 1H), 6,94 (уш. с, 2H), 7,10 - 7,55 (м, 9H). ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.15 - 2.10 (m, 4H), 3.40 - 4.05 (m, 3H), 3.95 - 4.35 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 6 04 (br s, 1H); 6.94 (br s, 2H); 7.10 - 7.55 (m, 9H).

К соединению препаративного примера 46 (67,9 г) добавляют 1,5 литра толуола, 350 мл воды и 27 г гидрокарбоната натрия, затем при 60^oC добавляют 48,61 г бромангидрида бромуксусной кислоты. По окончании реакции добавляют этилацетат, органическую фазу отделяют, промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют и после отгонки растворителя получают заглавное соединение.Preparative example 47
2- [4- (1-Benzyloxycarbonyl) piperidyl] -5- (bromoacetylamino) -4- (2-chlorobenzoyl) thiophene

To the compound of Preparative Example 46 (67.9 g), 1.5 liters of toluene, 350 ml of water and 27 g of sodium hydrogen carbonate were added, then 48.61 g of bromoacetic acid bromide was added at 60 ^° C. At the end of the reaction, ethyl acetate was added, the organic phase was separated, washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered and, after distillation of the solvent, the title compound was obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.1 - 2.2 (m, 4H), 2.55 - 3.05 (m, 3H), 4.07 (s, 2H), 4, 00 - 4.45 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.36 (br s, 1H), 7.1 - 7.6 (m, 9H), 12.47 (br. s, 1H).

Ко всему количеству соединения препаративного примера 47 добавляют 2 литра этилацетата, в раствор при перемешивании и комнатной температуре 3 часа пропускают газообразный аммиак, после чего перемешивание продолжают еще 12 часов. После пропускания в течение 30 минут газообразного азота органическую фазу отделяют с исключением образования соли, образовавшуюся водную фазу экстрагируют с исключением образования соли. Обе органические фазы сушат над безводным сульфатом магния, раствор фильтруют и после отгонки растворителя получают заглавное соединение.Preparative example 48
2- (Aminoacetylamino) -5- [4- (1-benzyloxycarbonyl) piperidyl] -3- (2-chlorobenzoyl) thiophene

2 liters of ethyl acetate are added to the total amount of the compound of Preparative Example 47, ammonia gas is passed into the solution with stirring at room temperature for 3 hours, after which stirring is continued for another 12 hours. After passing gaseous nitrogen for 30 minutes, the organic phase is separated with the exception of salt formation, the resulting aqueous phase is extracted with the exception of salt formation. Both organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate, the solution is filtered, and after distillation of the solvent, the title compound is obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.10 - 2.15 (m, 4H), 2.50 - 3.05 (m, 3H), 4.61 (br s, 2H), 3.9 - 4.4 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.32 (br s, 1H), 7.1 - 7.6 (m, 9H).

Ко всему количеству соединения препаративного примера 48 добавляют 600 мл бензола, 1,5 литра пиридина и 9,6 г уксусной кислоты, после чего смесь кипятят с удалением из системы воды. После отгонки растворителя очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат - гексан (60:40) получают 61,21 г заглавного соединения (полный выход на всех трех стадиях 77%).Preparative example 49
2- [4- (1-Benzyloxycarbonyl) piperidyl] -4- (2-chlorophenyl) thieno [3,2-f] [1,4] diazepin-7-one

600 ml of benzene, 1.5 liters of pyridine and 9.6 g of acetic acid were added to the total amount of the compound of Preparative Example 48, after which the mixture was boiled to remove water from the system. After distilling off the solvent by purification of the residue by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate-hexane (60:40), 61.21 g of the title compound are obtained (77% complete in all three stages).

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.00 - 2.15 (m, 4H), 2.35 - 3.00 (m, 3H), 3.9 - 4.4 (m, 2H ), 4.43 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.16 (br s, 1H), 7.05 - 7.55 (m, 9H), 8.93 (br. s, 1H).

Смесь 61,21 г соединения препаративного примера 49, 13,53 г гидрокарбоната натрия и 27,54 г пентасульфида фосфора суспендируют в 1 литре 1,2-диметоксиэтана и перемешивают 1,5 часа при 80^oC. Реакционную смесь фильтруют через целитовую мембрану, образовавшийся фильтрованльный пирог промывают смесью хлороформа с метанолом (≈7:3), промывной раствор объединяют с фильтратом, растворитель отгоняют и очисткой остатка колоночной хроматографией с элюированием дихлорметаном, содержащим 2 - 8% метанола, получают 62,6 г (99%) заглавного соединения.Preparative example 50
2- [4- (1-Benzyloxycarbonyl) piperidyl] -4- (2-chlorophenyl) thieno [3,2-f] [1,4] diazepin-7-thion

A mixture of 61.21 g of the compound of Preparative Example 49, 13.53 g of sodium bicarbonate and 27.54 g of phosphorus pentasulfide are suspended in 1 liter of 1,2-dimethoxyethane and stirred for 1.5 hours at 80 ^° C. The reaction mixture is filtered through a celite membrane, the resulting filter cake is washed with a mixture of chloroform with methanol (≈7: 3), the washing solution is combined with the filtrate, the solvent is distilled off and the residue is purified by column chromatography eluting with dichloromethane containing 2-8% methanol to obtain 62.6 g (99%) of the title compound .

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.15 - 2.10 (m, 4H), 2.5 - 3.1 (m, 3H), 3.95 - 4.45 (m, 2H ), 4.83 (br s, 2H), 5.07 (br s, 2H), 6.18 (br s, 1H), 7.0 - 7.6 (m, 9H).

