RU2117488C1 - Твердое инсулинсодержащее лекарственное средство - Google Patents
Твердое инсулинсодержащее лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2117488C1 RU2117488C1 RU97113855A RU97113855A RU2117488C1 RU 2117488 C1 RU2117488 C1 RU 2117488C1 RU 97113855 A RU97113855 A RU 97113855A RU 97113855 A RU97113855 A RU 97113855A RU 2117488 C1 RU2117488 C1 RU 2117488C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insulin
- drug
- solid
- proteolytic enzymes
- inhibitor
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 127
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 63
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 63
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 5
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 108010064983 Ovomucin Proteins 0.000 abstract description 7
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZZIWIAOVZOBLF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxysalicylic acid Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IZZIWIAOVZOBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC(O)=C1C(O)=O AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052651 Pancreatic hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800001268 Pancreatic hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- VVBXXVAFSPEIJQ-CVIPOMFBSA-N [(2r)-3-[[(2r)-1-[[(2s,5r,8r,11r,12s,15s,18s,21s)-15-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-21-hydroxy-5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,11-dimethyl-2-(2-methylpropyl)-3,6,9,13,16,22-hexaoxo-8-propan-2-yl-10-oxa-1,4,7,14,17-pentazabicyclo[16.3.1]docosan-12-yl]am Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H]2CC[C@H](O)N(C2=O)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1C)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](O)COS(O)(=O)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VVBXXVAFSPEIJQ-CVIPOMFBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AWKDEEXFAVIGAF-UHFFFAOYSA-N bis(4-ethenylphenyl)diazene Chemical compound C1=CC(C=C)=CC=C1N=NC1=CC=C(C=C)C=C1 AWKDEEXFAVIGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000010338 mechanical breakdown Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004025 pancreas hormone Substances 0.000 description 1
- 229940032957 pancreatic hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Твердое инсулинсодержащее лекарственное средство, предназначенное для лечения больных сахарным диабетом пероральным путем, состоит из ядра, содержащего инсулин, белковый ингибитор протеолитических ферментов, представляющий собой сшитый гидрофильный полимер, модифицированный овомукоидом, и вспомогательные вещества, и желудочно-резистентной оболочки. Указанное средство обладает стабильной на протяжении длительного времени биологической активностью, характеризующейся гипогликемическим действием, составляющей порядка 60 - 70% активности подкожно инъецируемого инсулина, при тех же дозах. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к твердому инсулинсодержащему лекарственному средству, которое используют для лечения больных сахарным диабетом.
Сахарный диабет - одно из наиболее распространенных тяжелых заболеваний, в основе которого лежит абсолютный или относительный недостаток гормона поджелудочной железы - инсулина.
Инсулинотерапия (введение инсулина извне) является единственным и традиционным методом лечения заболевания, позволяющим восполнить недостаток инсулина в организме. Наиболее распространенный способ введения инсулина - подкожная инъекция. Этот способ неудобен, травмирует психику больных (особенно детей), причиняет физические и моральные страдания, но самое главное может сам по себе обострять патологию заболевания. Последнее связано с тем, что при подкожной инъекции инсулина нормальная концентрация глюкозы в крови достигается за счет систематической гиперинсулинемии периферических тканей, в то время как печень (основное место активности эндогенного, вырабатываемого в организме инсулина) испытывает недостаток инсулина.
Единственный способ предотвратить осложнения, неизбежно сопутствующие инъекционной инсулинотерапии, по возможности добиться полной имитации природного пути поступления гормона в живом организме - смоделировать физиологическую разницу в уровне инсулина в портальной и периферической системах кровообращения. И с этой точки зрения, пероральный (через рот) путь доставки инсулина наиболее благоприятен.
Главными препятствиями, возникающими на пути создания пероральных форм инсулина, является низкая устойчивость гормона к действию протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта, а также низкая проницаемость инсулина через эпителиальную ткань кишечной стенки в кровоток, обусловленная как низкой липофильностью, так и размерами макромолекул гормона.
За последние десятилетия были предприняты многочисленные попытки создания пероральных форм инсулина, однако до сих пор не удалось разработать эффективно действующий препарат, способный конкурировать по терапевтическому действию с инсулином, вводимым инъекционным путем. Среди лекарственных форм препаратов перорального применения наиболее заманчивой и перспективной является твердая форма, поскольку она наиболее комфортна и удобна как для употребления больными, так и для хранения, к тому же, технологии производства таких форм относительно недороги и достаточно отработаны.
Известно твердое инсулинсодержащее лекарственное средство, состоящее из ядра, содержащего инсулин и вспомогательные вещества, и оболочки из биодеградируемого пленкообразующего полимерного материала [1]. Средство изготовляют введением в твердую желатиновую капсулу или таблетку 1-40 мг кристаллического инсулина и 200 мг стехиометрической смеси 5-метоксисалициловой кислоты и бикарбоната натрия. Затем капсулу (таблетку) покрывают сополимером гидроксиэтилметакрилата и стирола, сшитым дивинилазобензолом. Оболочка устойчива к действию среды желудка и тонкого кишечника, но распадается в толстом кишечнике под действием присутствующих там микроорганизмовю.
Недостатком этого средства является низкая эффективность и неопределенное время достижения максимального эффекта. Пероральное введение крысам указанного средства, содержащего 1 ед. инсулина, приводит к уменьшению концентрации глюкозы в крови на 20% через 9 ч после введения. В то же время подкожное введение раствора инсулина в дозе 0,1 или 1,0 ед. приводит к снижению уровня глюкозы в крови на 39 и 63% соответственно. Максимальный гипогликемический эффект для отдельных животных достигается в период от 1 до 9 часов, а у некоторых животных эффект уменьшения концентрации глюкозы отсутствует и через 10 ч после введения лекарственного средства.
Известно твердое инсулинсодержащее лекарственное средство в форме нанокапсул, представляющих собой микрочастицы диаметром порядка 300 нм, состоящие из биодеградируемого (под действием микрофлоры кишечника) полиалкилцианоакрилата с иммобилизованным внутри него инсулином [2].
Недостатками этого средства является низкая эффективность и неопределенное время достижения максимального эффекта. Так, например, при пероральном введении его крысам в дозах 12,5, 25 и 50 ед/кг инсулина клинический эффект (50-60%-ое уменьшение уровня глюкозы в крови) наблюдается лишь на второй день после введения нанокапсул.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к заявляемому решению является твердое инсулинсодержащее лекарственное средство, состоящее из ядра, содержащего инсулин, ингибитор протеолитических ферментов и вспомогательные вещества, и желудочно-резистентной оболочки [3,4]. В качестве ингибитора протеолитических ферментов лекарственное средство содержит ингибитор трипсина из сои, а в качестве вспомогательных веществ - холат натрия и лактозу. Лактозу используют в качестве неактивного наполнителя, а холат натрия - в качестве соединения, повышающего проницаемость инсулина через стенки кишечника.
Недостатком этого средства является низкая эффективность. Так, при пероральном введении средства здоровым собакам при дозе инсулина 40 ед./кг веса животного максимальное снижение концентрации глюкозы в крови животного составляет 18% и наблюдается лишь через 144 мин после введения препарата, в то время как с помощью подкожной инъекции аналогичного гипогликемического эффекта можно достичь при дозе инсулина в 10 раз меньшей. Кроме того, указанное средство, содержащее ингибитор трипсина из сои, обладает избирательным действием по отношению к различным видам животных, иными словами не является универсальным. Так, при пероральном применении оно проявляет активность по отношению к собакам и не активно по отношению к крысам. [4].
Все перечисленные аналоги, в том числе и прототип, не могут использоваться как самостоятельное лекарственное средство в клинической практике в силу указанных выше причин.
Задачей предполагаемого изобретения является разработка твердого инсулинсодержащего лекарственного средства по своему терапевтическому действию близкого к инсулину, вводимому инъекционным путем.
Технический результат, который может быть получен от использования предлагаемого средства заключается в достижении устойчивого, терапевтически эффективного гипогликемического действия на различных животных моделях, включая человека, независимо от срока хранения препарата, и, что особенно важно, при дозах, соизмеримых с уровнем доз инъекционного инсулина.
Решение поставленной задачи достигается тем, что твердое инсулинсодержащее лекарственное средство, состоящее из ядра, содержащего инсулин, ингибитор протеолитических ферментов и вспомогательные вещества, и желудочно-резистентной оболочки, в качестве ингибитора протеолитических ферментов содержит сшитый гидрофильный полимер, модифицированный овомукоидом.
В качестве вспомогательных веществ ядро предлагаемого средства содержит микрокристаллическую целлюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, натрий лаурилсульфат, стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Кристаллический инсулин (4-50 Е) (с условной активностью 25 Е/мг) - 0,01 - 0,4
Сшитый гидрофильный полимер - 1 - 20
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 2 - 50
Натрий лаурилсульфат - 1 - 5
Стеарат кальция - 0,05 - 1
Микрокристаллическая целлюлоза - Остальное
Натрий карбоксиметилцеллюлозу используют в качестве разрыхляющего вещества, обеспечивающего механическое разрушение лекарственной формы (например, таблетки) в кишечнике при контакте с пищеварительными соками. Механизм действия такого типа вспомогательного вещества сводится к повышению скорости гидратации твердых частиц сшитого гидрофильного полимера с образованием набухающих в кишечной жидкости гидрогелевых частиц: именно внутри этих частиц реализуется защита иммобилизованного инсулина от действия протеолитических ферментов и создаются благоприятные условия для диффузии из их объема инсулина к поверхности всасывания.
Кристаллический инсулин (4-50 Е) (с условной активностью 25 Е/мг) - 0,01 - 0,4
Сшитый гидрофильный полимер - 1 - 20
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 2 - 50
Натрий лаурилсульфат - 1 - 5
Стеарат кальция - 0,05 - 1
Микрокристаллическая целлюлоза - Остальное
Натрий карбоксиметилцеллюлозу используют в качестве разрыхляющего вещества, обеспечивающего механическое разрушение лекарственной формы (например, таблетки) в кишечнике при контакте с пищеварительными соками. Механизм действия такого типа вспомогательного вещества сводится к повышению скорости гидратации твердых частиц сшитого гидрофильного полимера с образованием набухающих в кишечной жидкости гидрогелевых частиц: именно внутри этих частиц реализуется защита иммобилизованного инсулина от действия протеолитических ферментов и создаются благоприятные условия для диффузии из их объема инсулина к поверхности всасывания.
В качестве разрыхлителей такого действия могут быть использованы и другие водорастворимые соединения, способные оказывать влияние на гидратацию частиц сшитого полимера, такие как метилцеллюлоза, желатин, натрий крахмал гликолат, кросповидон, полиэтиленгликоль и т.п.
Натрий лаурилсульфат используют в качестве разрыхляющего вещества, механизм действия которого сводится к улучшению смачиваемости и водопроницаемости твердой лекарственной формы. Такую же функцию могут выполнять и другие поверхностно-активные вещества, например твины - эфиры полиоксиэтилированного сорбитана и жирных кислот, спены - сложные эфиры жирных кислот и неполиоксиэтилированного сорбитана, обычные мыла, сульфированные спирты и т. д.
Скорость набухания частиц сшитого полимера можно также регулировать, варьируя химическую структуру модифицированного гидрофильного полимера, например вводя в его состав участки звеньев гидрофильных функциональных мономеров, способных к ионизации в условиях pH, отвечающих кишечной полости, например, акриловой или метакриловой кислоты.
Натрий лаурилсульфат используют также в качестве вещества, повышающего мембранную проницаемость слизистых оболочек и, тем самым, облегчающего проницаемость инсулина в кровоток. Аналогичную роль могут выполнять и другие поверхностно-активные вещества, например натриевые соли додецил- и стеарилсуфатов, а также соли желчных кислот, хелатообразующие вещества и др.
Стеарат кальция используют в качестве скользящего и смазывающего вещества для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и уменьшения прилипания таблеток к прессующим поверхностям при таблетировании.
Микрокристаллическую целлюлозу используют, в основном, в качестве наполнителя с целью достижения необходимого веса твердой лекарственной формы, например таблеток, при столь незначительном содержании активного ингредиента. В качестве наполнителя могут быть использованы и другие совместимые с инсулином и индифферентные для организма вещества, такие как, например, лактоза, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, и др., используемые обычно для получения твердых лекарственных форм вещества.
Отличительным признаком предлагаемого средства от указанного выше прототипа является наличие в качестве ингибитора протеиназ сшитого гидрофильного полимера, модифицированного овомукоидом.
Известно использование овомукоида в инсулинсодержащем лекарственном гелеобразном средстве, состоящем из инсулина, сшитого гидрофильного полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов, и воды [5]. Указанное средство содержит 0,001 - 0,5% инсулина, 1,0 - 30,0% модифицированного полимера и 70 - 98% воды. Пероральное применение средства обеспечивает достоверное снижение уровня глюкозы в крови экспериментальных (недиабетических) кроликов до 53% от исходного уровня при введении дозы инсулина 10 Е/кг веса животного.
Однако проявление гипогликемического эффекта наблюдается только при использовании средства указанного выше состава, для которого обязательно наличие воды. При удалении из лекарственного средства воды его биологическая активность теряется. Средство невозможно точно дозировать, в том числе и из-за частичной потери воды при хранении, оно неудобно в применении, что обусловлено его гелеобразным состоянием. К тому же, оно характеризуется низкой устойчивостью при хранении; так его биологическая активность снижается в среднем на 10, 15, 21 и 70% при хранении в течение 8, 14, 23 и 50 суток соответственно при комнатной температуре.
Однако сочетание лиофильно высушенного инсулинсодержащего сшитого гидрофильного полимера, модифицированного овомукоидом, с предложенной группой вспомогательных веществ впервые обеспечивает создание эффективного по терапевтическому действию твердого лекарственного средства для применения в клинической практике.
Для защиты инсулина от деструктирующего действия протеолитических ферментов желудочного сока и его высокой кислотности, а также локализации его освобождения непосредственно в кишечнике ядро предлагаемого средства покрывают желудочно-резистентным (кишечно-растворимым) пленочным покрытием. Этот прием известен и широко используется в фармацевтической промышленности. В качестве примера кишечно-растворимого пленочного покрытия используют состав, содержащий ацетилфталилцеллюлозу, двуокись титана и касторовое масло при соотношении 2: 1: 1. Для кишечно-растворимых покрытий также могут быть использованы как природные вещества, такие как шеллак, казеин, кератин, парфинспермацет, так и синтетические продукты, такие как стеариновая кислота в сочетании с жирами и желчными кислотами, бутилстеарат, ацетилцеллюлоза, метилфталил-целлюлоза и т.д.
Твердая дозированная лекарственная форма инсулина может быть выполнена в виде таблеток, капсул, пилюль, драже, покрытых желудочно-резистентной оболочкой. Для идентификации твердых инсулин-содержащих лекарственных форм по дозам в состав оболочки могут быть введены пигменты и красители.
Пример 1. В состав ядра лекарственного средства вводят, мас.%:
Инсулин свиной кристаллический (с активностью 1 мг = 25 ед) - 0,08
Сшитый сополимер акриламида и овомукоида (при содержании 82,4 и 16,5 мас.% соответственно) - 3,85
Натрий лаурилсульфат - 0,47
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 1,97
Микрокристаллическая целлюлоза - 93,6
Стеарат кальция - 0,05
Таблетируемую массу из композиции указанного состава готовят следующим образом. 0,064 г (1600 Е) свиного инсулина (с активностью 1 мг = 25 Е) растворяют в 75 мл воды дистиллированной, доведенной до pH ≈ 3. В полученный раствор загружают 3 г предварительно лиофильно высушенного сшитого полиакриламида, модифицированного овомукоидом, и выдерживают при комнатной температуре в течение 5 ч. За это время полимер полностью набухает в воде. Затем малыми порциями добавляют натрий карбоксиметилцеллюлозу (1,54 г), лаурилсульфат натрия (0,37 г) и микрокристаллическую целлюлозу (73 г), тщательно перемешивают путем растирания в ступке, получая однородную массу, высушивают на воздухе при комнатной температуре до состояния сухой комковатой массы. Далее ее гранулируют на вальцах и таблетируют, предварительно опудрив стеаратом кальция (0,038 г). Получают 160 таблеток-ядер, каждая массой 0,48 г ± 5% и содержанием инсулина 10 Е.
Инсулин свиной кристаллический (с активностью 1 мг = 25 ед) - 0,08
Сшитый сополимер акриламида и овомукоида (при содержании 82,4 и 16,5 мас.% соответственно) - 3,85
Натрий лаурилсульфат - 0,47
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 1,97
Микрокристаллическая целлюлоза - 93,6
Стеарат кальция - 0,05
Таблетируемую массу из композиции указанного состава готовят следующим образом. 0,064 г (1600 Е) свиного инсулина (с активностью 1 мг = 25 Е) растворяют в 75 мл воды дистиллированной, доведенной до pH ≈ 3. В полученный раствор загружают 3 г предварительно лиофильно высушенного сшитого полиакриламида, модифицированного овомукоидом, и выдерживают при комнатной температуре в течение 5 ч. За это время полимер полностью набухает в воде. Затем малыми порциями добавляют натрий карбоксиметилцеллюлозу (1,54 г), лаурилсульфат натрия (0,37 г) и микрокристаллическую целлюлозу (73 г), тщательно перемешивают путем растирания в ступке, получая однородную массу, высушивают на воздухе при комнатной температуре до состояния сухой комковатой массы. Далее ее гранулируют на вальцах и таблетируют, предварительно опудрив стеаратом кальция (0,038 г). Получают 160 таблеток-ядер, каждая массой 0,48 г ± 5% и содержанием инсулина 10 Е.
Затем ядра покрывают желудочно-резистентным покрытием, используя для этого пленкообразующий состав, содержащий ацетилфталилцеллюлозу, диоксид титана и касторовое масло при массовом соотношении 50: 25: 25. Нанесение осуществляют из смеси ацетон - этиловый спирт, при соотношении 9:1 (по объему) в аппарате ожиженного слоя. Толщина слоя порядка 0,05 - 0,2 мм, что составляет не более 4% от массы таблетки. Такое покрытие выдерживает длительное воздействие желудочного сока (модель, pH 2) порядка 1 - 2 ч, в кишечнике (модель, pH 7,5, ионная сила 0,5 м/л) оно распадается за 15-30 мин.
Примеры 2-3. Таблетки получают по методике примера 1, за исключением того, что для ядер таблеток используют композиции другого состава, указанные в табл. 1, и что в примере 2 используют сшитый полимер с содержанием акриламида и овомукоида (АА-ОМ) 86,9 и 8,7 мас.% соответственно; а в примере 3 используют человеческий инсулин (Actrapid HM, Novo).
Пример 4. Таблетки получают по методике примера 1, за исключением того, что в качестве сшитого модифицированного полимера используют сополимер акриламида, акриловой кислоты и макромономера овомукоида (АА-АК-ОМ) при массовом содержании компонентов 84,3, 2,78 и 8,7 соответственно; состав ядра представлен в табл.1.
Полученные таблетки испытывают на экспериментальных животных. Образцы крови отбирают перед испытанием и через 30, 60, 90 и 120 мин после перорального введения препаратов инсулина и анализируют на содержание глюкозы. Результаты представлены в табл.2.
В табл. 3 приведены результаты сравнительных исследований по оценке эффективности действия инсулинсодержащих препаратов (предлагаемых и полученных по способу [5]) на кроликах в зависимости от срока их хранения.
Таким образом, как следует из табл.2, заявляемое средство обеспечивает статистически достоверный гипогликемический эффект на различных моделях млекопитающих, включая человека, т.е. носит универсальный характер. Причем дозы, необходимые для достижения требуемого терапевтического действия, являются сравнимыми с уровнями доз инъекционного инсулина; биологическая активность перорально вводимого предлагаемого инсулинового препарата составляет, в среднем, около 60-70% активности подкожно инъецируемого инсулина, при тех же дозах.
Как следует из табл.3, инсулин в этой лекарственной форме обладает высокой устойчивостью, сохраняя свою биологическую активность на протяжении длительного времени хранения (эксперимент до 50 суток) в отличие от известного средства в гелеобразном состоянии, практически теряющего свою активность уже через несколько недель.
Приведенные результаты позволяют высказать вполне обоснованную надежду на возможность практического использования заявляемой лекарственной формы инсулина для лечения больных сахарным диабетом, и тем самым в определенной степени усовершенствовать лечение этого заболевания, и, возможно, несколько снизить тяжелые последствия применяемой в настоящее время инъекционной терапии.
Источники информации
1. M. Saffran, G.S.Kumar, C. Savarlar, J.C. Burnham, F. Williams, D.S. Neckers, A new approach to the oral administration of insulin and other peptide drugs, Science, v. 233, p. 1081-1084, 1986.
1. M. Saffran, G.S.Kumar, C. Savarlar, J.C. Burnham, F. Williams, D.S. Neckers, A new approach to the oral administration of insulin and other peptide drugs, Science, v. 233, p. 1081-1084, 1986.
2. C. Damge, C. Michel, V. Aprahamian, P. Couveur, J.P. Devissaquet, Nanocapsules as carrier for oral peptide delivery, Journal of Controlled Release, v. 13, p. 233-239, 1990.
3. Ehud Ziv, Miriam Kidron, Itamar Raz, Michael Krausz, Yoav Blatt, Avner Rotman, and Hanoch Bar-On, Oral administration of insulin in solid form to nondiabetic and diabetic dogs, Journal of Pharmaceutical Science, v. 83, N 6, p. 792-794, 1994.
4. M. Kidron, M. Krausz, I. Raz, H. Bar-On, E. Ziv, The absorbtion of insulin: the absorbtion of insulin from the intestine in dogs, Nenside. Surfactants. Deterg. 26(5), p. 352-4, 1989.
5. RU, патент, 2066551, кл. A 61 K 38/28, 1995.
Claims (2)
1. Твердое инсулинсодержащее лекарственное средство, состоящее из ядра, содержащего инсулин, ингибитор протеолитических ферментов и вспомогательные вещества, и желудочно-резистентной оболочки, отличающееся тем, что в качестве ингибитора протеолитических ферментов оно содержит сшитый гидрофильный полимер, модифицированный овомукоидом.
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что ядро в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, натрий лаурилсульфат, стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Кристаллический инсулин - 0,03 - 0,4
Сшитый полимер - 1 -20
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 2 - 50
Натрий лаурилсульфат - 1 - 5
Стеарат кальция - 0,05 - 1
Микрокристаллическая целлюлоза - Остальное8
Кристаллический инсулин - 0,03 - 0,4
Сшитый полимер - 1 -20
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 2 - 50
Натрий лаурилсульфат - 1 - 5
Стеарат кальция - 0,05 - 1
Микрокристаллическая целлюлоза - Остальное8
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU97113855A RU2117488C1 (ru) | 1997-07-30 | 1997-07-30 | Твердое инсулинсодержащее лекарственное средство |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU97113855A RU2117488C1 (ru) | 1997-07-30 | 1997-07-30 | Твердое инсулинсодержащее лекарственное средство |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2117488C1 true RU2117488C1 (ru) | 1998-08-20 |
| RU97113855A RU97113855A (ru) | 1998-12-20 |
Family
ID=20196276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97113855A RU2117488C1 (ru) | 1997-07-30 | 1997-07-30 | Твердое инсулинсодержащее лекарственное средство |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2117488C1 (ru) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2141841C1 (ru) * | 1999-03-11 | 1999-11-27 | Институт общей и экспериментальной биологии Сибирского отделения РАН | Способ получения средства, обладающего гипогликемической активностью |
| RU2210381C2 (ru) * | 2001-10-25 | 2003-08-20 | Кобатов Алексей Иванович | Пептидсодержащий препарат и способ его получения |
| US6770276B1 (en) | 1999-11-30 | 2004-08-03 | Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo “Quantum Satis” | Insulin-containing medicament for peroral application and method for the production thereof |
| RU2316339C1 (ru) * | 2006-09-13 | 2008-02-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3" | Способ получения препарата инсулина для перорального применения |
| RU2453332C2 (ru) * | 2007-10-16 | 2012-06-20 | Байокон Лимитид | Твердая фармацевтическая композиция (варианты) и способ контроля концентрации глюкозы с ее помощью, способ получения твердой фармацевтической композиции (варианты), таблетка (варианты) и способ получения амфорных частиц |
| RU2527893C2 (ru) * | 2004-07-19 | 2014-09-10 | Биокон Лимитед | Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения |
| WO2024079738A1 (en) * | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. | Oral polypeptide formulations |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0127535A2 (en) * | 1983-05-23 | 1984-12-05 | Hadassah Medical Organization | Pharmaceutical compositions containing insulin |
| RU2066551C1 (ru) * | 1994-03-23 | 1996-09-20 | Институт нефтехимического синтеза РАН | Способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей |
-
1997
- 1997-07-30 RU RU97113855A patent/RU2117488C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0127535A2 (en) * | 1983-05-23 | 1984-12-05 | Hadassah Medical Organization | Pharmaceutical compositions containing insulin |
| RU2066551C1 (ru) * | 1994-03-23 | 1996-09-20 | Институт нефтехимического синтеза РАН | Способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ehud Ziv и др. Oral administration of insulin in solid form to nondiabetie and diabetic dogs, Journal of Pharmaceutical Science, v.83, N 6, p. 792 - 794, 1994. * |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2141841C1 (ru) * | 1999-03-11 | 1999-11-27 | Институт общей и экспериментальной биологии Сибирского отделения РАН | Способ получения средства, обладающего гипогликемической активностью |
| US6770276B1 (en) | 1999-11-30 | 2004-08-03 | Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo “Quantum Satis” | Insulin-containing medicament for peroral application and method for the production thereof |
| RU2210381C2 (ru) * | 2001-10-25 | 2003-08-20 | Кобатов Алексей Иванович | Пептидсодержащий препарат и способ его получения |
| RU2527893C2 (ru) * | 2004-07-19 | 2014-09-10 | Биокон Лимитед | Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения |
| RU2316339C1 (ru) * | 2006-09-13 | 2008-02-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3" | Способ получения препарата инсулина для перорального применения |
| WO2008033058A3 (en) * | 2006-09-13 | 2008-05-08 | Concern O3 Company Ltd | Method for producing insulin in the form of an oral preparation |
| EA012884B1 (ru) * | 2006-09-13 | 2009-12-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3" | Способ получения препарата инсулина для перорального применения |
| RU2453332C2 (ru) * | 2007-10-16 | 2012-06-20 | Байокон Лимитид | Твердая фармацевтическая композиция (варианты) и способ контроля концентрации глюкозы с ее помощью, способ получения твердой фармацевтической композиции (варианты), таблетка (варианты) и способ получения амфорных частиц |
| WO2024079738A1 (en) * | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. | Oral polypeptide formulations |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2229483T3 (es) | Composiciones farmaceuticas para la liberacion controlada de sustancias activas. | |
| EP1558220B1 (en) | Oral compositions for treatment of diabetes | |
| EP0667148B1 (en) | Peroral pharmaceutical preparation releasable in lower digestive tract | |
| ES2539969T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas de activadores del canal de potasio de ATP y usos de las mismas | |
| CA2335566C (en) | Effervescent drug delivery system for oral administration | |
| JP6233985B2 (ja) | 不眠症の治療用薬剤の遅動型剤形 | |
| JP3662942B2 (ja) | 持続性放出甲状腺作用性組成物 | |
| AU2002303897B2 (en) | System for osmotic delivery of pharmaceutically active agents | |
| KR0169319B1 (ko) | 서방성 정제 | |
| US20040052844A1 (en) | Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins | |
| US20040234608A1 (en) | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition | |
| CZ2003199A3 (cs) | Rychle expandující kompozice pro řízené uvolňování léčiva a retenci léčiva v žaludku a lékové formy obsahující tuto kompozici | |
| EP0948320B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR SUSTAINED RELEASE OF THE HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR FLUVASTATIN | |
| TW201206503A (en) | Controlled release compositions with reduced food effect | |
| EA021784B1 (ru) | Фармацевтические композиции с длительным высвобождением | |
| US20150250746A1 (en) | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same | |
| WO1998027967A1 (en) | Release-controlled coated tablets | |
| ES2616322T3 (es) | Forma farmacéutica oral de liberación modificada de terbutalina para su uso en el tratamiento de la hipoglucemia nocturna | |
| HK1255193A1 (zh) | 优化的含有高剂量美沙拉嗪的片剂 | |
| JP2008540437A (ja) | キニーネを含有する制御放出調合剤 | |
| RU2117488C1 (ru) | Твердое инсулинсодержащее лекарственное средство | |
| EP2874610B1 (en) | Multilayered pharmaceutical formulation | |
| JP2821952B2 (ja) | 下部消化管放出性の経口医薬製剤 | |
| CN109414423A (zh) | 包含丙戊酸的延迟释放药物制剂和其用途 | |
| RU2367438C2 (ru) | Матриксная таблетка с регулируемым высвобождением триметазидина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160731 |