RU2104274C1 - Ангидриды кислот, способ их получения, способы получения таксола или таксотера - Google Patents
Ангидриды кислот, способ их получения, способы получения таксола или таксотера Download PDFInfo
- Publication number
- RU2104274C1 RU2104274C1 RU94040727/04A RU94040727A RU2104274C1 RU 2104274 C1 RU2104274 C1 RU 2104274C1 RU 94040727/04 A RU94040727/04 A RU 94040727/04A RU 94040727 A RU94040727 A RU 94040727A RU 2104274 C1 RU2104274 C1 RU 2104274C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- tert
- radical
- butoxycarbonyl
- iii
- Prior art date
Links
- 0 *CO[C@]([C@](*)C(CI)*N)C(OC([C@]([C@@](*)C(CI)*N)OC*)=O)=O Chemical compound *CO[C@]([C@](*)C(CI)*N)C(OC([C@]([C@@](*)C(CI)*N)OC*)=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Объектом изобретения являются новые ангидриды общей формулы
где Ar - арильный радикал
или R1 - C6H5-CO или (CH3)3C-O-CO, R2 - атом водорода и R3 - защитная группа для гидроксильной функции;
или R1 - (CH3)3C-O-CO и R2 и R3 вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл,
способ их получения и их использование для получения производных таксана общей формулы:
где R - H, ацетил, R1 - C6H5-CO или (CH3)3C-O-CO,
которые обладают противоопухолевыми свойствами. 4 с. и 5 з.п. ф-лы.
где Ar - арильный радикал
или R1 - C6H5-CO или (CH3)3C-O-CO, R2 - атом водорода и R3 - защитная группа для гидроксильной функции;
или R1 - (CH3)3C-O-CO и R2 и R3 вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл,
способ их получения и их использование для получения производных таксана общей формулы:
где R - H, ацетил, R1 - C6H5-CO или (CH3)3C-O-CO,
которые обладают противоопухолевыми свойствами. 4 с. и 5 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к новым ангидридам формулы (1):
где А r обозначает фенил, возможно замещенный атомом галогена, C1-C4 алкилом или C1-C4 алкоксилом, или R1 обозначает бензоильный или трет-бутоксикарбонильный радикал, R2 обозначает атом водорода и R3 обозначает защитную группу для гидроксильной функции, или R1 обозначает трет-бутоксикарбонильный радикал и R2 и R3 вместе образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот или кислород,
их получению и использованию.
где А r обозначает фенил, возможно замещенный атомом галогена, C1-C4 алкилом или C1-C4 алкоксилом, или R1 обозначает бензоильный или трет-бутоксикарбонильный радикал, R2 обозначает атом водорода и R3 обозначает защитную группу для гидроксильной функции, или R1 обозначает трет-бутоксикарбонильный радикал и R2 и R3 вместе образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот или кислород,
их получению и использованию.
Согласно изобретению новые ангидриды общей формулы (1) могут быть получены путем воздействия дегидратирующего агента, такого, как имид, например, дициклогексилкарбодиимид, на кислоту общей формулы (II):
где Ar, R1, R2 и R3 имеют указанные значения.
где Ar, R1, R2 и R3 имеют указанные значения.
Обычно используют 0,5-1 моль дегидратирующего агента на моль применяемой кислоты.
Обычно реакцию осуществляют в органическом растворителе, выбираемом среди алифатических галогенированных углеводородов, таких, как дихлорметан или хлороформ и ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол или ксилолы.
Обычно реакцию осуществляют при 0-30oC.
Полученный ангидрид может быть отделен от полученной смеси обычными способами. Однако может быть предпочтительным использование полученного ангидрида, приготовленного перед самым его применением, без предварительного выделения, в особенности в реакциях этерификации (для получения сложных эфиров).
Ангидриды общей формулы (1) обычно более стабильны, чем кислоты, из которых они образуются, в реакциях этерификации, и они могут приводить к более легко воспроизводимым реакциям.
