RU2117475C1 - Водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм - Google Patents
Водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм Download PDFInfo
- Publication number
- RU2117475C1 RU2117475C1 RU95119058A RU95119058A RU2117475C1 RU 2117475 C1 RU2117475 C1 RU 2117475C1 RU 95119058 A RU95119058 A RU 95119058A RU 95119058 A RU95119058 A RU 95119058A RU 2117475 C1 RU2117475 C1 RU 2117475C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dispersion
- copolymer
- acrylic acid
- methacrylic acid
- water
- Prior art date
Links
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 36
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 11
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 8
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 28
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 4
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- -1 butyl alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- MBDOYVRWFFCFHM-SNAWJCMRSA-N (2E)-hexenal Chemical compound CCC\C=C\C=O MBDOYVRWFFCFHM-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIMUIYZZKGLZAY-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenehexanoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CCCCC(=C)C(O)=O PIMUIYZZKGLZAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical group CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000013538 functional additive Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Водная акриловая дисперсия предназначена для использования в фармации для покрытия оболочками энтеральных лекформ. Дисперсия содержит, мас.%: сополимер метакриловой кислоты с метиловым эфиром акриловой кислоты и бутиловым эфиром акриловой кислоты 30 - 40, эмульгатор 0,4 - 1,0, вода остальное. Соотношение карбоксильных групп и эфирных групп в сополимере равно 1:(1 - 1,5). Соотношение звеньев в сополимере, мас.%: 39 - 46 метакриловая кислота, 30 - 49-метиловый эфир акриловой кислоты, 12 - 24 бутиловый эфир акриловой кислоты. Получаемые из дисперсии покрытия для лекформ растворимы при pH не ниже 6,0. Это исключает преждевременное растворение лекарственных препаратов в желудке. 2 табл.
Description
Изобретение относится к лекарственным препаратам, в частности к субстанциям, образующим оболочки на применяющихся перорально лекарственных препаратах, а именно, к полимерным дисперсиям для покрытия энтеральных лекарственных форм, которые должны растворяться в кишечнике.
Нанесение защитных покрытий на твердые лекарственные формы (таблетки, гранулы, драже, твердые желатиновые капсулы и др.) устраняет неприятный вкус, запах или цвет лекарственного препарата, придает лекарственной форме большую механическую прочность и устойчивость к внешним воздействиям, а также привлекательный вид для пациента. Но, кроме того, покрытия имеют функциональный характер - они защищают лекарство от нежелательного воздействия желудочного сока, а пациента от раздражения слизистых оболочек рта, пищевода и желудка, тошноты или рвоты, вызванных лекарством.
В качестве материала для оболочек особенно успешно применяются сополимеры метакриловой кислоты с эфирами (мет)акриловой кислоты, выпускаемые фирмой Rohm Pharma GmbH (Германия) под фирменным наименованием Eudragit (ойдрагит) [1].
Для покрытий, растворяющихся в кишечнике, используются вещества, выпускаемые под наименованием Eudragit L и Eudragit S, которые представляют собой сополимеры метакриловой кислоты с метиловым эфиром метакриловой кислоты общей формулы
Молярное соотношение свободных карбоксильных групп и свободных эфирных групп составляет 1:1 для Eudragit L и примерно 1:2 для Eudragit S. Покрытия из Eudragit L растворяются при pH ≥ 6, а из Eudragit S при pH ≥ 7. Сополимеры растворимы в ацетоне, этиловом, пропиловом, бутиловом спиртах, бензине, уксусных сложных эфирах, хлорсодержащих растворителях. Чаще всего их растворяют в наименее токсичном и пожароопасном растворителе - изопропаноле. Раствор, содержащий 13 - 14,5 мас.% полимера, а также пластификаторы, пигменты и другие добавки, наносят на лекарственные формы в виде покрытия толщиной 50 - 70 мкм. Покрытия устойчивы к действию желудочного сока и растворяются только в кишечнике [1].