В 3,5 литра метанола суспендируют 62,6 г соединения препаративного примера 50, к суспензии добавляют 33,5 г моногидрата гидразина, после чего перемешивают 1 час при комнатной температуре и 1 час при 80^oC. После удаления растворителя отгонкой и очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (98:2) получают 21,5 г (33%) заглавного соединения.Preparative example 51
2- [4- (1-Benzyloxycarbonyl) piperidyl] -4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

62.6 g of the compound of Preparative Example 50 are suspended in 3.5 liters of methanol, 33.5 g of hydrazine monohydrate are added to the suspension, and then stirred for 1 hour at room temperature and 1 hour at 80 ^° C. After removal of the solvent by distillation and purification of the column residue chromatography on silica gel eluting with a dichloromethane-methanol mixture (98: 2) gave 21.5 g (33%) of the title compound.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.2 - 2.2 (m, 4H), 2.60 - 3.05 (m, 3H), 2.67 (s, 2H), 4, 0-4.4 (m, 2H), 4.88 (broad s, 2H), 5.07 (broad s, 2H), 6.34 (broad s, 1H), 7.1 - 7, 5 (m, 9H).

В 140 мл дихлорметана растворяют 6,65 г соединения препаративного примера 51, к раствору в токе азота добавляют 17 мл триметилсилилиодида и перемешивают 25 минут в токе азота. После охлаждения добавляют 40 мл метанола, затем растворитель отгоняют и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол - триэтиламин (94,5: 5:0,5) получают 4,45 г (90%) заглавного соединения.Preparative example 52
4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-2- (4-piperidyl) -6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

6.65 g of the compound of Preparative Example 51 is dissolved in 140 ml of dichloromethane, 17 ml of trimethylsilyl iodide are added to the solution in a stream of nitrogen and stirred for 25 minutes in a stream of nitrogen. After cooling, 40 ml of methanol was added, then the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-methanol-triethylamine (94.5: 5: 0.5), and 4.45 g (90%) of the title compound were obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.10 - 2.05 (m, 4H), 2.35 - 3.20 (m, 5H), 2.6 (s, 3H), 4, 77 (br s, 2H), 6.37 (br s, 1H), 7.2 - 7.6 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 398 (M + H) ⁺ .

Смесь 50 мг фенилпропиоловой кислоты, 110 мг производного пиперидина препаративного примера 52 и 50 мг 1-гидроксибензотриазола растворяют в 8 мл N, N-диметилформамида, к раствору при охлаждении льдом прибавляют 70 мг N, N'-дициклогексилкарбодиимида, после чего перемешивают сутки при 4^oC и затем 1 час при комнатной температуре. После отгонки растворителя к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют, растворитель отгоняют и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (99:1) получают 130 мг (89%) заглавного соединения.EXAMPLE 121
4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-2- [4- (1-phenylpropiolylpiperidyl)] -6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepine

A mixture of 50 mg of phenylpropiolic acid, 110 mg of the piperidine derivative of Preparative Example 52 and 50 mg of 1-hydroxybenzotriazole are dissolved in 8 ml of N, N-dimethylformamide, 70 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added to the solution under ice-cooling, after which they are stirred for 4 days. ^o C and then 1 hour at room temperature. After distilling off the solvent, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-methanol (99: 1), and 130 mg (89%) of the title compound were obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.4 - 2.4 (m, 4H), 2.55 - 3.50 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 4, 35-4.90 (m, 2H), 4.88 (br s, 2H), 6.37 (br s, 1H), 7.05 - 7.65 (m, 8H).

MS m / z (Pos. FAB): 526 (M + H) ⁺ .

К 1 г метилового эфира 3-цианопропионовой кислоты добавляют 10 мл метанола, 1 мл воды и 1,34 г карбоната калия и перемешивают 2 часа при 60^oC. После отгонки растворителя добавляют хлороформ, нерастворимые вещества отфильтровывают и промывают хлороформом. К кристаллам добавляют метанол, нерастворимые вещества отфильтровывают и после отгонки растворителя получают 1,31 г калиевой соли 3-цианопропионовой кислоты в смеси с неорганической солью.EXAMPLE 122
4- (2-Chlorophenyl) -2- [4- {1- (3-cyanopropionyl) piperidyl}] -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepine

10 ml of methanol, 1 ml of water and 1.34 g of potassium carbonate are added to 1 g of 3-cyanopropionic acid methyl ester and stirred for 2 hours at 60 ^° C. After the solvent is distilled off, chloroform is added, insoluble matters are filtered off and washed with chloroform. Methanol was added to the crystals, insoluble matters were filtered off, and after distillation of the solvent, 1.31 g of potassium salt of 3-cyanopropionic acid was obtained in a mixture with an inorganic salt.

100 mg of the mixture obtained above, 150 mg of the piperidine derivative of Preparation 52 and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (80 mg) are dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, and 80 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added under ice-cooling and the mixture is stirred for 4 days. ^o C and 4 hours at room temperature. After distilling off the solvent, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, it was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered, the solvent was distilled off, and the residue was purified on a silica gel column, eluting with dichloromethane-methanol (99: 1), and 140 mg (78% yield) of the title compound were obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.1 - 2.3 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.4 - 3.4 (m, 3H), 3, 5-4.2 (m, 2H), 4.4-5.9 (m, 1H), 4.88 (br s, 2H), 6.35 (br s, 1H), 7.1 - 7.5 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 479 (M + H) ⁺ .

В 4 мл N,N-диметилформамида растворяют 150 мг производного пиперидина препаративного примера 52 и 150 мг триэтиламина и полученный раствор при -60^oC прибавляют по каплям к раствору 60 мг хлорацетилхлорида в 4 мл N,N-диметилформамида. По окончании реакции добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют, из фильтрата отгоняют только хлороформ, к остатку добавляют 40 мг морфолина и 100 мг карбоната калия и перемешивают 1,5 часа при 60^oC. После отгонки растворителя добавляют воду, экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния. Экстракт фильтруют, растворитель отгоняют и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (98:2) получают 130 мг заглавного соединения.EXAMPLE 123
4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-2- [4- (1-morpholinoacetylpiperidyl)] -6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepine

150 mg of the piperidine derivative of Preparation 52 and 150 mg of triethylamine are dissolved in 4 ml of N, N-dimethylformamide, and the resulting solution at -60 ^° C is added dropwise to a solution of 60 mg of chloroacetyl chloride in 4 ml of N, N-dimethylformamide. At the end of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution is filtered, only chloroform is distilled off from the filtrate, 40 mg of morpholine and 100 mg of potassium carbonate are added to the residue and stirred for 1.5 hours at 60 ^° C. After the solvent is distilled off, water is added, it is extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The extract was filtered, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-methanol (98: 2), to obtain 130 mg of the title compound.