Новые ангидриды общей формулы (1) особенно пригодны для получения таксола или таксотера или их производных общей формулы (III):
в которой R обозначает атом водорода или ацетильный радикал и R1 и Ar имеют указанное значение, которые обладают особенно интересными противоопухолевыми свойствами.
в которой R обозначает атом водорода или ацетильный радикал и R1 и Ar имеют указанное значение, которые обладают особенно интересными противоопухолевыми свойствами.
Согласно изобретению продукты общей формулы (III) могут быть получены:
а) либо путем воздействия ангидрида общей формулы (I), в которой Ar имеет указанное значение, R1 обозначает бензоильный или трет-бутоксикарбонильный радикал, R2 обозначает атом водорода и R3 обозначает защитную группу для гидроксильной функции, на производное баккатина III или 10-дезацетил-баккатина III общей формулы /IV/
где G1 обозначает защитную группу для гидроксильной функции, такую, как 2,2,2-трихлор-этоксикарбонильный или триалкилсилильный радикал, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода и G2 обозначает ацетильный радикал или защитную группу для гидроксильной функции, такую как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал с получением соединения общей формулы (V):
где Ar, R1, R2, R3, G1 и G2 имеют указанное значение, с последующей заменой радикалов G1, R3 и в случае необходимости G2 на атомы водорода для получения соединения общей формулы (III).
а) либо путем воздействия ангидрида общей формулы (I), в которой Ar имеет указанное значение, R1 обозначает бензоильный или трет-бутоксикарбонильный радикал, R2 обозначает атом водорода и R3 обозначает защитную группу для гидроксильной функции, на производное баккатина III или 10-дезацетил-баккатина III общей формулы /IV/
где G1 обозначает защитную группу для гидроксильной функции, такую, как 2,2,2-трихлор-этоксикарбонильный или триалкилсилильный радикал, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода и G2 обозначает ацетильный радикал или защитную группу для гидроксильной функции, такую как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал с получением соединения общей формулы (V):
где Ar, R1, R2, R3, G1 и G2 имеют указанное значение, с последующей заменой радикалов G1, R3 и в случае необходимости G2 на атомы водорода для получения соединения общей формулы (III).
Получение сложного эфира спирта общей формулы (IV) обычно осуществляют в присутствии активирующего агента, такого, как аминопиридин, как 4-диметиламинопиридин, работая в органическом растворителе, таком, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при 0-90oC.
Обычно используют 0,6-1,6 моль ангидрида общей формулы (I) на моль спирта общей формулы (IV).
Обычно используют 0,1-1 моль активирующего агента на моль спирта общей формулы (I).
Особенно предпочтительно работать в среде, в которой концентрация спирта общей формулы (IV) в растворителе составляет 1-30% (мас./об.).
В зависимости от природы защитных групп G1, G2 и R3 их замена атомами водорода может быть осуществлена с помощью цинка в присутствии уксусной кислоты или неорганической или органической кислоты, такой, как соляная кислота или уксусная кислота, в виде раствора в алифатическом спирте с 1-3 атомами углерода, в присутствии цинка, если защитные группы обозначают по крайней мере один 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал, либо с помощью кислоты, такой, как соляная кислота, в алифатическом спирте с 1-3 атомами углерода, при температуре, близкой к 0oC, если защитные группы обозначают по крайней мере один триалкилсилильный радикал.
Если защитная группа R3 обозначает метоксиметильный, 1-этоксиэтильный, бензилоксиметильный, ( β-триметилсилилэтокси)-метильный или тетрагидропиранильный радикал, то эту защитную группу можно заменять атомом водорода путем обработки в кислой среде при 0-30oC с получением соединения общей формулы (VI):
который может быть предварительно очищен до замены защитных групп G1 и G2 атомами водорода в описанных условиях,
б) либо путем воздействия ангидрида общей формулы (I), в которой Ar имеет указанное значение, R1 обозначает трет-бутоксикарбонильный радикал и R2 и R3 вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, на соединение общей формулы (IV) с получением соединения общей формулы (V), в которой Ar имеет указанное значение, R1 обозначает трет-бутоксикарбонильный радикал и R2 и R3 вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, который обрабатывают неорганической или органической кислотой, в случае необходимости в спирте в условиях, которые не оказывают влияния на защитные группы G1 и G2 c получением соединения общей формулы (VII):
в которой Ar имеет указанное значение, G1 обозначает защитную группу для гидроксильной функции, предпочтительно 2,2,2-трихлор-этоксикарбонильный радикал, и G2 обозначает ацетильный радикал или защитную группу для гидроксильной функции, такую, как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал, которое обрабатывают соединением, позволяющим вводить в амино-функцию бензоильный или трет-бутоксикарбонильный радикал, с получением соединения общей формулы (VI), в которой Ar, G1 и G2 имеют указанные значения, после чего в этом соединении защитную группу G1 и G2 заменяют атомами водорода в описанных условиях.