Молярное соотношение свободных карбоксильных групп и свободных эфирных групп составляет 1:1 для Eudragit L и примерно 1:2 для Eudragit S. Покрытия из Eudragit L растворяются при pH ≥ 6, а из Eudragit S при pH ≥ 7. Сополимеры растворимы в ацетоне, этиловом, пропиловом, бутиловом спиртах, бензине, уксусных сложных эфирах, хлорсодержащих растворителях. Чаще всего их растворяют в наименее токсичном и пожароопасном растворителе - изопропаноле. Раствор, содержащий 13 - 14,5 мас.% полимера, а также пластификаторы, пигменты и другие добавки, наносят на лекарственные формы в виде покрытия толщиной 50 - 70 мкм. Покрытия устойчивы к действию желудочного сока и растворяются только в кишечнике [1].
Однако получение акриловых оболочек из растворов в органических растворителях имеет ряд технологических недостатков [2].
Работа с органическими растворами требует герметизации оборудования и высокоэффективной вентиляции. Огне- и взрывоопасность процесса требует взрывобезопасного оборудования, а также особых помещений и специального обучения персонала. Растворители необходимо собирать и регенерировать. Кроме того, органические растворители сами по себе дороже воды. Все это усложняет технологию получения покрытий и удорожает процесс.
Наиболее близкой по технической сущности и достигаемому эффекту к заявляемой дисперсии является водная акриловая дисперсия для покрытия энтеральных лекарственных форм Eudragit L 30Д [1], включающая сополимер метакриловой кислоты с этиловым эфиром акриловой кислоты, эмульгатор и воду. Молярное соотношение карбоксильных и эфирных групп в сополимере 1:1. Дисперсия содержит около 30 мас.% сополимера общей формулы
Водную акриловую дисперсию разбавляют водой до содержания сополимера 14 - 16 мас.%, вводят функциональные добавки: пластификаторы, тальк или другие вещества, улучшающие скольжение покрытых оболочкой лекарственных форм, противопенные эмульсии, красители и другие добавки. Полученную суспензию наносят на поверхность лекарственных форм. Получают покрытия толщиной около 70 мкм.
Водную акриловую дисперсию разбавляют водой до содержания сополимера 14 - 16 мас.%, вводят функциональные добавки: пластификаторы, тальк или другие вещества, улучшающие скольжение покрытых оболочкой лекарственных форм, противопенные эмульсии, красители и другие добавки. Полученную суспензию наносят на поверхность лекарственных форм. Получают покрытия толщиной около 70 мкм.
Однако как указывают производители, покрытия (оболочки), полученные из водной акриловой дисперсии Eudragit L 30Д, растворимы при pH 5,5, и следовательно, возможно преждевременное растворение их уже в желудке, что нежелательно, а иногда и недопустимо для препаратов, которые должны растворяться в кишечнике. Преждевременное растворение таких лекарственных препаратов приводит или к вредному воздействию на слизистую оболочку желудка, или к нежелательному взаимодействию лекарства с содержимым желудка, или к разрушению лекарства под действием желудочного сока.
Целью предполагаемого изобретения является получение водной акриловой дисперсии для покрытия энтеральных лекарственных форм, растворяющегося при pH среды не ниже 6,0.
Указанная цель достигается тем, что водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм, включающая сополимер метакриловой кислоты, эмульгатор и воду, в качестве сополимера метакриловой кислоты содержит сополимер 39-46 мас.% метакриловой кислоты, 30-49 мас.% метилового эфира акриловой кислоты и 12-24 мас.% бутилового эфира акриловой кислоты с соотношением карбоксильных и эфирных групп, 1:(1,0-1,5), при следующем соотношении компонентов в дисперсии (на 100 мас.%):
Сополимер метакриловой кислоты с метиловым эфиром акриловой кислоты и бутиловым эфиром акриловой кислоты - 30,0 - 40,0
Эмульгатор - 0,4 - 1,0
Вода - Остальное
Сополимер общей формулы
получен эмульсионной сополимеризацией следующих компонентов: метакриловой кислоты (ТУ 6-02-59-89), бутилового эфира акриловой кислоты (бутилакрилата) (ТУ 6-02-113-91) и метилового эфира акриловой кислоты (метилакрилата) (ТУ 6-02-0209913-11-89). Полимеризацию ведут в присутствии эмульгаторов, например, сульфоэтоксилата натрия (ТУ 6-01-1353-88) и твина-80 (ТУ 6-14-938-79), а также инициатора полимеризации надсернокислого аммония (ГОСТ 20478-75).