: 1,20 - 2,25 (м, 4H), 2,30 - 2,65 (м, 4H), 2,68 (с, 3H), 2,65 - 3,40 (м, 5H), 3,5 - 3,8 (м, 4H), 3,95 - 4,36 (м, 1H), 4,36 - 4,90 (м, 1H), 4,89 (с, 2H), 6,35 (уш. с, 1H), 7,1 - 7,5 (м, 4H). ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.20 - 2.25 (m, 4H), 2.30 - 2.65 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.65 - 3.40 (m, 5H), 3 5 - 3.8 (m, 4H), 3.95 - 4.36 (m, 1H), 4.36 - 4.90 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 6.35 (br.s, 1H), 7.1 - 7.5 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 525 (M + H) ⁺ .

В 10 мл N,N-диметилформамида растворяют 40 мг 4-пентиновой кислоты, 150 мг производного пиперидина препаративного примера 52 и 60 мг моногидрата 1-гидроксибензотриазола, после чего при охлаждении льдом добавляют 80 мг N, N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают сутки при 4^oC и 6 часов при комнатной температуре. После отгонки растворителя добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют, растворитель отгоняют и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (99:1) получают 140 мг (78%) заглавного соединения.EXAMPLE 124
4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-2- [4- {1- (4-pentinoyl) piperidyl}] -6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepine

40 mg of 4-pentinic acid, 150 mg of the piperidine derivative of Preparation 52 and 60 mg of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate are dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, after which 80 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide is added under ice-cooling and stirred for 4 days ^o C and 6 hours at room temperature. After distilling off the solvent, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, it was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-methanol (99: 1), and 140 mg (78%) of the title compound were obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.3 - 2.3 (m, 5H), 2.3 - 2.7 (m, 4H), 2.5 - 3.4 (m, 3H ), 2.67 (s, 3H), 3.65 - 4.15 (m, 1H), 4.4 - 5.0 (m, 1H), 4.88 (br s, 2H), 6, 35 (br s, 1H), 7.05 - 7.60 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 478 (M + H) ⁺ .

Воспроизведена методика примера 121, но с использованием 4-бромфенилуксусной кислоты.EXAMPLE 125
2- [4- {1- (4-Bromophenylacetyl) piperidyl}] - 4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepine

Reproduced the procedure of example 121, but using 4-bromophenylacetic acid.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.15 - 2.20 (m, 4H), 2.49 - 3.30 (m, 5H), 2.87 (s, 3H), 3, 55 - 4.10 (m, 1H), 4.45 - 5.00 (m, 1H), 4.88 (br s, 2H), 6.34 (br s, 1H), 6.60 - 7.11 (m, 4H); 7.11 - 7.60 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 596 [(M + H) ⁺ , Cl = 35, Br = 81].

Воспроизведена методика примера 121, но с использованием цианоуксусной кислоты.EXAMPLE 126
4- (2-Chlorophenyl) -2- [4- (1-cyanoacetylpiperidyl)] -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepine

Reproduced the procedure of example 121, but using cyanoacetic acid.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.4 - 2.4 (m, 4H), 2.45 - 3.55 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 3, 47 (s, 2H), 3.55 - 4.00 (m, 1H), 4.4 - 4.9 (m, 1H), 4.87 (br s, 2H), 6.37 (br. s, 1H), 7.1-7.5 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 465 (M + H) ⁺ .

Воспроизведена методика примера 121, но с использованием 4-(2-тиенил)бутановой кислоты.EXAMPLE 127
4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-2- [4 - [{4- (2-thienyl) propionyl} piperidyl]] -6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

The procedure of Example 121 is reproduced, but using 4- (2-thienyl) butanoic acid.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.1 - 2.2 (m, 6H), 2.40 - 3.32 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 3, 32-4.45 (m, 4H), 4.45-5.05 (m, 2H), 4.88 (br s, 2H), 6.32 (br s, 1H), 6.95 - 7.60 (m, 7H).

MS m / z (Pos. FAB): 550 (M + H) ⁺ .

В 5 мл N,N-диметилформамила растворяют 700 мг производного пиперидина препаративного примера 52 и 900 мг триэтиламина и к полученному раствору при -60^oC по каплям прибавляют раствор 650 мг 3-бромпропионилхлорида в 10 мл N, N-диметилформамида. После отгонки растворителя добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют, растворитель отгоняют и после очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (99:1) получают 400 мг (49%) заглавного соединения.EXAMPLE 128
4- (2-Chlorophenyl) -2- [4- (1-cyclopropanecarbonylpiperidyl)] -9-methylthieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepine

In 5 ml of N, N-dimetilformamila dissolved 700 mg of the piperidine of Preparation 52 and 900 mg of triethylamine and to the resulting solution at -60 ^o C was added dropwise a solution of 650 mg of 3-bromopropionyl chloride in 10 ml of N, N-dimethylformamide. After distilling off the solvent, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, it was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution is filtered, the solvent is distilled off, and after purification of the residue by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-methanol (99: 1), 400 mg (49%) of the title compound are obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.60-1.15 (m, 4H), 1.20-2.25 (m, 5H), 2.4-3.5 (m, 3H ), 2.68 (s, 3H), 3.7 - 5.0 (m, 2H), 4.89 (br s, 2H), 6.36 (br s, 1H), 7.1 - 7.5 (m, 4H).

Воспроизведена методика примера 121, но при использовании хлорангидрида валериановой кислоты.EXAMPLE 129
4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-2- [4- (1-pentanoyl) piperidyl] -6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

The procedure of Example 121 is reproduced, but using valerianic acid chloride.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.91 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.1 - 2.3 (m, 3H), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.5 - 3.4 (m, 3H), 3.7 - 4.2 (m, 1H), 4.45 - 5.00 (m, 1H), 4.88 (br s, 2H), 6.35 (br s, 2H), 7.1 - 7.5 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 482 (M + N) ⁺ .