который может быть предварительно очищен до замены защитных групп G1 и G2 атомами водорода в описанных условиях,
б) либо путем воздействия ангидрида общей формулы (I), в которой Ar имеет указанное значение, R1 обозначает трет-бутоксикарбонильный радикал и R2 и R3 вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, на соединение общей формулы (IV) с получением соединения общей формулы (V), в которой Ar имеет указанное значение, R1 обозначает трет-бутоксикарбонильный радикал и R2 и R3 вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, который обрабатывают неорганической или органической кислотой, в случае необходимости в спирте в условиях, которые не оказывают влияния на защитные группы G1 и G2 c получением соединения общей формулы (VII):
в которой Ar имеет указанное значение, G1 обозначает защитную группу для гидроксильной функции, предпочтительно 2,2,2-трихлор-этоксикарбонильный радикал, и G2 обозначает ацетильный радикал или защитную группу для гидроксильной функции, такую, как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал, которое обрабатывают соединением, позволяющим вводить в амино-функцию бензоильный или трет-бутоксикарбонильный радикал, с получением соединения общей формулы (VI), в которой Ar, G1 и G2 имеют указанные значения, после чего в этом соединении защитную группу G1 и G2 заменяют атомами водорода в описанных условиях.
Обычно этерификацию (получение сложного эфира) продукта общей формулы (V) осуществляют в присутствии активирующего агента, такого, как аминопиридин, как 4-диметиламинопиридин, работая в органическом растворителе, таком, как бензол, толуол, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при 0-90oC.
Обычно используют 0,6-1,6 моль ангидрида общей формулы (I) на моль спирта общей формулы (IV).
Обычно используют 0,1-1 моль активирующего агента на моль спирта общей формулы (IV).
Особенно предпочтительно работать в среде, в которой концентрация спирта общей формулы (IV) составляет 0-30% (мас./об.).
Обычно продукт общей формулы (VII) получают путем обработки продукта общей формулы (I), в которой Ar имеет указанное значение, R1 обозначает трет-бутоксикарбонильный радикал и R2 и R3 вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, с помощью муравьиной кислоты, в случае необходимости в спирте, таком, как этанол, или с помощью газообразного хлороводорода в спирте, таком, как этанол.
Введение бензоильной или трет-бутоксикарбонильной группы осуществляют путем взаимодействия бензоилхлорида или ди-трет-бутил-дикарбоната с соединением общей формулы (VII), работая в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии неорганического основания, такого как бикарбонат натрия, или органического основания, такого, как третичный амин, как триэтиламин.
Соединения общей формулы (III), полученные согласно изобретению, могут быть очищены обычными способами.
Пример 1. К раствору 1,72 г (2R,3S)-3-фенил-3-трет-бутоксикарбонил-амино-2-(1-этокси-этокси)- пропионовой кислоты (4,87 ммоль) в 4 см3 безводного метиленхлорида, при -10oC и в атмосфере аргона добавляют 0,206 г дициклогексилкарбодиимида в виде раствора в 1 см3 безводного метиленхлорида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин, давая температуре повышаться до значения около 20oC.
Образовавшуюся дициклогексилмочевину отделяют путем фильтрования в инертной атмосфере, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 30oC.