Сополимер метакриловой кислоты с метиловым эфиром акриловой кислоты и бутиловым эфиром акриловой кислоты - 30,0 - 40,0
Эмульгатор - 0,4 - 1,0
Вода - Остальное
Сополимер общей формулы
получен эмульсионной сополимеризацией следующих компонентов: метакриловой кислоты (ТУ 6-02-59-89), бутилового эфира акриловой кислоты (бутилакрилата) (ТУ 6-02-113-91) и метилового эфира акриловой кислоты (метилакрилата) (ТУ 6-02-0209913-11-89). Полимеризацию ведут в присутствии эмульгаторов, например, сульфоэтоксилата натрия (ТУ 6-01-1353-88) и твина-80 (ТУ 6-14-938-79), а также инициатора полимеризации надсернокислого аммония (ГОСТ 20478-75).
Пример 1. В реактор загружают 120 мас.ч. воды и 1,0 мас.ч. эмульгаторов сульфоэтоксилата натрия и твина-80, взятых поровну. Смесь мономеров, содержащую 39 мас.% метакриловой кислоты, 49 мас.% метилакрилата и 12 мас.% бутилакрилата, в количестве 100 мас.ч. эмульгируют в 80 мас.ч. воды, содержащей 1,0 мас.ч. тех же эмульгаторов в том же соотношении. Содержимое реактора нагревают до 80oC и при перемешивании непрерывно подают в него эмульсию мономеров и раствор инициатора, приготовленный растворением 0,2 мас.ч. надсернокислого аммония в 31,8 мас.ч. воды. По окончании загрузки реакционную массу выдерживают при температуре 80oC и перемешивании в течение 1 ч.
Полученная дисперсия содержит 30 мас.% сополимера и 0,6 мас.% эмульгатора. Эта молочно-белая жидкость с содержанием остаточных мономеров не более 0,1 мас.%. Соотношение карбоксильных и эфирных групп равно 1 : 1,5. Полученная дисперсия не содержит плесневых и дрожжевых грибов и бактерий Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. Дисперсия хранится без потери свойств в течение 6 месяцев и долее.
Пример 2. В реактор загружают 70 мас.ч. воды и 1,25 мас.ч. эмульгаторов сульфоэтоксилата натрия и твина-80, взятых поровну. Смесь мономеров, содержащую 39 мас. % метакриловой кислоты, 49 мас.% метилакрилата и 12 мас.% бутилакрилата, в количестве 100 мас.ч. эмульгируют в 50 мас.ч. воды, содержащей 1,25 мас.ч. тех же эмульгаторов в том же соотношении.
Содержимое реактора нагревают до 80oC и при перемешивании непрерывно подают в него эмульсию мономеров и раствор инициатора, приготовленный растворением 0,2 мас.ч. надсернокислого аммония в 27,8 мас.ч. воды. По окончании загрузки реакционную массу выдерживают при температуре 80oC и перемешивании в течение 1 ч.
Полученная дисперсия содержит 40 мас.% сополимера и 1,0 мас.% эмульгатора. Соотношение карбоксильных и эфирных групп равно 1 : 1,5.
Пример 3. В реактор загружают 100 мас.ч. воды, и 0,6 мас.ч. эмульгаторов сульфоэтоксилата натрия и твина-80, взятых поровну. Смесь мономеров, содержащую 39 мас.% метакриловой кислоты, 49 мас.% метилакрилата и 12 мас.% бутилакрилата, в количестве 100 мас.ч. эмульгируют в 70 мас.ч. воды, содержащей 0,6 мас.ч. тех же эмульгаторов в том же соотношении.
Содержимое реактора нагревают до 80oC и при перемешивании непрерывно подают в него эмульсию мономеров и раствор инициатора, приготовленный растворением 0,2 мас. ч. надсернокислого аммония в 23,3 мас.ч. воды. По окончании загрузки реакционную массу выдерживают при температуре 80oC и перемешивании в течение 1 ч.
Полученная дисперсия содержит 34 мас.% сополимера и 0,4 мас.% эмульгатора. Соотношение карбоксильных и эфирных групп равно 1 : 1,5.
Пример 4. Синтез ведут как в примере 1, но мономерная смесь содержит 46 мас.% метакриловой кислоты, 30 мас.% метилакрилата и 24 мас.% бутилакрилата.
