RU2105759C1 - Способ получения 3-этил-5-метил (*01+)2[(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилатмонобензолсульфоната и промежуточное для него - Google Patents
Способ получения 3-этил-5-метил (*01+)2[(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилатмонобензолсульфоната и промежуточное для него Download PDFInfo
- Publication number
- RU2105759C1 RU2105759C1 RU93052391A RU93052391A RU2105759C1 RU 2105759 C1 RU2105759 C1 RU 2105759C1 RU 93052391 A RU93052391 A RU 93052391A RU 93052391 A RU93052391 A RU 93052391A RU 2105759 C1 RU2105759 C1 RU 2105759C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- ethyl
- amlodipine
- chlorophenyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- -1 2-aminoethoxy Chemical group 0.000 title description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 5
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GHSBJDZSBNDAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(tritylamino)ethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(NCCO)C1=CC=CC=C1 GHSBJDZSBNDAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 4
- XKORCTIIRYKLLG-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(/C)N XKORCTIIRYKLLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRMNIXXVOOMKKP-UHFFFAOYSA-N [methoxy(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC)C1=CC=CC=C1 IRMNIXXVOOMKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ROUBINGUKNNHCJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-2-methyl-4H-pyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=C(CC(=CN1C1=C(Cl)C=CC=C1)C(O)=O)C(O)=O ROUBINGUKNNHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIUFWMDOOFBSP-UHFFFAOYSA-N 2-azanylethanol Chemical compound NCCO.NCCO BSIUFWMDOOFBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCO PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C(C(N)=C1*)=N)=C(*)C1c1ccccc1I Chemical compound CC(C(C(N)=C1*)=N)=C(*)C1c1ccccc1I 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WWLOCCUNZXBJFR-UHFFFAOYSA-N azanium;benzenesulfonate Chemical compound [NH4+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WWLOCCUNZXBJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWIWLTSSHDKOKO-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WWIWLTSSHDKOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940073579 ethanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QPDGJJOCZFBVLM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-4-[2-(tritylamino)ethoxy]butanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(NCCOCC(=O)CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 QPDGJJOCZFBVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве антиишемического и антигипертонического средства. Продукт: 3-этил-5-метил-(±) 2 / (2-аминоэтокси)-метил/ -4-(2-хлорфенил)-1,4 дигидро-6-метил-3,5 пиридиндикарбоксилатмонобензол сульфоната, т. пл. 201oС. Реагент 1: 3-этил-5-метил (±)2- / 2-(N-трифенилметиламино)-этоксиметил / - 4-(2-хлорфенил) 1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридинкарбоксилат. Реагент 2: бензолсульфокислота. Условия реакции: в метанольной или водно-метанольной среде при температуре от 20oС до температуры кипения. 2 с.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а также к области фармацевтической промышленности, а именно к новому способу получения амлодипинбензолсульфоната общей формулы
Амлодипинбензолсульфонат является потенциальным блокировщиком кальциевого канала и представляет собой ценный антиишемический и антигипертонический агент.
Амлодипинбензолсульфонат является потенциальным блокировщиком кальциевого канала и представляет собой ценный антиишемический и антигипертонический агент.
Существует постоянная необходимость получения амлодипинбензолсульфоната простым и легко осуществимым путем, который дает желаемое вещество с высоким выходом и высокой чистоты, без необходимости предварительного получения и выделения амлодипина в виде его основания.
Амлодипин (родовое название для 3-этил-5-метил-(±)-2- [(2-аминоэтокси)-метил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридинкарбоксилата), описан в EP-BI-0089167 в качестве нового вещества и пригодного антиишемического и антигипертонического агента. Известны также фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли амлодипина.
EP-BIN-0244944 рассматривает новую бензолсульфонатную (безилатную) соль амлодипина и содержащие ее галеновые формы. Благодаря своей необычайной растворимости, высокой стабильности и хорошей перерабатываемости, эта соль является особенно пригодной для получения галеновых форм амлодипина. В соответствии с указанным патентом амлодипинбензолсульфонат получают взаимодействием амлодипина в виде его свободного основания с бензолсульфокислотой или бензолсульфонатом аммония в инертном растворителе, таком как технический метанол при 5oC.
Амлодипин в виде его свободного основания может быть получен различными путями (как описано в вышеуказанном EP-BI N 0089167).
В соответствии с этими способами амлодипин получают удалением аминозащитной группы из предшественника амлодипина, т.е. 1,4-дигидропиридинпроизводного, где аминогруппа в положении 2 защищена выбранными защитными группами.
В случае, когда аминогруппа защищена бензилгруппой, последняя удаляется каталитическим гидрированием на палладиевом катализаторе в растворителе, таком как метанол, при комнатной температуре. Когда защитной группой является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная (-COOCH2CCl3) группа, она удаляется восстановлением цинком либо в муравьиной, либо в уксусной кислоте. В случае, когда защитной группой является фталимидогруппа, фталоил-остаток этой группы удаляется реакцией с первичным амином, таким как метиламин, или гидразингидратом в растворителе, таком как этанол, или с гидроокисью щелочного металла, такой как гидроокись калия, с последующим взаимодействием с хлористоводородной или серной кислотой в смеси тетрагидрофурана с водой в температурном ряду от комнатной температуры до температуры дефлегмации. При желании, получаемый амлодипин преводится в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
В EP-BI-0089167 также описывается способ получения амлодипина из его предшественника, имеющего азидогруппу во втором положении, которая превращается в аминогруппу восстановлением, например, трифенилфосфином или цинком и хлористоводородной кислотой, или гидрированием на палладиевом катализаторе.
Недостатком указанных способов является относительно низкий выход указанного производного амлодипина, который получается синтезом Ганча из асимметричных 1,4-дигидропиридиновых эфиров. То же самое справедливо для восстановления азидосоединения до амлодипина, кроме того, обращение с азидосоединениями является менее пригодным благодаря хорошо известной взрывчатости азидных структур.
Амлодипин, получаемый в соответствии со способами, описанными в опубликованной литературе, окончательно выделяется, очищается и переводится при желании в кислотно-аддитивные соли.
Целью настоящего изобретения является получение амлодипинбензолсульфоната простым и легко осуществимым способом, который дает желаемое вещество с высоким общим выходом и высокой чистотой без какой-либо необходимости в предварительном получении и выделении амлодипина в виде его свободного основания и выделения его предшественника из сырой реакционной массы, получаемой синтезом Ганча.
Цель достигается синтезом Ганча несимметричных 1,4-дигидропиридиновых эфиров конденсацией этил-4-[2-(N- трифенилметиламино)этокси]ацетоацетата, метил-(E)-3- аминокротоната и 2-хлорбензальдегида и метанольной среде при температуре кипения реакционной смеси с получением 3-этил-5-метил (±)-2-[2-(N-трифенилметиламино)-этоксиметил] -4- (2-хлорофенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилата, который является новым соединением, не описанным в литературе, и предшественником амлодипина, аминогруппа которого защищена трифенилметилгруппой. Способ согласно настоящему изобретению основан на одновременном отделении защитной трифенилметилгруппы от получаемого предшественника амлодипина, который в процессе не выделяется из реакционной массы, а сразу взаимодействует с бензолсульфокислотой, и амлодипинбензолсульфонат непосредственно выделяют без какого-либо образования в виде его основания. Реакцию проводят при температуре от 20oC до температуры кипения. Однако, для того, чтобы удалить отделенный трифенилметилметиловый эфир (возможно с примесью некоторого количества трифенилметанола) из реакционной смеси, необходимо перемешивание при температуре ниже 0oC, предпочтительно около -10oC.