Таким образом получают 1,72 г ангидрида (2R, 3S)-3-фенил-3-трет-бутоксикарбониламино-2-(1-этокси-этокси)-пропионовой кислоты, характеристики которого следующие:
температура плавления 43oC,
ИК-спектр (вазелиновое масло): характерные полосы абсорбции: 3450-3330, 1835, 1764 и 1722 см-1,
спектр протонного ядерного магнитного резонанса (смесь трех изомеров)) (360 мГц, CDCl3/ГМДС, хим. сдвиги в м.д., T=40oC):
изомер A: 0,93(6Н, т.), 1,37(16Н, с. уширенный), 3,27(4Н, мультиплет), 4,36(2Н, к.), 4,44(2Н, с. уширенный), 5,53(2Н, с. уширенный), 7,11((4Н, д.), 7,20(2Н, т.), 7,29(4Н, т.),
-изомер В: 0,93(6Н, т.), 0,99(6Н, д.), 1,37(18Н, с. уширенный), 3,27(4Н, мультиплет), 4,37(2Н, к.), 4,44(2Н, с. уширенный), 5,53(2Н, с. уширенный), 7,11(4Н, д.), 7,20(2Н, т.), 7,29(4Н, т.),
изомер C: 0,73(6Н, т.), 1,12(3Н, д.), 1,13(3Н, д.), 1,37(18Н, с. уширенный), 2,61(2Н, м. ), 3,08(2Н, м.), 4,58(2Н, с. уширенный), 4,72 (1Н, к.), 4,73(1Н, к. ), 5,53(2Н, с. уширенный), 7,11(4Н, д.), 7,20(2Н, т.), 7,29(4Н, т.).
температура плавления 43oC,
ИК-спектр (вазелиновое масло): характерные полосы абсорбции: 3450-3330, 1835, 1764 и 1722 см-1,
спектр протонного ядерного магнитного резонанса (смесь трех изомеров)) (360 мГц, CDCl3/ГМДС, хим. сдвиги в м.д., T=40oC):
изомер A: 0,93(6Н, т.), 1,37(16Н, с. уширенный), 3,27(4Н, мультиплет), 4,36(2Н, к.), 4,44(2Н, с. уширенный), 5,53(2Н, с. уширенный), 7,11((4Н, д.), 7,20(2Н, т.), 7,29(4Н, т.),
-изомер В: 0,93(6Н, т.), 0,99(6Н, д.), 1,37(18Н, с. уширенный), 3,27(4Н, мультиплет), 4,37(2Н, к.), 4,44(2Н, с. уширенный), 5,53(2Н, с. уширенный), 7,11(4Н, д.), 7,20(2Н, т.), 7,29(4Н, т.),
изомер C: 0,73(6Н, т.), 1,12(3Н, д.), 1,13(3Н, д.), 1,37(18Н, с. уширенный), 2,61(2Н, м. ), 3,08(2Н, м.), 4,58(2Н, с. уширенный), 4,72 (1Н, к.), 4,73(1Н, к. ), 5,53(2Н, с. уширенный), 7,11(4Н, д.), 7,20(2Н, т.), 7,29(4Н, т.).
Пример 2. В реактор емкостью 250 см3 вводят 22,16 г (2R,3S)-3-фенил-3-трет-бутоксикарбониламино-2-(1-этокси-этокси)- пропионовой кислоты (6,28•10-2 моль) и 12,43 г дициклогексилкарбодиимида (6,02•10-2 моль) в 85 см3 безводного толуола. Перемешивают в течение 30 мин.
После отфильтровывания образовавшейся дициклогексилмочевины, полученный раствор в течение 8 ч добавляют к раствору 21 г 4-ацетокси- 2α-бензоилокси-5β, 20эпокси- 1,13α-дигидрокси-9-оксо-7β, 10β-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-карбонилокси-11-таксена с титром 95% (2,24•10-2 моль) и 0,61 г 4-диметиламинопиридина в 84 см3 безводного толуола при 75oC.