Полученная дисперсия содержит 30 мас.% сополимера и 0,6 мас.% эмульгатора. Физико-химические и бактериологические показатели такие же, как в примере 1. Соотношение карбоксильных и эфирных групп в сополимере равно 1:1.
Хроническая токсичность дисперсий по примерам 1 и 4 изучена на 60 белых крысах-самцах, которые были разделены на 5 групп по 12 особей каждая. Первая группа была контрольной. Животные 2 и 3 групп получали ежедневно в течение 6 месяцев орально соответственно 10000 и 5000 мг/кг дисперсии из примера 1, что соответствовало 3000 и 1500 мг/кг по сухому остатку. Животным 3 и 4 групп вводили так же и в тех же количествах дисперсию из примера 4.
Исследовалось состояние и поведение животных, их вес, клинический анализ, определялись содержание в крови глюкозы, биохимические показатели крови (холестерин, общие липиды, β -липопротеиды, мочевина, остаточный азот, общий белок), а также ферменты: аминотрансфераза, щелочная фосфатаза, каталаза. Определяли диурез и содержание хлоридов в моче. Исследовалось функциональное состояние печени и почек по метаболизации гексенала после внутрибрюшинного введения его в дозе 100 мг/кг и по количеству остаточного азота и мочевины в сыворотке крови. Изучали показатели ЭКГ. В конце опыта животные были умерщвлены с помощью эфирного наркоза для патоморфологического исследования внутренних органов.
Все данные были статистически обработаны с учетом t - критерия Стъюдента.
Длительное введение обеих дисперсий в указанных дозах не отразилось на внешнем виде, поведении и реактивности животных. Все указанные выше показатели не отличались от контрольных. Патоморфологическое изучение ряда внутренних органов (сердца, печени, почек, селезенки, желудка, кишечника) не выявили изменений их гистоструктуры. Сердечно-сосудистая система в показателях ЭКГ не отличалась от контрольной.
Полученные данные свидетельствуют о безвредности заявляемой дисперсии.
Заявляемая водная дисперсия наносилась в виде покрытия на таблетки, драже, гранулы, кристаллы лекарственных веществ, а также на желатиновые капсулы.
Дисперсия использовалась как для получения бесцветных прозрачных покрытий, так и для получения непрозрачных окрашенных покрытий. Также можно получать двухслойные покрытия с прозрачным нижним и окрашенным верхним слоями.
Для получения прозрачного неокрашенного покрытия исходную дисперсию разбавляют до концентрации полимера 10 - 20 мас.% и вводят различные вспомогательные добавки. В качестве вспомогательных добавок вводятся пластификаторы, такие как полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, трибутил- и ацетилтрибутилцитрат, триацетин, дибутилфталат, касторовое масло, глицерин, а также твин-80, который может быть не только эмульгатором, но и пластификатором пленкообразующего покрытия из заявляемой дисперсии. Пластификаторы вводят в количестве 0,05 - 0,35 мас.ч. на 1 мас.ч. сополимера, преимущественно 0,1 - 0,2 мас.ч. пластификатора на 1 мас.ч. сополимера.
Пример 5 - 45. Рецептуры пленкообразующих суспензий для получения прозрачных бесцветных покрытий на основе водной акриловой дисперсии представлены в табл. 1 (позиции 5-45).
Пластификатор растворили в воде при перемешивании и этот раствор в расчетном количестве добавили при перемешивании к водной акриловой дисперсии.
Покрытия наносили на таблетки со средней массой 0,3 г, диаметром 9 мм, двояковыпуклые с радиусом кривизны 0,75Д. Площадь поверхности одной таблетки 270 мм2.
Лабораторную установку кипящего слоя марки "Глатт" прогрели до 50oC, загрузили таблетки, включили установку, прогрели таблетки до 50oC и включили дозирующий насос для подачи пленкообразующей суспензии. Суспензию подавали из расчета 4 - 5 мг сухого сополимера на 1 см2 поверхности таблетки. Нанесение покрытия проводили при температуре 50oC. После окончания процесса таблетки сушили в кипящем слоем 5 минут при температуре 50oC, после чего охлаждали в кипящем слоем до комнатной температуры, установку отключали и выгружали таблетки, покрытые оболочкой.