Из сырой смолообразной реакционной массы амлодипинбензолсульфонат выделяют с помощью экстрактора непрерывного действия из растворителя, имеющего низкую удельную плотность. По этому способу полярные и неполярные примеси удаляют из трехфазной системы смола-вода-органический растворитель с последующим вывариванием желаемого соединения в подходящем органическом растворителе, таком как этилацетат, при пониженной температуре (около 0oC), чтобы удалить примеси и сделать возможным выделение кристаллов амлодипинбензолсульфоната, который, для того, чтобы получить его высокую чистоту, окончательно затем очищают перекристаллизацией из соответствующего органического растворителя, такого как метанол, с последующим вывариванием в том же растворителе при низкой температуре (около 0oC).
Преимуществом настоящего изобретения является упрощение процесса за счет его одновременного отделения защитной трифенилметилгруппы от предшественника амлодипина и прямого отделения амлодипинбензолсульфоната без необходимости промежуточного получения и выделения амлодипина в виде его свободного основания и взаимодействия этого основания с солью бензолсульфоната, как описано в известном способе. Бензолсульфокислота является одновременно и средством отделения защитной трифенилметилгруппы от предшественника амлодипина, а также средством прямого получения желаемой соли.
В способе согласно изобретению не выделяют предшественник амлодипина из сырой реакционной массы, а добавляют бензолсульфокислоту для получения сырой метанольной реакционной массы, и после окончания реакции выделяют целевой продукт. Таким образом одна стадия процесса исключается, желаемое соединение получается с хорошим выходом, и восстановления, которое являлось прежде совершенно необходимым, удается избежать. 2-Хлорбензальдегид и метил(E)-3-аминокротонат, которые являются необходимыми для синтеза Ганча асимметричных 1,4-дигидропиридиновых диэфиров, являются коммерчески доступными, тогда как этил-4-[2-(N-трифенилметиламино)- этокси] -ацетоацетат получают путем, который описан в примере 3 или 4. N-Трифенилметил-2-аминоэтанол, необходимый для получения ацетоацетата, получают согласно P.F. Buckus, P.J. Saboniene and D.B. Lemetiene, Zh. Obsch. Khim 6, 1984 (1970), но предпочтительно, улучшенным способом, приведенным в примере 1 или 2, где реакция выполняется не в зловонном пиридине и при температуре кипения, а в среде изопропилового спирта и при комнатной температуре, получая при этом с высоким выходом и высоким содержанием желаемый N-трифенилметил-2-аминоэтанола, что представляет вклад в развитие технологии.
Получение исходных материалов.
Пример 1. N-трифенилметил-2-аминоэтанол. Смесь изопропилового спирта (750 мл), диэтиламина (75 мл), этаноламина (98% 62,3 г, 1 моль) и трифенилхлорметана (97% 143,7 г, 0,5 моля) перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Полученный раствор выливают в охлажденную льдом воду (4 л) при перемешивании, а полученный осадок отфильтровывают и высушивают. Неочищенный продукт выдерживают в толуоле (340 мл), затем фильтруют и высушивают под вакуумом при 60oC. Получают 130 г (85%) чистого желаемого соединения.
Пример 2. N-трифенилметил-2-аминоэтанол. Смесь этаноламина (2-аминоэтанола) (98% 1,750 кг, 28,0 молей) в изопропиловом спирте (7,0 л) перемешивают до получения гомогенного раствора. Затем трифенилхлорметан (97% 2,020 кг, 7,03 моля) добавляют медленно в течение 1 ч при комнатной температуре с перемешиванием, температура не превышает 30oC. После полного растворения трифенилхлорметана (при этом этаноламингидрохлорид выделяют в виде белого осадка) реакционную смесь перемешивают еще 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок фильтруют и высушивают под вакуумом при температуре, не превышающей 50oC. Получают 2,120 кг (98%) желаемого соединения.
Пример 3. Этил-4[2-(N-трифенилметиламино)этокси]ацетоацетат. Гидрид натрия (60% 45,7 г, 1,14 моля) в жидком парафине и безводный тетрагидрофуран (300 мл) загружают в реактор, который продувают азотом. Чистый N-трифенилметил-2-аминоэтанол (100% чистоты, 130 г, 0,42 моля), растворенный в тетрагидрофуране (380 мл), добавляют по каплям в течение 1 ч при комнатной температуре с перемешиванием, после чего реактор продувают азотом, и температура после этого не превышает 40oC. После завершения добавления по каплям реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре и затем охлаждают до 0oC. Затем в течение 1 ч с перемешиванием к реакционной смеси добавляют раствор этил-4-хлорацетацетата (98% 70,9 г, 0,42 моля) в безводном тетрагидрофуране (80 мл), с продувкой реактора азотом и охлаждением таким образом, чтобы температура не превышала 20oC. После окончания добавления реагентов реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 20 ч. Затем к реакционной смеси добавляют этиловый спирт (55 мл) и полученную смесь разбавляют водой (550 мл) и нейтрализуют хлористоводородной кислотой (около 60 мл) до значения pH 7. Органическую фазу отделяют, испаряют под вакуумом, а полученный сырой продукт растворяют в метаноле (500 мл), а жидкий парафин выделяют и удаляют. Оставшийся раствор загружают во вращающийся вакуумный испаритель, после чего добавляют воду (170 мл) при высокой скорости вращения для получения гомогенной эмульсии, из которой воду и метанол испаряют с получением 160,5 г (85%) продукта, содержащего 96% указанного в заголовке соединения (определено методом жидкостной хроматографии высокого разрешения), который может быть использован на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. При желании, чистый целевой продукт получают очисткой хроматографией на силикагеле (разбавитель: диэтиловый эфир: н-пентан 1:1 (объем/объем)).
Анализ: ЯМР (ТМС, CDCl3), 60 Гц):
δ 1,20 (т, 3H, J 7 Гц), 2,37 (т, 2H, J 5,5 Гц), 3,47 (е, 2H); 3,57 (т, 2H, J 5,5 Гц), 4,00 (е, 2H), 4,10 (ч, 2H, I 7, Гц); 7,1 7,6 (м, 15H).
δ 1,20 (т, 3H, J 7 Гц), 2,37 (т, 2H, J 5,5 Гц), 3,47 (е, 2H); 3,57 (т, 2H, J 5,5 Гц), 4,00 (е, 2H), 4,10 (ч, 2H, I 7, Гц); 7,1 7,6 (м, 15H).
Пример 4. Этил-4-[2-(N-трифенилметиламино)этокси]ацетацетат. Гидрид натрия (60% 0,680 кг, 17,0 молей) в жидком парафине и безводный тетрагидрофуран (3,20 л) загружают в реактор, продуваемый азотом. N-трифенилметил-2-аминоэтанол (2,120 кг, 6,94 моля), полученный в примере 2, растворенный в безводном тетрагидрофуране (5,45 л), добавляют в реактор при комнатной температуре с перемешиванием и продувкой реактора азотом, при этом температура не превышала 30oC. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают еще в течение получаса при комнатной температуре и затем охлаждают до температуры между -5 и -10oC. К реакционной смеси добавляют раствор этил-4-хлорацетацетата (98% 1,160 кг, 6,90 моля) в безводном тетрагидрофуране (1,35 л) с перемешиванием, продувкой реактора азотом и охлаждением. После окончания добавления реагентов реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, при этом температура не превышала 5oC, а затем перемешивают дополнительно при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем в реактор добавляют абсолютный этиловый спирт (0,5 л) с продувкой азотом и интенсивным перемешиванием. Продувку азотом и перемешивание затем прекращают, реакционную смесь разбавляют водой (30 л) и жидкий парафин, который выделяется, удаляют. Полученный раствор затем нейтрализуют хлористоводородной кислотой (0,8 кг концентрированной кислоты) до pH 7. Органическую фазу отделяют и концентрируют во вращающемся вакуумном испарителе сначала при температуре 40oC. Температура постепенно достигает 70oC с получением 2,520 кг (75%) продукта, содержащего 87,5% указанного в заголовке соединения (определено методом жидкостной хроматографии высокого разрешения), который используют на следующей реакционной стадии без дальнейшей очистки.
Способ согласно изобретению
Пример 5. 3-этил-5-метил(±)2- [(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоксилатмонобензолсульфонат.
Пример 5. 3-этил-5-метил(±)2- [(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоксилатмонобензолсульфонат.
Смесь 2-хлорбензальдегида (95% 50,2 г, 0,35 моля), метил(E)-3-аминокротоната (97% 41,5 г, 0,35 моля) и метил-4[2-(N- трифенилметиламино)этокси]ацетацетата (160,5 г, 0,35 моля содержание 96% полученного в примере 3) растворяют в метаноле (350 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. К сырой смеси полученного 3-этил-5-метил(±)2- [2(N-трифенилметиламино)-этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6- метил-3,5-пиридиндикарбоксилата добавляют водный раствор бензолсульфокислоты (105,0 г, 0,53 моля, 80%). Реакционную смесь повторно нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают до -10oC и перемешивают при этой температуре в течение 10 ч. Выпавший осадок фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме до получения вязкой смолы. Теплую смолу перегружают в двухлитровый экстрактор непрерывного действия для экстракции растворителем, имеющим низкую удельную плотность. Горячую воду (1500 мл) и толуол (1500 мл) добавляют, соответственно к смоле и в сборник дистиллата, и неполярные примеси непрерывно экстрагируют в течение 24 ч из трехфазной системы смолы-вода-толуол (смола не растворялась ни в воде, ни в толуоле). Масло, полученное из смолы, отделяют от воды и толуола и растворяют в хлороформе (1500 мл). Хлороформный раствор загружают в двухлитровый экстрактор непрерывного действия для экстракции растворителями с низкой удельной плотностью и воду (1500 мл) и снова подают в приемник дистиллата. Полярные примеси в течение 24 ч непрерывно экстрагируют водой, хлороформный слой отделяют, растворитель испаряют под вакуум. Получена бурая пена (37,2 г), которая затвердевала в аморфное твердое вещество, к которому добавляют этилацетат (90 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0oC. В результате из аморфного материала получают кристаллы неочищенного амлодипинбензолсульфоната, которые отфильтровывают и сушат под вакуумом при 60oC. Сухой неочищенный продукт (24,1 г) перекристаллизовывают из метанола (50 мл). Еще влажный продукт вываривают 2 ч при 0oC в метаноле (25 мл), затем фильтруют и высушивают под вакуумом при 60oC. Получают 13,8 г белых кристаллов амлодипинбензолсульфоната высокой чистоты (>99% чистоты, как определено методом жидкостной хроматографии высокого разрешения) с т. пл. 201,0oC.
Пример 6. 3-Этил-5-метил(±)2-[(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2- хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилатмонобензолсульфонат.
Смесь этил-4-[(2-(N-трифенилметиламино)-этокси)] ацетацетата (2,520 кг, 5,12 моля, содержание 87,5%), полученного в примере 4, метил(E)-3-аминокротоната (97% 0,608 кг, 5,12 моля) и 2-хлорбензальдегида (98% 0,734 кг, 5,12 моля) растворяют в метаноле (6,40 л), реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч и затем охлаждают до комнатной температуре. К охлажденному сырому раствору полученного 3-этил-5-метил(±)2- [2-(N-трифенилметиламино)-этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-1,4 -дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилата в метаноле медленно добавляют с перемешиванием раствор технической бензолсульфокислоты (0,980 кг, 92%) в метаноле (1,95 л). Реакционную смесь снова нагревают 3 ч с обратным холодильником с перемешиванием, медленно охлаждают до температуры около 0oC и перемешивают при этой температуре дополнительно 5 ч. Осадок трифенилметилметилэфира, который осаждается при этом, фильтруют концентрируют под вакуумом сначала при 40oC, которая постепенно выросла до 70oC, при этом получают бурую вязкую смолу. Эту смолу перегружают вместе с водой (4,2 л) в экстрактор непрерывного действия для экстракции растворителем с низкой удельной плотностью, и неполярные примеси непрерывно экстрагируют в течение 48 ч смесью толуола (1,38 л) и н-пентана 1: 1 (объем/объем). Содержимое реактора перегружают в делительную воронку, остатки в реакторе растворяют в хлороформе (0,47 л) и добавляют в делительную воронку. Масло, которое получают из смолы, отдельно как от воды, так и от органической фазы и затем выпаривают в вакуумном вращающемся испарителе с получением аморфного твердого вещества, к которому добавляют или перемешивают этилацетат (0,75 л) при температуре 0oC. В результате этого аморфное твердое вещество превращается в кристаллической неочищенный амлодипинбензолсульфонат. Кристаллы фильтруют и высушивают под вакуумом при 70oC. Сухой продукт (0,640 кг) кристаллизуют из метанола (1,15 л), и еще влажный продукт вываривают в течение 1 ч при 0oC в метаноле (0,290 л), затем отфильтровывают и сушат под вакуумом при температуре, не превышающей 70oC. Так получают 0,300 кг кристаллов высокой чистоты амлодипинбензолсульфоната (содержание > 98% ). Продукт перекристаллизовывают из метанола (0,540 л), и еще влажный продукт вываривают в метаноле (0,200 л) в течение 1 ч при 0oC и затем отфильтровывают и высушивают под вакуумом при температуре, не превышающей 70oC. получают 0,200 кг белых кристаллов амлодипинбензолсульфоната высокой чистоты (> 99% чистоты, как было определено методом жидкостной хроматографии высокого разрешения) с т. пл. 201,0oC.
Пример сравнения.
Для характеристики предшественника амлодипинбензолсульфоната из примера 5 неочищенный 3-этил-5-метил(±)-2- [2-(N-трифенилметиламино)-этоксиметил]-4-(2-хлорфенил-1,4-дигидро -6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат очищают колоночной хроматографией на силикагеле6 (разбавитель: диэтиловый эфир: петролейный эфир 1:3 (объем/объем)).Очищенный продукт получают в виде желтой пены, имеющей следующмй спектр:
ЯМР (CDCl3, ТМС, 60 Гц).
ЯМР (CDCl3, ТМС, 60 Гц).
d 1,19 (т, 3H, I 7 Гц); 1,45 (с, 3H); 2,46 (т2, 2H, I 5 Гц); 3,64 (е, 2H); 3,7 (т, нечетко 2H); 4,10 (ч, 2H, I 7 Гц); 4,75 (е, 2H); 5,50 (е, 1H); 7,0 7,8 (м. 19H).
Claims (2)
1. Способ получения 3-этил-5-метил (±)2[(2-аминоэтокси)- метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилатмонобензосульфоната (амлодипинбензолсульфоната) общей формулы
отличающийся тем, что 3-этил-5-метил (±)2-[2-(N-трифенилметиламино)-этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат взаимодействует с бензолсульфокиcлотой в метанольной или водно-метанольной среде при температуре от 20oС до температуры кипения с последующим отделением и очисткой продукта.
отличающийся тем, что 3-этил-5-метил (±)2-[2-(N-трифенилметиламино)-этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат взаимодействует с бензолсульфокиcлотой в метанольной или водно-метанольной среде при температуре от 20oС до температуры кипения с последующим отделением и очисткой продукта.