Перемешивают еще в течение 2 ч после окончания добавления. После охлаждения до температуры около 20oC дициклогексилмочевину отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют, и остаток обрабатывают с помощью 150 см3 циклогексана. После полного растворения при 60oC раствор выливают в 350 см3 гептана, охлажденного до 1-5oC. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией, промывают холодным гептаном, затем высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 38 г слегка коричневого продукта, анализ которого с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) показывает, что он содержит 25,5 г (2R, 3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-7β, 10β-бис(2,2,2-трихлорэтокси)-карбонилокси-11-таксен-13α-ил/-3-трет-бутоксикарбониламино-3-фенил-2-(1-этокси-этокси)-пропионата, содержащего 15% (2S, 3S)-эпимера.
Полученный продукт, обработанный в условиях, описанных в патенте США 4924011, представляет собой (2R,3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1, 7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3-трет-бутоксикарбониламино-3-фенил-2-гидрокси-пропионат.
Пример 3. К раствору 1,6 г (4S,5R)-3-трет-бутоксикарбонил-2, 2-диметил-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты в 5 см3 безводного метиленхлорида при температуре около 20oC и в атмосфере аргона добавляют 0,206 г дициклогексилкарбодиимида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин.
Образовавшуюся дициклогексилмочевину отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 30oC.
Таким образом получают 1,5 г ангидрида (4S, 5R)-3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты, характеристики которого следующие:
температуре плавления 46oC,
ИК-спектр (вазелиновое масло): основные характерные полосы абсорбции: 1836, 1764, 1703 см-1,
спектр протонного ядерного магнитного резонанса (360 мГц, ДМСО/ГМДС, хим. сдвиги в м.д.): 1,15 (C. уширенный, 9Н), 1,57(с., 3Н), 1,64(с., 3Н), 4,52(д. 1Н), 5.03(с. уширенный, 1Н), 7,28(м. 5Н).
температуре плавления 46oC,
ИК-спектр (вазелиновое масло): основные характерные полосы абсорбции: 1836, 1764, 1703 см-1,
спектр протонного ядерного магнитного резонанса (360 мГц, ДМСО/ГМДС, хим. сдвиги в м.д.): 1,15 (C. уширенный, 9Н), 1,57(с., 3Н), 1,64(с., 3Н), 4,52(д. 1Н), 5.03(с. уширенный, 1Н), 7,28(м. 5Н).
Пример 4. Работая, как в примере 2, но используя ангидрид (4S, 5R)-3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-арил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты, полученный в условиях примера 3, через промежуточный продукт общей формулы (YII), с которым вводят во взаимодействие ди-трет-бутил-дикарбонат или бензоилхлорид, получают следующие продукты:
(2R, 3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3-трет-бутоксикарбонил-амино-3-(4-метил-фенил)-2-гидроксипропионат, вращательная способность которого (α) =-32o (с=0,1, метанол),
(2R, 3S)/-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил-/-3-трет-бутоксикарбониламино-3-(3-фторфенил)-2-гидроксипропионат, вращательная способность которого (α) =-34o (с=0,59, метанол),
(2R, 3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-фторфенил)-2-гидроксипропионат, вращательная способность которого (α) =-42o (с=0,58, метанол),
(2R, 3S)-/2-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-хлорфенил)-2-гидроксипропионат, вращательная способность которого (α) =-27o (с=0,97, метанол),
(2R, 3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3-трет-бутоксикарбониламино- 3-(4-метокси-фенил)-2-гидроксипропионат, вращательная способность которого (α) =-32o (с=0,47, метанол),
(2R, 3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-фторфенил)-2-гидроксипропионат, вращательная способность которого (α) =-35o (с=0,49, метанол), и
(2R,3S)-/4,10β-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенил-пропионат (или таксол).
(2R, 3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3-трет-бутоксикарбонил-амино-3-(4-метил-фенил)-2-гидроксипропионат, вращательная способность которого (α)
(2R, 3S)/-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил-/-3-трет-бутоксикарбониламино-3-(3-фторфенил)-2-гидроксипропионат, вращательная способность которого (α)
(2R, 3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-фторфенил)-2-гидроксипропионат, вращательная способность которого (α)
(2R, 3S)-/2-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-хлорфенил)-2-гидроксипропионат, вращательная способность которого (α)
(2R, 3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3-трет-бутоксикарбониламино- 3-(4-метокси-фенил)-2-гидроксипропионат, вращательная способность которого (α)
(2R, 3S)-/4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-фторфенил)-2-гидроксипропионат, вращательная способность которого (α)
(2R,3S)-/4,10β-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил/-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенил-пропионат (или таксол).