Толщина покрытия составляла около 40 мкм. Для получения непрозрачных и окрашенных покрытий в пленкообразующую суспензию, содержащую акриловую дисперсию и пластификатор, добавляют красители, пигменты, сепарирующие и полирующие вещества и другие добавки.
В качестве сепарирующих и полирующих веществ используют тальк и стеарат магния. Тальк вводят в количестве на более 3% от массы покрываемого вещества, стеарат магния - в количестве, не превышающем 1% от массы покрываемого вещества. В качестве полирующего вещества можно использовать также полиэтиленгликоль с мол.м. 600-20000 из расчета 20 г 10%-ного водного раствора на 1 кг таблеток.
Для получения непрозрачных покрытий белого цвета в суспензию вводят двуокись титана. Для получения окрашенных покрытий используют красители, один или в сочетании с двуокисью титана.
Содержание сополимера в суспензиях для получения цветных непрозрачных покрытий составляет 2,5 - 5 мас.%.
Пример 46 - 55. Рецептуры пленкообразующих суспензий для нанесения окрашенных покрытий представлены в табл. 1 (позиции 46-55).
Пластификатор растворили в воде, при перемешивании добавили двуокись титана, цветной пигмент (Sicovit Rot 30E172), тальк или стеарат магния. Полученную суспензию смешали с водной акриловой дисперсией.
Обработку таблеток вели как в примерах 5-45. При этом окрашенное покрытие можно наносить как непосредственно на лекарственные формы, так и в виде второго окрашенного слоя на таблетки (гранулы, драже и т.д.), покрытые прозрачным неокрашенным покрытием по примерам 5-45.
Для определения устойчивости таблеток с оболочками из заявляемой водной акриловой дисперсии к кислой среде, таблетки покрытые оболочками выдерживали в средах с различными значениями pH: 1; 5; 5,5; 6; 7 и 7,5-8 согласно Государственной Фармакопее, XI, т.2 с. 156. По этой методике оболочка считается устойчивой, если она выдерживает в среде с определенным pH 1 ч. Результаты испытаний представлены в табл. 2.
Как видно из табл. 2, таблетки с оболочками из заявляемой акриловой дисперсии, вполне устойчивы в интервале pH 1-5,5 и распадаются за время меньше 1 ч, только при pH 6. При увеличении щелочности среды выше 6 оболочка растворяется быстро.
Таким образом, заявляемая акриловая дисперсия позволяет получать оболочки для лекарственных форм, распадающиеся при pH ≥ 6.
Источники информации
1. Чижиков Д.В., Андреев Б.В. Пленочные покрытия твердых лекарственных форм на основе акрилатов-ойдрагит: Обз. инф. -М.: ЦБНТИмедпром., 1989, вып. 11, 47 с. - прототип.
1. Чижиков Д.В., Андреев Б.В. Пленочные покрытия твердых лекарственных форм на основе акрилатов-ойдрагит: Обз. инф. -М.: ЦБНТИмедпром., 1989, вып. 11, 47 с. - прототип.
2. Lehmann K. Labo-pharma probl. et techn., 1977, v.22, N 237, p.948-951.
Claims (1)
- Водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм, включающая сополимер метакриловой кислоты, эмульгатор и воду, отличающаяся тем, что в качестве сополимера метакриловой кислоты дисперсия содержит сополимер 39 - 46 мас.% метакриловой кислоты, 30 - 49 мас.% метилового эфира акриловой кислоты и 12 - 24 мас.% бутилового эфира акриловой кислоты с соотношением карбоксильных и эфирных групп, равным 1:(1,0 - 1,5), при следующем соотношении компонентов, на 100 мас.%:
Сополимер метакриловой кислоты с метиловым эфиром акриловой кислоты и бутиловым эфиром акриловой кислоты - 30,0 - 40,0
Эмульгатор - 0,4 - 1,0
Вода - ОстальноеЕ
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95119058A RU2117475C1 (ru) | 1995-11-02 | 1995-11-02 | Водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95119058A RU2117475C1 (ru) | 1995-11-02 | 1995-11-02 | Водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95119058A RU95119058A (ru) | 1998-01-10 |
| RU2117475C1 true RU2117475C1 (ru) | 1998-08-20 |
Family
ID=20173638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95119058A RU2117475C1 (ru) | 1995-11-02 | 1995-11-02 | Водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2117475C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2203671C1 (ru) * | 2002-03-25 | 2003-05-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Противовирусный лекарственный препарат для перорального применения |
| RU2209060C2 (ru) * | 1998-02-24 | 2003-07-27 | Шеринг Акциенгезельшафт | Способ получения покрытых оболочкой сферических гранул простана |
| RU2286766C2 (ru) * | 1999-04-06 | 2006-11-10 | Новартис Аг | Новые композиции пролонгированного действия для перорального введения |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU140168A (ru) * | ||||
| US4335099A (en) * | 1975-05-29 | 1982-06-15 | The Green Cross Corporation | Employment of enteric coated IgA for hypoproteinemia in intestinal infectious diseases |
-
1995
- 1995-11-02 RU RU95119058A patent/RU2117475C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU140168A (ru) * | ||||
| US4335099A (en) * | 1975-05-29 | 1982-06-15 | The Green Cross Corporation | Employment of enteric coated IgA for hypoproteinemia in intestinal infectious diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Чижиков Д.В. и др. Пленочные покрытия твердых лекарственных форм на основе акрилатов-ойдрагит. Обз.инф. ЦБНТИмедпром. - М.: 1989, вып. 11. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2209060C2 (ru) * | 1998-02-24 | 2003-07-27 | Шеринг Акциенгезельшафт | Способ получения покрытых оболочкой сферических гранул простана |
| RU2286766C2 (ru) * | 1999-04-06 | 2006-11-10 | Новартис Аг | Новые композиции пролонгированного действия для перорального введения |
| RU2203671C1 (ru) * | 2002-03-25 | 2003-05-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Противовирусный лекарственный препарат для перорального применения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Agyilirah et al. | Polymers for enteric coating applications | |
| KR100220322B1 (ko) | 장질환 치료를 위한 서방성 경구 투약 제형 | |
| Felton | Aqueous polymeric coatings for pharmaceutical dosage forms | |
| KR960006063B1 (ko) | 대장에서만 방출할 수 있는 피복시킨 고체 약물형태 | |
| US4377568A (en) | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same | |
| FI85216B (fi) | Foerfarande foer farmstaellning av ett oralt administrerbart farmaceutisk preparat av 5-amino-salicylsyra. | |
| KR101200286B1 (ko) | 활성성분 부데소니드용 약제학적 제형 | |
| US3538214A (en) | Controlled release medicinal tablets | |
| AU2007242648B8 (en) | Colonic drug delivery formulation | |
| US10980751B2 (en) | Pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol | |
| HUE031818T2 (en) | A stomach-resistant medical or nutritional preparation that is resistant to ethanol | |
| EP0425659A1 (en) | SUSTAINED RELEASE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS HAVING MEMBRANE COATINGS REGULATED BY pH. | |
| WO1998013029A1 (en) | Oral delayed immediate release formulation and method of preparation therefor | |
| BRPI0721654A2 (pt) | formas de dosagem sàlida compreendendo um revestimento entÉrico com liberaÇço acelerada do fÁrmaco | |
| MXPA01000793A (es) | Agente aglutinante y de recubrimiento para presentaciones farmaceuticas orales o dermicas. | |
| KR20050083847A (ko) | 중성 코어와 메타크릴레이트 공중합체 및 메타크릴레이트단량체로 이루어진 내부 및 외부 피복물을 포함하는, 활성물질 함유 다층 투여 형태 | |
| HUE031603T2 (en) | Medicinal or food preparation with extended release characteristics and resistance to ethanol | |
| US20170304211A1 (en) | Pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol | |
| AU778049B2 (en) | Solid preparation containing chitosan powder and process for producing the same | |
| Thoma et al. | Enteric coated hard gelatin capsules | |
| RU2117475C1 (ru) | Водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм | |
| RU2440104C2 (ru) | Композиция покрытия, содержащая крахмал | |
| CA2533178C (en) | Antibiotic product, use and formulation thereof | |
| US3244596A (en) | Coated medicinal agents and coating compositions therefor | |
| EP0377439A2 (en) | Controlled-release, low-dose aspirin |