Воспроизведена методика примера 121, но при использовании октаноилхлорида.EXAMPLE 130
4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-2- [4- (1-octanoyl) piperidyl] -6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

Reproduced the procedure of example 121, but using octanoyl chloride.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.7 - 1.1 (m, 3H), 1.1 - 2.5 (m, 14H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.50 - 3.35 (m, 3H), 3.70 - 4.15 (m, 1H), 4.45 - 5.0 (m, 1H), 4.88 (br s, 2H), 6.35 (br s, 2H), 7.1 - 7.5 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 524 (M + H) ⁺ .

Соединение синтезировано по методике примера 121, но при использовании хлорангидрида метоксиуксусной кислоты.EXAMPLE 131
4- (2-Chlorophenyl) -2- [4- (1-methoxyacetylpiperidyl] -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1 , 4] diazepine

The compound was synthesized according to the method of Example 121, but using methoxyacetic acid chloride.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.4 - 2.3 (m, 4H), 2.4 - 3.2 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 3, 39 (s, 3H), 3.7 - 4.2 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.4 - 4.9 (m, 1H), 4.89 (m, 1H) 6.36 (br s, 1H); 7.10 - 7.55 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 470 (M + H) ⁺ .

В 40 мл дихлорэтана растворяют 2 г 4-(2-гидроксиэтил)морфолина и 3,6 г пиридина, затем к раствору при охлаждении льдом по каплям прибавляют 5,97 г фенилхлорформата и перемешивают в тех же условиях 30 минут. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют и экстракт объединяют с органической фазой, затем промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, Раствор фильтруют, растворитель отгоняют и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат - гексан (3:70) получают 3,39 г (89%) заглавного соединения.Preparative example 53
2-morpholinoethyl phenyl carbonate

2 g of 4- (2-hydroxyethyl) morpholine and 3.6 g of pyridine are dissolved in 40 ml of dichloroethane, then 5.97 g of phenyl chloroformate are added dropwise to the solution under ice-cooling and the mixture is stirred under the same conditions for 30 minutes. A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added, the organic phase was separated, the aqueous phase was extracted and the extract was combined with the organic phase, then it was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, the solution was filtered, the solvent was distilled off and the residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate - hexane (3:70) gave 3.39 g (89%) of the title compound.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 2.35 - 2.70 (m, 4H), 2.69 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.85 ( m, 4H), 4.34 (m, 4H), 4.34 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.95 - 7.50 (m, 4H).

В 6 мл хлороформа растворяют 170 мг производного пиперидина препаративного примера 52 и 290 мг 2-морфолиноэтилфенилкарбоната и полученный раствор упаривают при перемешивании и 80^oC досуха. Снова добавляют хлороформ и упаривание досуха повторяют дважды или трижды, добиваясь полноты реакции. Полученный продукт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (97:3), к полученным фракциям добавляют дихлорметан, из которых декантированием отделяют нерастворимые вещества. После отгонки дихлорметана вновь в небольшом количестве добавляют дихлорметан и снова отделяют нерастворимые вещества, после чего в результате отгонки дихлорметана получают 170 мг заглавного соединения.EXAMPLE 132
4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-2- [4- (2-morpholinoethyloxycarbonyl) piperidyl] - 6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

170 mg of the piperidine derivative of Preparation 52 and 290 mg of 2-morpholinoethyl phenyl carbonate are dissolved in 6 ml of chloroform, and the resulting solution is evaporated to dryness with stirring and 80 ^° C. Chloroform was added again, and evaporation to dryness was repeated twice or thrice to obtain a complete reaction. The resulting product was subjected to silica gel column chromatography, eluting with a dichloromethane-methanol mixture (97: 3), dichloromethane was added to the obtained fractions, from which insoluble substances were separated by decantation. After distillation of the dichloromethane, dichloromethane is again added in a small amount and insoluble matter is again separated off, after which 170 mg of the title compound are obtained by distillation of the dichloromethane.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.2 - 2.2 (m, 4H), 2.25 - 3.15 (m, 7H), 2.54 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 3.95 - 4.45 (m, 2H), 4.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H ), 4.89 (br s, 2H), 6.36 (br s, 1H), 7.10 - 7.55 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 555 (M + H) ⁺ .

Соединение синтезировано по методике препаративного примера 53.Preparative example 54
2-cyanoethyl phenyl carbonate

The compound was synthesized according to the method of preparative example 53.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 4.83 (s, 2H), 6.9 - 7.5 (m, 5H).

В 5 мл хлороформа растворяют 150 мг производного пиперидина препаративного примера 52 и 180 мг 2-цианоэтилфенилкарбоната и полученный раствор упаривают досуха при перемешивании нагреванием от комнатной температуры до 110^oC. Операцию с добавлением хлороформа и упариванием досуха при перемешивании повторяют до полного завершения реакции. Очисткой полученного продукта колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием дихлорметаном получают 90 мг заглавного соединения.EXAMPLE 133
4- (2-Chlorophenyl) -2- [4- {1- (2-cyanoethyloxycarbonyl) piperidyl}] - 9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepine

150 mg of the piperidine derivative of Preparation 52 and 180 mg of 2-cyanoethyl phenyl carbonate are dissolved in 5 ml of chloroform, and the resulting solution is evaporated to dryness with stirring by heating from room temperature to 110 ^° C. The operation of adding chloroform and evaporation to dryness with stirring is repeated until the reaction is complete. Purification of the obtained product by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane, gives 90 mg of the title compound.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.3 - 2.2 (m, 4H), 2.5 - 3.2 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2, 69 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 - 4.45 (m, 2H), 4.25 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.88 (br.s , 2H); 6.36 (br s, 1H); 7.1-7.6 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 495 (M + H) ⁺ .