Изобретение также относится к соединениям общей формулы (III), полученным по способу с использованием ангидрида общей формулы (I).
Изобретение относится также к противоопухолевым композициям, которые содержат соединения общей формулы (III), полученные по способу с использованием ангидрида общей формулы (I).
Claims (9)
1. Ангидриды кислот общей формулы I
где Ar фенил, возможно замещенный атомом галогена или радикалом алкил с 1 4 атомами углерода или радикалом алкокси с 1 4 атомами углерода;
R1 бензоил или трет-бутоксикарбонил;
R2 водород;
R3 защитная группа для гидроксила,
или
R1 трет-бутоксикарбонил;
R2 и R3 образуют вместе 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот или кислород.
где Ar фенил, возможно замещенный атомом галогена или радикалом алкил с 1 4 атомами углерода или радикалом алкокси с 1 4 атомами углерода;
R1 бензоил или трет-бутоксикарбонил;
R2 водород;
R3 защитная группа для гидроксила,
или
R1 трет-бутоксикарбонил;
R2 и R3 образуют вместе 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот или кислород.
2. Ангидриды по п.1, в которых R2 водород, R3 - метоксиметильный, 2-этоксиэтильный, бензилоксиметильный, (бета-триметилсилилэтокси)-метильный, тетрагидропиранильный, 2,2,2-трихлор-этоксиметильный или 2,2,2-трихлор-этоксикарбонильный радикал.
3. Ангидриды по пп.1 и 2, в которых R2 и R3 вместе образуют оксазолидиновый цикл, в случае необходимости гемдизамещенный в положении 2.
4. Способ получения ангидридов кислот общет формулы
где Ar фенил, возможно замещенный атомом галогена, алкилом C1 - C4, алкоксилом C1 C4;
R1 бензоил или трет-бутоксикарбонил;
R2 водород;
R3 защитная группа для гидроксила,
или
R1 трет-бутоксикарбонил;
R2 и R3 вместе образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот или кислород,
отличающийся тем, что дегидратирующий агент вводят во взаимодействие с кислотой общей формулы II
в которой Ar, R1, R2 и R3 имеют указанные значения.
где Ar фенил, возможно замещенный атомом галогена, алкилом C1 - C4, алкоксилом C1 C4;
R1 бензоил или трет-бутоксикарбонил;
R2 водород;
R3 защитная группа для гидроксила,
или
R1 трет-бутоксикарбонил;
R2 и R3 вместе образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот или кислород,
отличающийся тем, что дегидратирующий агент вводят во взаимодействие с кислотой общей формулы II
в которой Ar, R1, R2 и R3 имеют указанные значения.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что дегидратирующим агентом является дициклогексилкарбодиимид.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что работают в органическом растворителе, выбираемом среди алифатических галогенированных углеводородов и ароматических углеводородов.
7. Способ по пп.4 6, отличающийся тем, что работают при 0 30oС.
8. Способ получения таксола или таксотера и их производных общей формулы III
где R водород или ацетильный радикал;
R1 бензоильный или трет-бутоксикарбонильный радикал;
Ar фенил, возможно замещенный атомом галогена, алкилом C1 - C4, алкоксилом C1 C4,
путем этерификации производного баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III, отличающийся тем, что в качестве производного баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III используют соединение общей формулы IV
где G1 защитная группа для гидроксила;
G2 ацетильный радикал или защитная группа для гидроксила,
и этерификацию осуществляют с помощью ангидрида общей формулы I по пп.1 и 2, полученного по пп.4 7, возможно ин ситу, до получения соединения общей формулы V
где Ar, R1, R2, R3, G1 и G2 имеют указанные значения,
и заменяют защитные группы R3, G1 и G2 на атомы водорода.