2. 3-Этил-5-метил (±)2-[2-(N-трифенилметиламино)-этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9200344A SI9200344B (sl) | 1992-11-26 | 1992-11-26 | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata |
| SIP9200344 | 1992-11-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93052391A RU93052391A (ru) | 1996-06-20 |
| RU2105759C1 true RU2105759C1 (ru) | 1998-02-27 |
Family
ID=20431051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93052391A RU2105759C1 (ru) | 1992-11-26 | 1993-11-25 | Способ получения 3-этил-5-метил (*01+)2[(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилатмонобензолсульфоната и промежуточное для него |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0599220B1 (ru) |
| CZ (1) | CZ283041B6 (ru) |
| DE (1) | DE69304020T2 (ru) |
| FI (1) | FI103042B (ru) |
| HR (1) | HRP931429B1 (ru) |
| PL (2) | PL173645B1 (ru) |
| RU (1) | RU2105759C1 (ru) |
| SI (1) | SI9200344B (ru) |
| SK (1) | SK279353B6 (ru) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2142942C1 (ru) * | 1999-04-28 | 1999-12-20 | Дж. Б.Кемикалс энд Фармасьютикалс Лтд. | Способ получения монобензолсульфоната 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридинди карбоновой кислоты |
| RU2146672C1 (ru) * | 1999-10-13 | 2000-03-20 | Др.Редди'С Лабораторис Лтд. | Способ получения 3-этил-5-метил(±)2[2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро- 6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат монобензолсульфоната |
| RU2173685C2 (ru) * | 1998-10-16 | 2001-09-20 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Способ получения безилата амлодипина |
| RU2177000C2 (ru) * | 1998-04-09 | 2001-12-20 | Адамед Сп. З О.О. | Способ приготовления амлодипин бензолсульфоната |
| RU2357781C1 (ru) * | 2008-02-06 | 2009-06-10 | Емельяна Зиповна Гильдеева | Способ разделения оптических изомеров амлодипина |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221810B1 (hu) * | 1997-08-12 | 2003-01-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
| UA72768C2 (en) * | 1999-07-05 | 2005-04-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate |
| EP1435954B1 (en) | 2001-07-06 | 2010-01-13 | LEK Pharmaceuticals D.D. | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGHlLY PUREAMLODIPINE BENZENESULFONATE |
| US6680334B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
| AR037565A1 (es) * | 2001-11-21 | 2004-11-17 | Synthon Bv | Formas de sales de amlodipina y procedimientos para prepararlas. |
| SI21233A (sl) * | 2002-05-31 | 2003-12-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. | Kristalni hidratni obliki amlodipin benzensulfonata visoke čistote, postopki za njuno pripravo in uporaba |
| US6784297B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-08-31 | Kopran Limited | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate |
| EP1407773A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-04-14 | Council of Scientific and Industrial Research | A process for the preparation of s (-) amlodipine salts |
| AU2002368531A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. | Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof |
| WO2004087172A1 (ja) | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤 |
| WO2007131759A1 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Lek Pharmaceuticals D.D. | A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate |
| SG192485A1 (en) | 2008-07-08 | 2013-08-30 | Incyte Corp | 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| RU2537186C2 (ru) | 2008-12-22 | 2014-12-27 | Пола Кемикал Индастриз Инк. | Ингибитор продуцирования меланина |
| CN102516159B (zh) * | 2011-12-15 | 2013-10-09 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法 |
| WO2014066834A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | The University Of Chicago | Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0089167A2 (en) * | 1982-03-11 | 1983-09-21 | Pfizer Limited | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0244944A2 (en) * | 1986-04-04 | 1987-11-11 | Pfizer Limited | Salts of amlodipine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0352863A3 (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-22 | ZAMBON GROUP S.p.A. | 1,4-dihydropyridine dicarboxylic acid derivatives |
-
1992
- 1992-11-26 SI SI9200344A patent/SI9200344B/sl unknown
-
1993