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,1 - 2,4 (м, 4H), 2,6 - 3,3 (м, 3H), 2,68 (с, 3H), 3,9 - 4,5 (м, 2H), 4,89 (уш. с, 2H), 6,36 (уш. с, 1H), 7,1 - 7,5 (м, 4H).EXAMPLE 134
4- (2-Chlorophenyl) -2- [4- (1-cyanomethyloxycarbonyl) piperidyl] -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.1 - 2.4 (m, 4H), 2.6 - 3.3 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 3, 9-4.5 (m, 2H), 4.89 (br s, 2H), 6.36 (br s, 1H), 7.1 - 7.5 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 481 (M + H) ⁺ .

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,1 - 2,3 (м, 6H), 2,42 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,6 - 3,3 (м, 3H), 3,85 - 4,45 (м, 2H), 4,16 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 4,48 (уш. с, 2H), 6,35 (уш. с, 1H), 7,10 - 7,55 (м, 4H).EXAMPLE 135
4- (2-Chlorophenyl) -2- [4- {1- (3-cyanopropyloxycarbonyl) piperidyl}] - 9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.1 - 2.3 (m, 6H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H) , 2.6 - 3.3 (m, 3H), 3.85 - 4.45 (m, 2H), 4.16 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.48 (br.s , 2H), 6.35 (br s, 1H), 7.10 - 7.55 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 509 (M + H) ⁺ .

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃)

: 1,2 - 2,2 (м, 4H), 1,96 (т, J = 2,9 Гц, 1H), 2,30 - 3,15 (м, 3H), 2,51 (тр. д, J = 6,8 Гц, 2,9 Гц, 2H), 2,68 (с, 3H), 3,9 - 4,5 (м, 2H), 4,15 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 4,89 (уш. с, 2H), 6,35 (уш. с, 1H), 7,1 - 7,6 (м, 4H).EXAMPLE 136
2- [4- {1- (3-Butynyloxycarbonyl) piperidyl}] -4- (2-chlorophenyl) - 9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.2 - 2.2 (m, 4H), 1.96 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 2.30 - 3.15 (m, 3H), 2.51 (tr , J = 6.8 Hz, 2.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.9 - 4.5 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz , 2H), 4.89 (br s, 2H), 6.35 (br s, 1H), 7.1 - 7.6 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 494 (M + H) ⁺ .

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 0,92 (т, J = 6,1 Гц, 3H), 1,1 - 2,2 (м, 8H), 2,68 (с, 3H), 2,50 - 3,15 (м, 3H), 3,9 - 4,4 (т, J = 6,5 Гц, 2H), 4,88 (уш. с, 2H), 6,35 (уш. с, 1H), 7,10 - 7,55 (м, 4H).EXAMPLE 137
2- [4- (1-Butoxycarbonyl) piperidyl] -4- (2-Chlorophenyl) - 9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.92 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 1.1 - 2.2 (m, 8H), 2.68 (s, 3H) 2.50 - 3.15 (m, 3H), 3.9 - 4.4 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.88 (br s, 2H), 6.35 (br s, 1H), 7.10-7.55 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 498 (M + H) ⁺ .

В 40 мл N,N-диметилформамида растворяют 2 г этиленбромгидрина и 2,4 г имидазола и к полученному раствору при комнатной температуре прибавляют 2,65 г трет-бутилдиметилсилилхлорида. После окончания реакции добавляют бензол, после чего промывают водой и водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и после отгонки растворителя получают 3,6 г (выход 94%) заглавного соединения.Preparative example 55
2-Bromoethyl tert-butyldimethylsilyl ether

2 g of ethylene bromohydrin and 2.4 g of imidazole are dissolved in 40 ml of N, N-dimethylformamide, and 2.65 g of tert-butyldimethylsilyl chloride are added to the resulting solution at room temperature. After the completion of the reaction, benzene is added, then it is washed with water and an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and after distillation of the solvent 3.6 g (yield 94%) of the title compound are obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.13 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H).

В 70 мл N,N-диметилформамида растворяют 3,56 г 2-бромэтил трет-бутилдиметилсилилового эфира и 1,97 г имидазола, затем к раствору добавляют 4 г карбоната калия и перемешивают 2 часа 40 минут при 90^oC. После отгонки растворителя добавляют этилацетат, промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют и после отгонки растворителя полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране и к полученному раствору прибавляют 12,6 мл раствора тетрабутиламмонийфторида (1 М раствор в тетрагидрофуране) и перемешивают при комнатной температуре. По окончании реакции растворитель отгоняют и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием дихлорметаном получают 0,59 г (35%) заглавного соединения.Preparative example 56
1- (2-Hydroxyethyl) imidazole

3.56 g of 2-bromoethyl tert-butyldimethylsilyl ether and 1.97 g of imidazole are dissolved in 70 ml of N, N-dimethylformamide, then 4 g of potassium carbonate are added to the solution and stirred for 2 hours 40 minutes at 90 ^° C. After distilling off the solvent, add ethyl acetate, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered and, after distilling off the solvent, the obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran, and 12.6 ml of a solution of tetrabutylammonium fluoride (1 M solution in tetrahydrofuran) was added to the resulting solution, and stirred at room temperature. At the end of the reaction, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane, to give 0.59 g (35%) of the title compound.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 3.28 (br s, 1H), 3.6 - 4.2 (m, 4H), 6.84 (br s, 1H), 7, 28 (broad s, 1H).

Соединение синтезировано из соединения препаративного примера 56 по методике препаративного примера 53.Preparative example 57

The compound is synthesized from the compound of preparative example 56 according to the method of preparative example 53.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,2 - 2,2 (м, 4H), 2,4 - 3,1 (м, 3H), 3,9 - 4,5 (м, 6H), 4,87 (уш. с, 2H) 6,36 (уш. с, 1H), 7,1 - 7,6 (м, 4H), 7,42 (уш. с, 1H).EXAMPLE 138
4- (2-Chlorophenyl) -2- [4- [1- {2- (1-imidazoyl) ethyloxycarbonyl} piperidyl]] - 9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4 ] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.2 - 2.2 (m, 4H), 2.4 - 3.1 (m, 3H), 3.9 - 4.5 (m, 6H ), 4.87 (br s, 2H) 6.36 (br s, 1H), 7.1 - 7.6 (m, 4H), 7.42 (br s, 1H).

MS m / z (Pos. FAB): 536 (M + H) ⁺ .

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,0 - 2,2 (м, 8H), 2,5 - 3,2 (м, 3H), 2,68 (с, 3H), 3,25 - 3,67 (м, 2H), 3,67 - 4,00 (м, 2H), 4,00 - 4,39 (м, 2H), 4,50 - 5,05 (м, 1H), 4,88 (с, 2H), 6,35 (уш. с, 1H), 7,05 - 7,55 (м, 4H).EXAMPLE 139
4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-2- [4- {1-tetrahydropyran-4-yl-hydroxycarbonyl) piperidyl}] - 6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.0 - 2.2 (m, 8H), 2.5 - 3.2 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 3, 25 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 4.00 (m, 2H), 4.00 - 4.39 (m, 2H), 4.50 - 5.05 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 6.35 (br s, 1H), 7.05 - 7.55 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 526 (M + H) ⁺ .

Соединение получено с выходом 70% по методике препаративного примера 53.Preparative example 58
Phenyl 3-phenylpropyl carbonate

The compound was obtained with a yield of 70% according to the method of preparative example 53.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.80 - 2.25 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 9 Hz, 6.5 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H); 6.95-7.55 (m, 10H).

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃)

: 1,0 - 2,2 (м, 6H), 2,4 - 3,2 (м, 5H), 2,68 (с, 3H), 3,8 - 4,4 (м, 2H), 4,07 (т, J = 6,5 Гц, 2H), 4,87 (уш. с, 2H), 6,36 (уш. с, 1H), 6,7 - 7,6 (м, 9H).EXAMPLE 140
4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-2 - [{1- (3-phenylpropyloxycarbonyl) piperidyl}] - 6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3- a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.0 - 2.2 (m, 6H), 2.4 - 3.2 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 3.8 - 4.4 (m, 2H), 4 07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.87 (br s, 2H), 6.36 (br s, 1H), 6.7 - 7.6 (m, 9H).

MS m / z (Pos. FAB): 560 (M + H) ⁺ .

В 4 мл хлороформа растворяют 170 мг производного пиперидина препаративного примера 52 и 210 мг 4-[2-(фенилоксикарбонил)этил]морфолина и полученный раствор упаривают досуха при 80^oC и перемешивании. Добавление хлороформа и упаривание досуха повторяют дважды с завершением в результате реакции. Продукт реакции подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (95:5). К полученной фракции в небольшом количестве добавляют дихлорметан и нерастворимые продукты удаляют при декантации. После отгонки дихлорметана снова добавляют небольшое количество дихлорметана и снова удаляют нерастворимые вещества, но фильтрованием. После отгонки дихлорметана получают 160 мг заглавного соединения.EXAMPLE 141
4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-2- [4- {1- (2-morpholinoethylaminocarbonyl) piperidyl}] - 6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepine

170 mg of the piperidine derivative of Preparation 52 and 210 mg of 4- [2- (phenyloxycarbonyl) ethyl] morpholine are dissolved in 4 ml of chloroform, and the resulting solution is evaporated to dryness at 80 ^° C. with stirring. The addition of chloroform and evaporation to dryness are repeated twice with completion as a result of the reaction. The reaction product was subjected to silica gel column chromatography, eluting with a dichloromethane-methanol mixture (95: 5). Dichloromethane is added in small amounts to the obtained fraction, and insoluble products are removed by decantation. After distillation of the dichloromethane, a small amount of dichloromethane is again added and the insoluble matter is again removed, but by filtration. After distillation of dichloromethane, 160 mg of the title compound are obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.00 - 2.25 (m, 4H), 2.25 - 3.10 (m, 9H), 2.67 (s, 3H), 3, 1 - 3.5 (m, 2H), 3.50 - 3.85 (m, 4H), 3.85 - 4.20 (m, 3H), 4.88 (br s, 2H), 6, 35 (br s, 1H); 7.1-7.6 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 554 (M + H) ⁺ .

Соединение синтезировано по методике препаративного примера 53 и очищено колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат - гексан (5:95).Preparative example 59
4- (phenyloxycarbonyl) morpholine

The compound was synthesized according to the method of Preparative Example 53 and purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate-hexane (5:95).

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 3.4-3.9 (m, 8H), 6.9-7.5 (m, 5H).

К 180 мг производного пиперидина препаративного примера 52 и 250 мг 4-(фенилоксикарбонил)морфолина добавляют 5 мл хлороформа, после чего температуру повышают от комнатной до 130^oC при перемешивании и испаряют в течение 12 часов досуха. Продукт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном и получают 38,8 мг заглавного соединения.EXAMPLE 142
4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-2- [4- (1-morpholinocarbonylpiperidyl)] - 6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepine

To 180 mg of the piperidine derivative of Preparative Example 52 and 250 mg of 4- (phenyloxycarbonyl) morpholine, 5 ml of chloroform was added, after which the temperature was raised from room temperature to 130 ^° C. with stirring and evaporated to dryness for 12 hours. The product was subjected to silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane, to give 38.8 mg of the title compound.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.2 - 2.4 (m, 4H), 2.6 - 3.2 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 3, 00 - 3.45 (m, 4H), 3.45 - 3.95 (m, 6H), 4.88 (br s, 2H), 6.36 (br s, 1H), 7.05 - 7.50 (m, 4H).

В 40 мл пиридина растворяют 2 г 2-этоксиэтанола, к раствору при охлаждении льдом прибавляют 5,66 г п-толуолсульфонилхлорида, после чего температуру повышают. Добавляют этилацетат, промывают водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют, растворитель отгоняют и после очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат - гексан (5: 95) получают 3,69 г (56%) заглавного соединения.Preparative example 60
2-Ethoxyethyl-p-toluenesulfonic acid

2 g of 2-ethoxyethanol are dissolved in 40 ml of pyridine, 5.66 g of p-toluenesulfonyl chloride are added to the solution under ice cooling, after which the temperature is raised. Ethyl acetate was added, washed with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution is filtered, the solvent is distilled off, and after purification of the residue by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate-hexane (5: 95), 3.69 g (56%) of the title compound are obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.42 (q, J = 7.2 Hz , 2H), 3.4 - 3.7 (m, 2H), 4.0 - 4.2 (m, 2H), 7.26 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 7, 73 (br d, J = 8.3 Hz, 2H).

В 5 мл N,N-диметилформамида растворяют 150 мг производного пиперидина препаративного примера 52 и 140 мг 2-этоксиэтил п-толуолсульфоната, к раствору прибавляют 100 мг карбоната калия, после чего перемешивают 2 часа при 90^oC. После отгонки растворителя добавляют воду, экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют, растворитель отгоняют и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол получают 130 мг (68%) заглавного соединения.EXAMPLE 143
4- (2-Chlorophenyl) -2- [4- {1- (2-ethoxyethyl) piperidyl}] -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepine

150 mg of the piperidine derivative of Preparative Example 52 and 140 mg of 2-ethoxyethyl p-toluenesulfonate are dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide, 100 mg of potassium carbonate are added to the solution, and then stirred for 2 hours at 90 ^° C. After distilling off the solvent, water is added. extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered, the solvent was distilled off, and 130 mg (68%) of the title compound was obtained by purification of the residue by column chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane-methanol mixture.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.5 - 2.4 (m, 6H), 2.4 - 3.0 ( m, 1H), 2.64 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.80 - 3.25 (m, 2H), 3.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.95 (br s, 2H), 6.44 (br s, 1H), 7.2 - 7.6 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 470 (M + H) ⁺ .

Соединение получено по методике препаративного примера 60 с выходом 70%.Preparative example 61

The compound obtained according to the method of preparative example 60 with a yield of 70%.

: 1,95 (т, J = 2,9 Гц, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,53 (тр. д, J = 7,2 Гц, 2,9 Гц, 2H), 4,06 (т, J = 7,2 Гц, 2H), 7,25 (уш. д, J = 8,3 Гц, 2H), 7,73 (уш. д, J = 8,3 Гц, 2H). ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )

: 1.95 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.53 (trd, J = 7.2 Hz, 2.9 Hz, 2H), 4 06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (br d, J = 8.3 Hz, 2H) .

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,4 - 3,0 (м, 11H), 1,97 (т, J = 2,5 Гц, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,8 - 3,2 (м, 2H), 4,88 (уш. с, 2H), 6,35 (уш. с, 1H), 7,1 - 7,5 (м, 4H).EXAMPLE 144
2- [4- {1- (3-Butynyl) piperidyl}] - 4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.4 - 3.0 (m, 11H), 1.97 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H) 2.8 - 3.2 (m, 2H), 4.88 (br s, 2H), 6.35 (br s, 1H), 7.1 - 7.5 (m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 450 (M + H) ⁺ .

В 3 мл N,N-диметилформамида растворяют 100 мг производного пиперидина препаративного примера 52 и 80 мг триэтиламина и к полученному раствору при -60^oC по каплям прибавляют раствор 50 мг диметилсульфамоилхлорида в 5 мл N, N-диметилформамида. Поскольку исходные соединения остаются непрореагировавшими в больших количествах, при комнатной температуре добавляют триэтиламин и диметилсульфамоилхлорид до исчезновения исходных соединений. После отгонки растворителя добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют хлороформом и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют и после очистки колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан - метанол (99:1) получают 90 мг (71%) заглавного соединения.EXAMPLE 145
4- (2-Chlorophenyl) -4- [1- (dimethylaminosulfonyl) piperidyl] -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1 , 4] diazepine

In 3 ml of N, N-dimethylformamide was dissolved 100 mg of the piperidine of Preparation 52 and 80 mg of triethylamine and to the resulting solution at -60 ^o C was added dropwise a solution of 50 mg of dimethylsulfamoyl chloride in 5 ml of N, N-dimethylformamide. Since the starting compounds remain unreacted in large quantities, triethylamine and dimethyl sulfamoyl chloride are added at room temperature until the starting compounds disappear. After distilling off the solvent, saturated sodium bicarbonate solution was added, extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution is filtered and, after purification by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane-methanol (99: 1), 90 mg (71%) of the title compound are obtained.

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.5 - 2.2 (m, 4H), 2.5 - 3.1 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2, 8 (s, 6H), 3.55 - 3.90 (m, 2H), 4.89 (br s, 2H), 6.32 (br s, 1H), 7.1 - 7.5 ( m, 4H).

MS m / z (Pos. FAB): 505 (M + N) ⁺ .

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) δ: 1,5 - 2,3 (м, 4H), 2,30 - 2,95 (м, 1H), 2,44 (тр. д, J = 12,2 Гц, 3,6 Гц, 2H), 2,67 (с, 3H), 3,65 - 4,15 (м, 2H), 4,88 (уш. с, 2H), 6,33 (уш. с, 1H), 6,8 - 7,7 (м, 7H).EXAMPLE 146
4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-2- [4- {1- (2-thiophenesulfonyl) piperidyl}] - 6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepine

¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.5 - 2.3 (m, 4H), 2.30 - 2.95 (m, 1H), 2.44 (trd, J = 12 , 2 Hz, 3.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.65 - 4.15 (m, 2H), 4.88 (br s, 2H), 6.33 (br s, 1H), 6.8-7.7 (m, 7H).

 MS m / z (Pos. FAB).