где R водород или ацетильный радикал;
R1 бензоильный или трет-бутоксикарбонильный радикал;
Ar фенил, возможно замещенный атомом галогена, алкилом C1 - C4, алкоксилом C1 C4,
путем этерификации производного баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III, отличающийся тем, что в качестве производного баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III используют соединение общей формулы IV
где G1 защитная группа для гидроксила;
G2 ацетильный радикал или защитная группа для гидроксила,
и этерификацию осуществляют с помощью ангидрида общей формулы I по пп.1 и 2, полученного по пп.4 7, возможно ин ситу, до получения соединения общей формулы V
где Ar, R1, R2, R3, G1 и G2 имеют указанные значения,
и заменяют защитные группы R3, G1 и G2 на атомы водорода.
9. Способ получения таксола или таксотера и их производных общей формулы III
где Ar и R имеют значения, указанные в п.8;
R1 трет-бутоксикарбонильный радикал,
путем этерификации производного баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III, отличающийся тем, что в качестве производного беккатина III или 10-дезацетилбаккатина III используют соединение общей формулы IV
где G1 защитная группа для гидроксила;
G2 ацетильный радикал или защитная группа для гидроксила,
и этерификацию осуществляют с помощью ангидрида общей формулы I по пп.1
3, полученного по пп.4 7 возможно ин ситу, до получения соединения общей формулы V
где R1 трет-бутоксикарбонил;
R2 и R3 вместе образуют насыщенный 5-6-членный гетероцикл;
Ar имеет значение, указанное в п.1;
G1 защитная группа для гидроксила;
G2 ацетильный радикал или защитная группа для гидроксила,
которое обрабатывают в кислой среде в условиях, не оказывающих влияния на защитные группы G1 и G2, с получением соединения общей формулы VI
в которой Ar, G1 и G2 имеют указанные значения,
которое затем обрабатывают соединением, позволяющим вводить трет-бутоксикарбонильный радикал в аминную функцию, после чего защитные группы G1 и G2 заменяют атомом водорода согласно известным способам.
где Ar и R имеют значения, указанные в п.8;
R1 трет-бутоксикарбонильный радикал,
путем этерификации производного баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III, отличающийся тем, что в качестве производного беккатина III или 10-дезацетилбаккатина III используют соединение общей формулы IV
где G1 защитная группа для гидроксила;
G2 ацетильный радикал или защитная группа для гидроксила,
и этерификацию осуществляют с помощью ангидрида общей формулы I по пп.1
3, полученного по пп.4 7 возможно ин ситу, до получения соединения общей формулы V
где R1 трет-бутоксикарбонил;
R2 и R3 вместе образуют насыщенный 5-6-членный гетероцикл;
Ar имеет значение, указанное в п.1;
G1 защитная группа для гидроксила;
G2 ацетильный радикал или защитная группа для гидроксила,
которое обрабатывают в кислой среде в условиях, не оказывающих влияния на защитные группы G1 и G2, с получением соединения общей формулы VI
в которой Ar, G1 и G2 имеют указанные значения,
которое затем обрабатывают соединением, позволяющим вводить трет-бутоксикарбонильный радикал в аминную функцию, после чего защитные группы G1 и G2 заменяют атомом водорода согласно известным способам.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9201380A FR2687145B1 (fr) | 1992-02-07 | 1992-02-07 | Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emplot et |
| FR9201380 | 1992-02-07 | ||
| PCT/FR1993/000111 WO1993016058A1 (fr) | 1992-02-07 | 1993-02-04 | Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emploi |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94040727A RU94040727A (ru) | 1996-06-20 |
| RU2104274C1 true RU2104274C1 (ru) | 1998-02-10 |
Family
ID=9426425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94040727/04A RU2104274C1 (ru) | 1992-02-07 | 1993-02-04 | Ангидриды кислот, способ их получения, способы получения таксола или таксотера |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5606068A (ru) |
| EP (1) | EP0625146B1 (ru) |
| JP (1) | JP2894636B2 (ru) |
| KR (1) | KR950700266A (ru) |
| AT (1) | ATE146463T1 (ru) |
| AU (1) | AU686096B2 (ru) |
| CA (1) | CA2126461C (ru) |
| CZ (1) | CZ283542B6 (ru) |
| DE (1) | DE69306760T2 (ru) |
| DK (1) | DK0625146T3 (ru) |