- 1993-10-13 CZ CZ932165A patent/CZ283041B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-15 SK SK1125-93A patent/SK279353B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-04 FI FI934882A patent/FI103042B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 PL PL93301080A patent/PL173645B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 PL PL93321792A patent/PL174647B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 DE DE69304020T patent/DE69304020T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 EP EP93118661A patent/EP0599220B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-23 HR HRP-9200344A patent/HRP931429B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-25 RU RU93052391A patent/RU2105759C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0089167A2 (en) * | 1982-03-11 | 1983-09-21 | Pfizer Limited | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0244944A2 (en) * | 1986-04-04 | 1987-11-11 | Pfizer Limited | Salts of amlodipine |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2177000C2 (ru) * | 1998-04-09 | 2001-12-20 | Адамед Сп. З О.О. | Способ приготовления амлодипин бензолсульфоната |
| RU2173685C2 (ru) * | 1998-10-16 | 2001-09-20 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Способ получения безилата амлодипина |
| RU2142942C1 (ru) * | 1999-04-28 | 1999-12-20 | Дж. Б.Кемикалс энд Фармасьютикалс Лтд. | Способ получения монобензолсульфоната 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридинди карбоновой кислоты |
| RU2146672C1 (ru) * | 1999-10-13 | 2000-03-20 | Др.Редди'С Лабораторис Лтд. | Способ получения 3-этил-5-метил(±)2[2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро- 6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат монобензолсульфоната |
| RU2357781C1 (ru) * | 2008-02-06 | 2009-06-10 | Емельяна Зиповна Гильдеева | Способ разделения оптических изомеров амлодипина |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69304020T2 (de) | 1997-03-06 |
| EP0599220B1 (en) | 1996-08-14 |
| FI934882L (fi) | 1994-05-27 |
| HRP931429B1 (en) | 1997-10-31 |
| CZ216593A3 (en) | 1994-06-15 |
| SI9200344B (sl) | 1998-06-30 |
| FI103042B1 (fi) | 1999-04-15 |
| PL301080A1 (en) | 1994-05-30 |
| SK112593A3 (en) | 1994-11-09 |
| PL174647B1 (pl) | 1998-08-31 |
| FI934882A0 (fi) | 1993-11-04 |
| DE69304020D1 (de) | 1996-09-19 |
| SI9200344A (en) | 1994-06-30 |
| SK279353B6 (sk) | 1998-10-07 |
| PL173645B1 (pl) | 1998-04-30 |
| CZ283041B6 (cs) | 1997-12-17 |
| FI103042B (fi) | 1999-04-15 |
| HRP931429A2 (en) | 1995-12-31 |
| EP0599220A1 (en) | 1994-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2105759C1 (ru) | Способ получения 3-этил-5-метил (*01+)2[(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилатмонобензолсульфоната и промежуточное для него | |
| US5389654A (en) | 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate | |
| KR850000888B1 (ko) | 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| JPH0751562B2 (ja) | ４−置換１，４−ジヒドロピリジン類の新規製法 | |
| HRP980440A2 (en) | Process for the preparation of a dihydropyridine derivative | |
| PL197306B1 (pl) | Nowe pochodne 4-[2-(3,4-dimetoksybenzoilo)allilo]piperydyny | |
| JP2002528436A (ja) | アムロジピン合成用中間体、その調製方法および使用方法 | |
| CA1330994C (en) | Flavone derivatives | |
| HU195957B (en) | Process for preparing betq-hydroxy-butyric acid ester derivatives | |
| EP0371492B1 (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4503223A (en) | Process for the purification of N-morpholinoalkyl dihydropyridines | |
| JPH0521105B2 (ru) | ||
| US2744114A (en) | Pyridoxine synthesis | |
| EP0033214A2 (en) | Process for preparing therapeutically active triazoles | |
| CA2164276C (en) | New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenylsubstituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives | |
| JPH069553A (ja) | １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法 | |
| KR100354806B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법 | |
| KR0148125B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 카복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| US4156728A (en) | 3-Substituted-2(1H)pyridone-6-carboxylic acids | |
| JPH06179641A (ja) | オキサゾリジノン形成による光学活性４−アミノ−１，３−ペンタンジオールの単離法 | |
| JP2001516741A (ja) | スルホ−ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびその製造方法 | |
| EP0199618A1 (fr) | Nouvelles 5-H pyrido (3',4':4,5) pyrrolo (3,2-c) pyridones, leur procédé de préparation et leur application en tant qu'intermédiaires de synthèse | |
| HU183484B (en) | Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group | |
| JPS5813555B2 (ja) | ピラノピラゾ−ル −３− カルボンサンユウドウタイノセイゾウホウ | |
| WO2007131759A1 (en) | A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121126 |