Claims (11)

1. Derivatives of triazolo [1,4] diazepine of General formula I

or their pharmaceutically acceptable salts,
where R ¹ and R ² are the same or different, a hydrogen atom or lower alkyl;
R ³ is a halogen atom;
R ⁴ is lower alkyl;
n = 1 when X is a group of the formula

group of formula

where R ⁵ is a hydrogen atom or lower alkyl, or a group of the formula

Y - C ₃ - C ₆ cycloalkyl group, possibly substituted with a methyl group or possibly substituted in the first position with an ethynyl group, or C ₃ - C ₆ cycloalkyl-C ₁ - C ₂ alkyl group or C ₃ - C ₆ alkynyl group optionally substituted with a phenyl group, a group of the formula

where R ⁷ is hydrogen or methyl;
r = 0 or 1,
group of formula
NC (CH ₂ ) _p ,
where p is an integer from 1 to 5;
or a group of the formula

or a group of the formula
A (CH ₂ ) _q ,
where A is a group selected from a pyridyl group, a tetrahydropyranyl group, a morpholino group, and an imidazolyl group;
q is an integer from 0 to 2;
or a group of the formula

where s is an integer from 1 to 2,
or a phenylethynyl group, or a group of the formula

or a group of the formula

or a group of the formula

where R ⁸ and R ⁹ are the same or different hydrogen or lower alkyl, or pyridylmethyl, or cyclohexyl, or R ⁸ and R ⁹ together with the nitrogen atom form a piperidine, imidazoline or morpholine ring;
B is a phenylene or C ₁ - C ₃ alkylene group,
or a group of the formula

or a group of the formula

or a group of the formula

where R ¹⁰ is methyl or
or a group of the formula

or phenyl - C ₁ - C ₂ -alkyl group optionally substituted on the phenyl ring by halogen, or a group of the formula

or a group of the formula

or a group of the formula

where G is CH = CH— or —CHCH ₂ -;
or when X is a group of the formula

where R ⁶ is lower alkyl;
Y - C ₂ - C ₇ -alkyl group,
or n = 0 when Y is a C ₃ -C ₆ alkynyl group. 2. The compounds according to claim 1 or their pharmaceutically acceptable salts, in which R ¹ is hydrogen, R ² is methyl and Y is C ₃ -C ₆ cycloalkyl. 3. The compounds according to claim 1 or their pharmaceutically acceptable salts, in which Y is a group of the formula

where R ⁷ is hydrogen or methyl, a C ₃ is a C ₆ alkynyl group, or a C ₃ is a C ₆ cycloalkyl C ₁ is a C ₂ alkyl group. 4. The compounds according to claim 1 or their pharmaceutically acceptable salts, in which R ³ is chlorine, R ¹ is hydrogen and R ⁴ is methyl and when R ² is hydrogen, then YX is a group

or group

or group

or group

or group

or group

or group

or when R ² is methyl, then Y is X is a group

or group

or group

or group

. 5. Derivatives of triazolo [1,4] diazepine of General formula II

or their pharmaceutically acceptable salts,
where R ¹ and R ² are hydrogen atoms;
R ³ is a halogen atom;
R ⁴ is lower alkyl;
X is a group of the formula

or a group of the formula

Y is C ₃ - C ₆ cycloalkyl-C ₁ - C ₂ alkyl group, or C ₃ - C ₆ alkynyl group or a group of the formula

where R ⁷ is methyl,
or a group of the formula
NC (CH ₂ ) _p ,
where p is an integer from 1 to 3,
or a group of the formula
A (CH ₂ ) _q ,
A is a group selected from pyridyl, tetrahydropyranal, morpholyl or morpholinocarbonyl groups;
q is an integer from 0 to 2,
or a C ₂ - C ₇ alkyl group or a phenyl C ₁ - C ₂ alkyl group optionally substituted on the phenyl ring with a halogen atom, a nitro or trifluoromethyl group. 6. Derivatives of triazolo [1,4] diazepine of General formula III

or their pharmaceutically acceptable salts,
where R ¹ and R ² are hydrogen atoms;
R ³ is a halogen atom;
R ⁴ is lower alkyl;
when n = 1, X is a group

or

Y - C ₃ - C ₆ cycloalkyl group or C ₃ - C ₆ alkyl group,
or a group of the formula
NC (CH ₂ ) _p ,
where p is an integer from 1 to 3,
or a group of the formula
A (CH ₂ ) _q ,
where A is a group selected from pyridyl, imidazolyl, thienyl, tetrahydropyranyl and morpholyl groups;
q is an integer from 0 to 3,
or a phenylethynyl group, or a C ₂ - C ₇ alkyl group, or a phenyl C ₁ - C ₂ alkyl group, possibly substituted on the phenyl ring by a halogen atom, or C ₁ - C ₂ alkoxy-C ₁ - C ₂ - alkyl groups, or X is a group

Y - group

or when n = 0, Y - C ₃ - C ₆ alkynyl group, a C ₁ - C ₂ alkoxy-C ₁ - C ₂ alkyl group, or a dimethylaminosulfonyl group tiofensulfonilnaya.  7. The compounds of general formula I according to claim 1, which exhibit FAT-inhibitory activity. 8. The method of obtaining derivatives of triazolo [1,4] diazepine of General formula Ia

where X is a group

or group

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and Y are as defined in claim 1,
characterized in that the triazolo [1,4] diazepine derivative of the general formula IV

where R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the meanings defined in claim 1,
reacted with a compound of general formula V

where X and Y have the indicated meanings. 9. A method of obtaining derivatives of triazolo [1,4] diazepine of General formula IB

where R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and Y have the meanings defined in claim 1,
characterized in that the triazolo [1,4] diazepine derivative of formula IV is reacted with a compound of formula VIII

where Y has the indicated meanings,
or its reactive derivative. 10. A method of obtaining derivatives of triazolo [1,4] diazepine of General formula Ic

where R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁶ have the meanings defined in claim 1;
Y - C ₂ - C ₇ alkynyl group,
characterized in that the triazolo [1,4] diazepine derivative of the general formula IV is reacted with a compound of the general formula IX

where R ⁵ and Y have the indicated meanings;
Hal is a halogen atom. 11. A method of obtaining derivatives of triazole [1,4] diazepine of General formula Id

where R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the meanings defined in claim 1;
Y - C ₃ - C ₆ alkynyl group,
characterized in that the triazolo [1,4] diazepine derivative of the general formula IV is reacted with a compound of the general formula X
Y - Hal,
where Y and Hal have the indicated meanings. Priority on points:
10.31.88 according to claims 1, 2, 7-11;
12.16.88 according to claim 1;
11.24.88 according to claim 1;
12/28/88 according to claim 1.

Images