| ES (1) | ES2095041T3 (ru) |
| FI (1) | FI109790B (ru) |
| FR (1) | FR2687145B1 (ru) |
| GR (1) | GR3022102T3 (ru) |
| HU (1) | HU212418B (ru) |
| MX (1) | MX9300585A (ru) |
| NO (1) | NO304310B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ249163A (ru) |
| PL (2) | PL171667B1 (ru) |
| RU (1) | RU2104274C1 (ru) |
| SK (1) | SK280329B6 (ru) |
| TW (1) | TW254933B (ru) |
| WO (1) | WO1993016058A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA93822B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| ATE431343T1 (de) * | 2002-10-09 | 2009-05-15 | Chatham Biotec Ltd | Thio-analoga von paclitaxel und deren vorprodukte |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0253738B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1990-01-31 | Rhone-Poulenc Sante | Dérivés du taxol, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0400971A2 (en) * | 1989-05-31 | 1990-12-05 | Florida State University | Method for preparation of taxol |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
-
1992
- 1992-02-07 FR FR9201380A patent/FR2687145B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-03 MX MX9300585A patent/MX9300585A/es unknown
- 1993-02-04 CA CA002126461A patent/CA2126461C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 DE DE69306760T patent/DE69306760T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 JP JP5513822A patent/JP2894636B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 AU AU35049/93A patent/AU686096B2/en not_active Expired
- 1993-02-04 PL PL93314333A patent/PL171667B1/pl unknown
- 1993-02-04 TW TW082100752A patent/TW254933B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-02-04 AT AT93904151T patent/ATE146463T1/de active
- 1993-02-04 RU RU94040727/04A patent/RU2104274C1/ru active
- 1993-02-04 PL PL93304720A patent/PL171713B1/pl unknown
- 1993-02-04 HU HU9402002A patent/HU212418B/hu unknown
- 1993-02-04 SK SK929-94A patent/SK280329B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-02-04 WO PCT/FR1993/000111 patent/WO1993016058A1/fr not_active Ceased
- 1993-02-04 DK DK93904151.3T patent/DK0625146T3/da active
- 1993-02-04 NZ NZ249163A patent/NZ249163A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-04 EP EP93904151A patent/EP0625146B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 KR KR1019940702714A patent/KR950700266A/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 US US08/599,102 patent/US5606068A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 ES ES93904151T patent/ES2095041T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 CZ CZ941871A patent/CZ283542B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 ZA ZA93822A patent/ZA93822B/xx unknown
-
1994
- 1994-08-04 NO NO942896A patent/NO304310B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-08-05 FI FI943644A patent/FI109790B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-19 GR GR960402006T patent/GR3022102T3/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0253738B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1990-01-31 | Rhone-Poulenc Sante | Dérivés du taxol, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0400971A2 (en) * | 1989-05-31 | 1990-12-05 | Florida State University | Method for preparation of taxol |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2123493C1 (ru) | Способ получения сложных эфиров баккатина-iii и 10-дезацетил-баккатина-iii, активированные кислоты и их производные | |
| KR100297197B1 (ko) | 탁산유도체의제조방법 | |
| JP3014762B2 (ja) | タキサン誘導体の製造法 | |
| DE69128971T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Taxanderivaten und deren Zwischenprodukte | |
| US5869680A (en) | Process for preparing taxane derivatives | |
| RU2103266C1 (ru) | Способ получения производных таксана | |
| RU2104274C1 (ru) | Ангидриды кислот, способ их получения, способы получения таксола или таксотера | |
| RU2109010C1 (ru) | ПРОИЗВОДНОЕ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА, СПОСОБ ЕГО СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ, ИСХОДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ | |
| CA2482131C (en) | A semi-synthetic process for the preparation of ndebenzoylpaclitaxel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |