RU2103265C1 - Производные тиазолидин-2,4-диона и способ их получения - Google Patents
Производные тиазолидин-2,4-диона и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2103265C1 RU2103265C1 RU92016230A RU92016230A RU2103265C1 RU 2103265 C1 RU2103265 C1 RU 2103265C1 RU 92016230 A RU92016230 A RU 92016230A RU 92016230 A RU92016230 A RU 92016230A RU 2103265 C1 RU2103265 C1 RU 2103265C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- group
- singlet
- doublet
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 59
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 title claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 215
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 94
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZANWHABETSSILN-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(CCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=C1C ZANWHABETSSILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- COXDUDZZRMBPGN-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[3-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)propoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(CCCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=C1C COXDUDZZRMBPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NCMQZCFBFSKGCK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)butoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(CCCCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=C1C NCMQZCFBFSKGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- WOKWRTYYPDBXRY-UHFFFAOYSA-N sodium;1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound [Na].O=C1CSC(=O)N1 WOKWRTYYPDBXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YFPSZHDYBGBVMP-UHFFFAOYSA-N sodium;5-[[4-[3-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)propoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound [Na].O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(CCCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=C1C YFPSZHDYBGBVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 75
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 97
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 77
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 40
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical group O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium;nitrate Chemical compound [NH4+].[Ce].[O-][N+]([O-])=O HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CC(C(*c(cc1)ccc1O*C(C(C(*)=C(*)C1=O)=O)=C1I=C)C(C1)=O)NC1=O Chemical compound CC(C(*c(cc1)ccc1O*C(C(C(*)=C(*)C1=O)=O)=C1I=C)C(C1)=O)NC1=O 0.000 description 4
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- TVXWHCOBSAZDNL-UHFFFAOYSA-N (1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CO)=C(OC)C2=C1 TVXWHCOBSAZDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFHLHXLDTDFGCW-UHFFFAOYSA-M (1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].COC=1C2=CC=CC=C2C(OC)=CC=1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BFHLHXLDTDFGCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JFCZURWVXRQGGW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetramethoxy-5-methyl-6-prop-2-enylbenzene Chemical compound COC1=C(C)C(CC=C)=C(OC)C(OC)=C1OC JFCZURWVXRQGGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPGWYDUJJIGJSM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxynaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(C=O)=C(OC)C2=C1 VPGWYDUJJIGJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYSRFGPZGGLNDD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenol Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(O)=C1C MYSRFGPZGGLNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- YCLPKVULIDNCMN-UHFFFAOYSA-N methyl 1,4-dimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC)C(C(=O)OC)=CC(OC)=C21 YCLPKVULIDNCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N naphthoquinone group Chemical group C1(C=CC(C2=CC=CC=C12)=O)=O FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZZYDSKWJOBDHZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxy-2,3,5-trimethylbenzene Chemical compound COC1=CC(C)=C(OC)C(C)=C1C GZZYDSKWJOBDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPOTLCIUAYGPN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzene Chemical compound COC1=C(C)C(Br)=C(OC)C(OC)=C1OC FQPOTLCIUAYGPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXBRLZSQFJKJY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,4-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CCl)=C(OC)C2=C1 HFXBRLZSQFJKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZCEJRLOUHLLG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(4-nitrophenoxy)naphthalene-1,4-diol Chemical class OC=1C2=CC=CC=C2C(O)=C(Cl)C=1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HRZCEJRLOUHLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGGIYLJEBLYADQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1,4-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(C=C)=C(OC)C2=C1 LGGIYLJEBLYADQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRPLRSNGFBMBEE-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(COC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=C1C DRPLRSNGFBMBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZIKUTZAEHMKJOI-UHFFFAOYSA-N [4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 ZIKUTZAEHMKJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYESDWSJUSTNGT-UHFFFAOYSA-N [4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 AYESDWSJUSTNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMEVHHCHLJALTG-UHFFFAOYSA-N [4-acetyloxy-3-chloro-2-(4-nitrophenoxy)naphthalen-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC=1C2=CC=CC=C2C(OC(=O)C)=C(Cl)C=1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MMEVHHCHLJALTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003978 alpha-halocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- QRTXZGIQTYDABO-UHFFFAOYSA-N carbanolate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC(C)=C(C)C=C1Cl QRTXZGIQTYDABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002898 organic sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-VENIDDJXSA-N palladium-100 Chemical compound [100Pd] KDLHZDBZIXYQEI-VENIDDJXSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- CURNJKLCYZZBNJ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-nitrophenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CURNJKLCYZZBNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Соединения формулы /1/:
(в которой R1 представляет алкил; R2 и R3 каждый представляет алкил или алкокси, или R2 и R3 вместе образуют необязательно замещенное бензольное кольцо, и, когда R2 и R3 вместе образуют указанное бензольное кольцо, R1 представляет водород, галоген или алкил; R4 и R5 оба представляют водород или вместе представляют одинарную углерод-углеродную связь; W представляет одинарную связь или алкилен; и Z представляет атом водорода или катион) обладают ценными видами терапевтической и профилактической активности, включая противодиабетическую активность. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 8 табл.
(в которой R1 представляет алкил; R2 и R3 каждый представляет алкил или алкокси, или R2 и R3 вместе образуют необязательно замещенное бензольное кольцо, и, когда R2 и R3 вместе образуют указанное бензольное кольцо, R1 представляет водород, галоген или алкил; R4 и R5 оба представляют водород или вместе представляют одинарную углерод-углеродную связь; W представляет одинарную связь или алкилен; и Z представляет атом водорода или катион) обладают ценными видами терапевтической и профилактической активности, включая противодиабетическую активность. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 8 табл.
Description
Изобретение относится к ряду производных тиазолидина, которые характеризуются присутствием хиноновой группы 2 в их молекулах. Эти соединения обладают ценной терапевтической и профилактической активностью, включая противодиабетическую активность, и, следовательно, изобретение предоставляет также способы и композиции, использующие эти соединения для лечения и профилактики диабетов и диабетических осложнений. Изобретение также предоставляет процессы получения этих новых соединений.
Известен ряд соединений, в которых к 5-положению тиазолидин-2,4-дионовой группы присоединена замещенная алкоксибензильная группа. Эти соединения могут быть представлены в общем виде формулой /А/:
Например, в европейской патентной публикации N 8203 раскрывается ряд соединений типа, показанного с помощью формулы /А/, в которой Ra может быть алкильной или циклоалкильной группой. В европейской патентной публикации N 139421 раскрываются такие соединения, в которых группа, эквивалентная группе Ra в формуле /А/, представленной выше, представляет хромановую или аналогичную группу, а У.Каwawаtsu и др. -Сhеm. Рhаrm. Bull., 30, 3580-3600 /1982/ раскрывают обширный ряд соединений формулы /А/, в которой Ra может представлять различные фенильные, замещенные фенильные, алкиламино, циклоалкильные, терпинильную и гетероциклические группы.
Например, в европейской патентной публикации N 8203 раскрывается ряд соединений типа, показанного с помощью формулы /А/, в которой Ra может быть алкильной или циклоалкильной группой. В европейской патентной публикации N 139421 раскрываются такие соединения, в которых группа, эквивалентная группе Ra в формуле /А/, представленной выше, представляет хромановую или аналогичную группу, а У.Каwawаtsu и др. -Сhеm. Рhаrm. Bull., 30, 3580-3600 /1982/ раскрывают обширный ряд соединений формулы /А/, в которой Ra может представлять различные фенильные, замещенные фенильные, алкиламино, циклоалкильные, терпинильную и гетероциклические группы.
Говорится, что все из известных производных тиазолидина, на которые дается ссылка выше, обладают способностью понижать уровни глюкозы в крови, и считается, что это достигается путем уменьшения стойкости к инсулину в периферической системе.
Однако в настоящее время считают, что соединения известного уровня техники, которые являются наиболее близкими к соединениям настоящего изобретения, раскрываются в европейской патентной публикации N 441605, принадлежащей владельцам настоящего изобретения, так как они, как и соединения настоящего изобретения, могут содержать хиноновую группу, хотя и присоединенную иным образом к алкиленовой группе формулы -/CH2/.
В настоящее время мы обнаружили ряд новых соединений, которые в дополнение к способности уменьшать устойчивость к инсулину в периферических тканях /что является единственной основой противодиабетической активности большинства соединений известного уровня техники/ также проявляют другие виды активности, например, как и соединения европейской патентной публикации N 441605, настоящие соединения обладают способностью подавлять гепатический глюкогенез в печени, который является одной из причин диабетов.
Эти дополнительные виды активности в сочетании с низкой токсичностью означают, что соединения настоящего изобретения являются более эффективными, чем известные соединения, и способны лечить более широкий круг различных нарушений. Соединения настоящего изобретения обладают гораздо лучшей активностью, чем известные соединения из европейской патентной публикации N 441605.
Таким образом, объектом изобретения является предоставление ряда новых тиазолидиновых соединений, имеющих бензохиноильную или нафтохинонильную группу.
Еще одной целью изобретения является предоставление таких соединений, которые имеют полезную терапевтическую активность, такую как противодиабетическая активность.
Другие цели и преимущества станут очевидными по мере дальнейшего описания изобретения.
Соответственно, соединения настоящего изобретения представляют соединения формулы (I)
в которой R1 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода;
R2 и R3 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или алкокси группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или
R2 и R3 вместе образуют бензольное кольцо, которое является незамещенным или которое замещено по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей А, определенных ниже, и, когда R2 и R3 вместе образуют указанное бензольное кольцо, R1 представляет атом водорода, атом галогена или алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода;
R4 и R5 оба представляют атомы водорода, или R4 и R5 вместе представляют одинарную углерод-углеродную связь /образуя двойную связь между двумя углеродными атомами, к которым они присоединены, как это показано/;
W представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; и
Z представляет атом водорода или 1/х эквивалента катиона, где x является зарядом y катиона; и
заместители А выбираются из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, и атомов галогена.
в которой R1 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода;
R2 и R3 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или алкокси группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или
R2 и R3 вместе образуют бензольное кольцо, которое является незамещенным или которое замещено по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей А, определенных ниже, и, когда R2 и R3 вместе образуют указанное бензольное кольцо, R1 представляет атом водорода, атом галогена или алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода;
R4 и R5 оба представляют атомы водорода, или R4 и R5 вместе представляют одинарную углерод-углеродную связь /образуя двойную связь между двумя углеродными атомами, к которым они присоединены, как это показано/;
W представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; и
Z представляет атом водорода или 1/х эквивалента катиона, где x является зарядом y катиона; и
заместители А выбираются из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, и атомов галогена.
Изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию для лечения или профилактики диабетов или гиперлипемии, которая включает эффективное количество активного соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, в которой указанное активное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формулы (I), определенной выше.
Далее изобретение предоставляет способ лечения или профилактики диабетов или гиперлипемии у млекопитающих (например, у человека), который включает назначение для приема млекопитающим эффективного количества активного соединения и при котором активное соединение выбирается из группы, состоящей из соединений формулы (I), определенной выше.
Данное изобретение предоставляет также способы получения соединений настоящего изобретения, которые описываются далее более подробно.
В соединениях настоящего изобретения, когда R1, R2 или R3 представляет алкильную группу, ею может быть алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 5 атомов углерода, и примеры ее включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, неопентильную и изопентильную группы. Из них мы предпочитаем алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, наиболее предпочтительно метильную группу.
Когда R2 и R3 вместе образуют бензольное кольцо (то есть, бензольное кольцо образует с кольцом, с которым оно сконденсировано, нафтохиноновую систему), оно может быть незамещенным, или может иметь на кольцевой части, представленной символами R2 и R3, один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из заместителей А, примеры которых приведены ниже. В дополнение к сказанному в данном случае R1 может представлять атом водорода, галогена или одну из алкильных групп, примеры которых приведены выше. В данном случае заместители А могут быть выбраны из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, таких как группы, примеры которых приведены выше, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, и атомов галогена.
Когда получающееся в результате сконденсированное бензольное кольцо является замещенным, в отношении числа заместителей нет никаких особых ограничений, за исключением таких, которые могут налагаться числом способных к замещению положений или возможно пространственными (стерическими) сдерживающими факторами. Обычно возможно наличие от 1 до 4 заместителей, хотя предпочитается меньшее число, обычно более предпочтительно присутствие от 1 до 3, а еще более предпочтительно 1 или 2 заместителя. Мы больше всего предпочитаем данное сконденсированное бензольное кольцо без заместителей.
Когда R2, R3 или заместитель А представляет алкоксигруппу, ею может быть алкоксигруппа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 5 атомов углерода, и примеры ее включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторбутокси, трет-бутокси, пентилокси, неопентилокси и изопентилоксигруппы. Из них мы предпочитаем алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, наиболее предпочтительно метоксигруппу.
Когда R1 или заместитель А представляет атом галогена, им может быть, например, атом хлора, фтора или брома, предпочтительно атом хлора или фтора, и наиболее предпочтительно атом хлора.
W может представлять одинарную связь или алкиленовую группу/.Когда W представляет алкиленовую группу, ею может быть алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 5 атомов углерода. Связи алкиленовой группы, по которым она присоединяется, с одной стороны, к бензохиноновой или нафтохиноновой группе, а, с другой стороны, к атому кислорода, могут быть у одних и тех же атомов углерода или у различных атомов углерода. Когда связи находятся у одних и тех же углеродных атомов, эти группы иногда называют "алкилиденовыми группами". Однако обычным или общепринятым является использование общего термина "алкиленовая группа" для включения как тех групп, у которых связи находятся у одного и того же атома углерода, так и тех, у которых они находятся у различных углеродных атомов. Примеры таких групп включают метиленовую, этиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую, пентаметиленовую, метилметиленовую, 2,2-диметилтриметиленовую, 2-этилтриметиленовую, 1-метилтетраметиленовую, 2-метилтетраметиленовую и З-метилтетраметиленовую группы, из которых мы предпочитаем те алкиленовые группы (которые могут быть группами с прямой или разветвленной цепью), имеющие от 1 до 4 атомов углерода, и наиболее всего предпочитаем алкиленовые группы с прямой цепью, имеющие 2 или 3 атома углерода.
Z может представлять атом водорода или катион. Когда катион имеет множественный заряд, например 2+, тогда Z представляет число эквивалентов того катиона, который является соответствующим тому заряду. Например, когда Z представляет щелочной металл, примеры таких щелочных металлов включают литий, натрий или калий, и зарядом, который несут эти металлы, является 1+, представляет для каждого эквивалента соединения формулы (I) один эквивалент металла. Когда Z представляет щелочно-земельный металл, примеры таких металлов включают кальций или барий, и заряд, несомый этими металлами, составляет 2+, Z представляет для каждого эквивалента соединения формулы (I) половину эквивалента металла. Когда Z представляет основную аминокислоту, примеры таких аминокислот включают лизин или аргинин, и заряд, несомый этими кислотами, составляет 1+, Z представляет для каждого эквивалента соединения формулы (I), один эквивалент кислоты.
Предпочтительно Z представляет щелочной металл, половину эквивалента щелочно-земельного металла или основную аминокислоту.
Соединения настоящего изобретения обязательно содержат по крайней мере один асимметричный углерод в 5-положении тиазолидинового кольца и в зависимости от природы групп и атомов, представленных символами R1, R2, R3и W, могут содержать несколько асимметричных атомов углерода в своих молекулах. Они могут также образовывать оптические изомеры. Они могут также образовывать таутомеры вследствие взаимопревращений имидной группы, образованной оксогруппами в 2- и 4-положениях тиазолидинового кольца, в группу формулы -N= С/ОН/-. Хотя эти оптические изомеры и таутомеры все представлены здесь одной молекулярной формулой, настоящее изобретение включает как индиви- дуальные, выделенные изомеры, так и смеси, включая их рацематы.
Когда применяются стереоспецифические приемы синтеза или в качестве исходных материалов применяются оптически активные соединения, могут непосредственно получаться индивидуальные изомеры; с другой стороны, если получается смесь изомеров, индивидуальные изомеры могут быть получены с помощью общепринятых приемов разделения.
Предпочтительным классом соединений настоящего изобретения являются те соединения формулы (I), в которых
R1 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода;
R2 и R3 являются одинаковыми или различными, особенно предпочтительно, одинаковыми, и каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или алкокси группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или R2 и R3 вместе образуют незамещенное бензольное кольцо, и, когда R2 и R3 вместе образуют указанное бензольное кольцо, R1 представляет атом водорода, метильную группу или атом хлора, более предпочтительно атом водорода;
R4 и R5 каждый представляет атом водорода;
W представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; и
Z представляет атом водорода или атом натрия.
R1 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода;
R2 и R3 являются одинаковыми или различными, особенно предпочтительно, одинаковыми, и каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или алкокси группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или R2 и R3 вместе образуют незамещенное бензольное кольцо, и, когда R2 и R3 вместе образуют указанное бензольное кольцо, R1 представляет атом водорода, метильную группу или атом хлора, более предпочтительно атом водорода;
R4 и R5 каждый представляет атом водорода;
W представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; и
Z представляет атом водорода или атом натрия.
Более предпочтительным классом соединений настоящего изобретения являются те соединения формулы (I), в которых
R1 представляет алкильную группу с 1-5 атомами углерода;
R2 и R3 являются одинаковыми или различными и каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода;
R4 и R5 каждый представляют атом водорода;
W представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода; и
Z представляет атом водорода или атом натрия.
R1 представляет алкильную группу с 1-5 атомами углерода;
R2 и R3 являются одинаковыми или различными и каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода;
R4 и R5 каждый представляют атом водорода;
W представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода; и
Z представляет атом водорода или атом натрия.
Наиболее предпочтительным классом соединений настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которых
R1, R2 и R3 каждый представляет метильную группу;
R4 и R5 каждый представляет атом водорода;
W представляет этиленовую или триметиленовую группу; и
Z представляет атом водорода или атом натрия.
R1, R2 и R3 каждый представляет метильную группу;
R4 и R5 каждый представляет атом водорода;
W представляет этиленовую или триметиленовую группу; и
Z представляет атом водорода или атом натрия.
Конкретными примерами соединений изобретения являются те соединения, имеющие формулы (I-1) - (I-3) (см. в конце текста), в которых заместители имеют значения, определенные в отношении одной из табл.1-3; т.е. табл. 1 относится к формуле (I-1), табл. 2 относится к формуле (I-2) и табл. 3 относится к формуле (I-3). В этих таблицах используются следующие сокращения для некоторых групп; в других отношениях для обозначения атомов используются стандартные международно признанные символы: Bu - бутил, Et - этил, Me - метил.
Из соединений, перечисленных выше, предпочтительными являются следующие соединения.
1-4. Натриевая соль 5-[4-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона.
1-5. 5-/4-/2-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)этокси/ бензил/тиазолидин-2,4-дион.
1-7. 5-/4-/3-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)пропокси/- бензил/тиазолидин-2,4-дион.
1-8. Натриевая соль 5-/4-/3-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил/пропокси/бензил/тиазолидин-2,4-диона.
1-9. 5-/4-/4-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)бутокси/- бензил/тиазолидин-2,4-дион.
Более предпочтительными являются соединения 1-5 и 1-8, причем наиболее предпочтительным является соединение 1-5.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью разнообразных процессов, известных для получения соединений данного типа. Например, в общем смысле они могут получаться с помощью окисления соединения формулы (II):
/где R1, R2, R3,R4,R5 и W имеют значения, определенные выше, и У представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, алифатическую карбоксильную ацильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, карбоциклическую ароматическую карбоксильную ацильную группу или алкоксиалкильную группу, в которой каждый алкил или алкокси фрагмент имеет от 1 до 4 атомов углерода/, давая соединение формулы (Iа):
/где R1,R2,R3,R4,R5 и W имеют значения, определенные выше/, и, когда R4 и R5 каждый представляет атом водорода, если необходимо, окисления указанного соединения с получением соединения формулы /Iа/, в которой R4 и R5 вместе образуют одинарную связь, и, если необходимо, превращения продукта в соль.
/где R1, R2, R3,R4,R5 и W имеют значения, определенные выше, и У представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, алифатическую карбоксильную ацильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, карбоциклическую ароматическую карбоксильную ацильную группу или алкоксиалкильную группу, в которой каждый алкил или алкокси фрагмент имеет от 1 до 4 атомов углерода/, давая соединение формулы (Iа):
/где R1,R2,R3,R4,R5 и W имеют значения, определенные выше/, и, когда R4 и R5 каждый представляет атом водорода, если необходимо, окисления указанного соединения с получением соединения формулы /Iа/, в которой R4 и R5 вместе образуют одинарную связь, и, если необходимо, превращения продукта в соль.
Когда Y представляет алкильную группу, она может быть группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, и примерами являются такие, как даны в отношении алкильных групп, которые могут быть представлены символами R1, предпочтительно метильная группа. Когда Y представляет алифатическую карбоксильную ацильную группу, ею может быть группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, и примеры их включают формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, валерильную, изовалерильную, пивадоильную и гексаноильную группы, предпочтительно ацетильную группу.
Когда Y представляет карбоциклическую ароматическую карбоксильную ацильную группу, ароматическая часть ее может иметь от 6 до 10 атомов углерода в карбоциклическом кольце, и примеры включают бензоильную и нафтоильную группы.
Когда Y представляет алкоксиалкильную группу каждый из алкильных и алкокси фрагментов имеет от 1 до 4 атомов углерода, и примеры включают метоксиметильную, этоксиметильную, пропоксиметильную, бутоксиметильную, 2-метоксиэтильную, 2-этоксиэтильную, 2-пропоксиэтильную, 2-бутоксиэтильную, З-метоксипропильную и 4-метоксибутильную группы. Мы особенно предпочитаем, чтобы Y представлял метильную или ацетильную группу.
Альтернативно соединения формулы (Iа), в которой W представляет атом водорода, может получаться с помощью реакции, описанной ниже на реакционной схеме С.
Соединения формулы (II) представляют особую ценность как промежуточные соединения при получении соединений формулы (I).
Более подробно, соединения настоящего изобретения могут быть получены, как иллюстрируется с помощью следующих ниже реакционных схем A, B, C и D.
Реакционная схема А
Согласно реакционной схеме А требуемое соединение формулы (I-А) получается из промежуточного соединения формулы (2), которое может быть получено, как иллюстрируется реакционными схемами E, F, G или H, описанными позднее, необязательно через промежуточное соединение формулы (3) (см. в конце текста).
Согласно реакционной схеме А требуемое соединение формулы (I-А) получается из промежуточного соединения формулы (2), которое может быть получено, как иллюстрируется реакционными схемами E, F, G или H, описанными позднее, необязательно через промежуточное соединение формулы (3) (см. в конце текста).
В приведенных формулах R1, R2, R3 и W имеют значения, определенные выше, и У' представляет алкильную группу, ацильную группу или алкоксиалкильную группу, определенную и проиллюстрированную примерами в отношении символа Y.
На стадии А1 данной схемы реакции желаемое соединение формулы (I-А) получается с помощью окисления промежуточного соединения формулы (2) непосредственно. Например, когда Y' в соединении формулы (2) представляет низшую алкильную группу, в частности метильную группу, желаемое соединение формулы (I-А) может быть получено с помощью обработки промежуточного соединения формулы (2) цериевым нитратом аммония с помощью процедуры, описанной в работе Fieser and Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", т. 7, с. 55, публикация Вили-Интерсайенз, изданной фирмой Джон Вили энд Санc.
Реакция окисления с использованием цериевого нитрата аммония обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. В отношении природы применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или на реагенты, участвующие в ней, и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени.
Примеры подходящих растворителей включают: воду; нитрилы, такие как ацетонитрил; кетоны, такие как ацетон; и смеси любых двух или более из этих растворителей. Нет особых ограничений в отношении количества используемого цериевого нитрата аммония, но мы предпочитаем использовать от 1 до 10 моль цериевого нитрата аммония на моль промежуточного соединения формулы (2).
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Обычно, хотя предпочтительная температура зависит от природы исходных материалов и растворителей, мы считаем удобным осуществлять реакцию при температуре от -10 до 40oC. Время, необходимое для реакции, также может широко варьировать, в зависимости от многих факторов, а именно от реакционной температуры и характера применяемых реагентов и растворителей. Однако при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным бывает период от нескольких минут до нескольких десятков часов.
На стадии А2 данной реакционной схемы промежуточное соединение формулы (3) получается сначала из промежуточного соединения формулы (2), а затем оно превращается в желаемое соединение формулы (I-А). Превращение промежуточного соединения формулы (2) в промежуточный продукт формулы (3) может осуществляться, например, с помощью обычной реакции гидролиза. Когда Y' представляет, например, ацетильную или метоксиметильную группу, оно гидролизуется, давая соединение формулы (3), а затем продукт подвергается обычному окислению, например окислению воздухом, или окислению с использованием иона металла /такого как ион железа или меди/ или с использованием двуокиси марганца, давая желаемое соединение формулы (I-А). Обе эти реакции могут осуществляться с использованием реагентов и условий реакции, которые хорошо известны специалистам в данной области.
Реакционная схема В
Реакционная схема В иллюстрирует получение соединений формулы (I-В), в которой R4 и R5 вместе представляют одинарную связь (см. в конце текста).
Реакционная схема В иллюстрирует получение соединений формулы (I-В), в которой R4 и R5 вместе представляют одинарную связь (см. в конце текста).
В приведенных формулах R1, R2, R3 и Y' имеют значения, определенные выше.
На стадии В1 данной реакционной схемы желаемые соединения формулы (I-В) могут получаться с помощью окисления соединения формулы (I-А), которое могло быть получено, как описано на реакционной схеме А, или с помощью окисления промежуточного соединения формулы (2) или промежуточного соединения формулы (12), которое описывается позднее. Эти реакции окисления могут, например, осуществляться с помощью процедуры, описанной на стадии А1 реакционной схемы А, с использованием цериевого нитрата аммония.
Реакционная схема C
По реакционной схеме C может получаться желаемое соединение формулы (I-С), где W представляет одинарную связь. Реакция эта особенно полезна для получения соединений, в которых R2 и R3 вместе образуют бензольное кольцо, которое является незамещенным или замещено, как определено выше (см. в конце текста).
По реакционной схеме C может получаться желаемое соединение формулы (I-С), где W представляет одинарную связь. Реакция эта особенно полезна для получения соединений, в которых R2 и R3 вместе образуют бензольное кольцо, которое является незамещенным или замещено, как определено выше (см. в конце текста).
В приведенных формулах R1, R2 и R3 имеют значения, определенные выше, и X представляет атом галогена, такой как атом хлора, брома или иода.
Реакция обычно и предпочтительно осуществляется в присутствии основания или при использовании соли щелочного металла /например, натриевой соли/ 5-/4-гидроксибензил/тиазолидин-2,4-диона формулы (4а). Основание и растворитель, которые могут использоваться для данной реакции, также как и реакционная температура, и время, необходимое для реакции, аналогичны таковым процедуры реакционной схемы С, описанной ниже.
Альтернативно, соединение формулы (4) вводится в реакцию с 4-гидроксинитробензолом или с его солью, давая 3-галоид-2-/4-нитро-фенокси/-1,4-нафтохиноновое производное, а затем данный продукт превращается в соединение формулы (5)
(в которой R1, R2, R3 и W имеют значения, определенные выше, Y" представляет метильную или ацетильную группу и А представляет карбоксильную, алкоксикарбонильную или карбамоильную группу, или группу формулы -COOM) с помощью процедуры литературного источника, описанного в отношении реакционной схемы E, и дается здесь ниже. Примеры алкоксикарбонильных групп, которые могут быть представлены символом А, включают метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную и бутоксикарбонильную группы. В группе формулы -COOM М представляет катион, например эквивалентный катион, такой как атом металла /например, натрия, калия, кальция или алюминия/ или ион аммония. Впоследствии после осуществления процедуры реакционной схемы E соединение формулы (2) может получаться из соединения формулы (5).
(в которой R1, R2, R3 и W имеют значения, определенные выше, Y" представляет метильную или ацетильную группу и А представляет карбоксильную, алкоксикарбонильную или карбамоильную группу, или группу формулы -COOM) с помощью процедуры литературного источника, описанного в отношении реакционной схемы E, и дается здесь ниже. Примеры алкоксикарбонильных групп, которые могут быть представлены символом А, включают метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную и бутоксикарбонильную группы. В группе формулы -COOM М представляет катион, например эквивалентный катион, такой как атом металла /например, натрия, калия, кальция или алюминия/ или ион аммония. Впоследствии после осуществления процедуры реакционной схемы E соединение формулы (2) может получаться из соединения формулы (5).
Реакция осуществляется в тех же условиях, что условия, описанные для реакционной схемы Е. После этого, следуя процедуре, описанной для реакционной схемы А или В, из соединения формулы (2) может быть получено желаемое соединение формулы (I).
Реакционная схема D
По реакционной схеме D желаемое соединение формулы (I), например, в которой Z представляет атом натрия, может получаться в форме соли, то есть с помощью замещения атома водорода имидной группы атомом металла с помощью реакции соединения формулы (Iа) с подходящим основанием с помощью обычных средств. Нет каких-либо особых ограничений относительно природы используемого основания.
По реакционной схеме D желаемое соединение формулы (I), например, в которой Z представляет атом натрия, может получаться в форме соли, то есть с помощью замещения атома водорода имидной группы атомом металла с помощью реакции соединения формулы (Iа) с подходящим основанием с помощью обычных средств. Нет каких-либо особых ограничений относительно природы используемого основания.
Примеры таких оснований включают гидроокись натрия, алкоголяты, такие как метилат натрия или этилат натрия, и натриевые соли органических кислот, такие как 2-этилгексаноат натрия. Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет каких-либо особых ограничений в отношении применяемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или на участвующие в ней реагенты, и может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Используемый предпочтительный растворитель может меняться в зависимости от характера, используемого основания, и примеры растворителей, которые могут использоваться, включают низшие спирты, такие как метанол или этанол; сложные эфиры, такие как этилацетат или пропилацетат; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; воду; и смеси любых двух или более приведенных выше растворителей. Соли других металлов, например калиевые или кальциевые, или соответствующие соли основных аминокислот или других органических оснований могут получаться по способу, аналогичному получению натриевых солей, описанному выше.
Реакционная схема E и следующие далее реакционные схемы относятся к получению промежуточного соединения формулы (2).
Реакционная схема E
Реакционная схема E состоит из процедуры, описанной в европейской патентной публикации N 139421 (японская патентная заявка Кокаи N Sho 60-51189 = японская патентная публикация N Hei 2-31079). По данной процедуре промежуточное соединение формулы (6):
/в которой R1, R2, R3, W и Y" имеют значения, определенные выше/ получается с помощью реакции соединения формулы (5):
/в которой R1, R2, R3, W, X, Y" и А имеют значения, определенные выше/ с тиомочевиной. Соединение формулы (5) может получаться с помощью процедуры описания, касающегося альфа-галоидкарбоновых кислот и/или "Ссылочных примеров" в цитированном патенте.
Реакционная схема E состоит из процедуры, описанной в европейской патентной публикации N 139421 (японская патентная заявка Кокаи N Sho 60-51189 = японская патентная публикация N Hei 2-31079). По данной процедуре промежуточное соединение формулы (6):
/в которой R1, R2, R3, W и Y" имеют значения, определенные выше/ получается с помощью реакции соединения формулы (5):
/в которой R1, R2, R3, W, X, Y" и А имеют значения, определенные выше/ с тиомочевиной. Соединение формулы (5) может получаться с помощью процедуры описания, касающегося альфа-галоидкарбоновых кислот и/или "Ссылочных примеров" в цитированном патенте.
Реакция соединения формулы (5) с тиомочевиной обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет особых ограничений в отношении характера применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает пагубного влияния на реакцию или на реагенты, участвующие в ней, и что он может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол или этиленгликоль-монометиловый эфир; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; кетоны, такие как ацетон; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; и амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид.
Нет особых ограничений в отношении используемого молярного отношения соединения формулы (5) к тиомочевине и реакция предпочтительно осуществляется с использованием по крайней мере легкого молярного избытка тиомочевины по отношению к соединению формулы (5). Более предпочтительно использовать от 1 до 2 моль тиомочевины на моль соединения формулы (5). Реакция может иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения, хотя предпочтительная температура может варьировать в зависимости от природы исходных материалов и растворителей.
Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от 80 до 150oC. Время, требуемое для реакции, может также широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно реакционной температуры и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, охарактеризованных выше, обычно достаточным будет период от 1 до нескольких десятков часов.
После этого, все еще следуя процедуре, описанной в патенте, цитированном выше, промежуточное соединение формулы (2-1)
/в которой R1, R2, R3 и W имеют значения, определенные выше, и Y3 представляет атом водорода, метильную группу или ацетильную группу/ может получаться с помощью гидролиза соединения (6).
/в которой R1, R2, R3 и W имеют значения, определенные выше, и Y3 представляет атом водорода, метильную группу или ацетильную группу/ может получаться с помощью гидролиза соединения (6).
Данный гидролиз может осуществляться с помощью нагревания соединения формулы (6) в соответствующем растворителе /например, сульфолане, метаноле, этаноле или этиленгликольмонометиловом эфире/ в присутствии воды и органической кислоты, такой как уксусная кислота, или минеральной кислоты, такой как серная кислота или соляная кислота. Количество кислоты обычно и предпочтительно составляет от 0,1 до 10 моль, более предпочтительно от 0,2 до 3 моль, на моль промежуточного соединения формулы (6). Вода или водный растворитель обычно добавляется в большом избытке по отношению к молярному количеству промежуточного соединения формулы (6).
Реакция может происходить в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Обычно мы считаем удобным осуществлять реакцию при температуре порядка от 50 до 100oC. Время, требуемое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно от реакционной температуры и характера применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период от нескольких часов до нескольких десятков часов.
Реакционная схема F
Согласно данной реакционной схеме промежуточное соединение формулы (9) может получаться с помощью процедуры, описанной в J. Med. Chem., 1538 /1991/ (см. в конце текста).
Согласно данной реакционной схеме промежуточное соединение формулы (9) может получаться с помощью процедуры, описанной в J. Med. Chem., 1538 /1991/ (см. в конце текста).
В приведенных формулах R1, R2, R3, W и Y' имеют значения, определенные выше, и R6 представляет атом водорода или защитную группу.
Реакционная схема F использует в качестве исходных материалов спиртовое соединение формулы (7), где R1, R2, R3, W и Y' имеют значения, определенные выше, которое может быть получено с помощью процедуры, описанной, например, в J. Аm. Сhеm Sос, 64, 440 /1942/, J. Am. Chem, Sос., 94, 227 /1972/, J. Chem, Soc. Perkin Trans. I, 1591 /1983/, японской патентной заявке Кокаи N Shо 58-83698 /японская патентная публикация N Неi I-33114/, японской патентной заявке Кокаи N Sho 58-174342 /японская патентная публикация NN Hei 1-39411/ или J. Takeda Res. Lab. , 45, N 3 и 4, 73 /1986/, с последующим превращением с помощью общепринятых средств, и тиазолидиновое соединение формулы (8), которое является незамещенным или которое является замещенным защитной группой. Соединения формулы (7) и (8) подвергаются реакции дегидратации, например реакции Мицунобу /Fieser and Fieser, "Reagents for Organic synthesis, т.6, с.645, публикация Вили-Интерсайенз, изданная фирмой Джон Вили энд Санз/, давая желаемое соединение формулы (9).
Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. В отношении природы применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; алифатические углеводороды, такие как гексан или гептан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; галоидированные углеводороды, особенно галоидированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Молярное отношение соединения формулы (7) к соединению формулы (8) не является особенно критическим, но предпочитается использовать от 1 до 3 моль соединения формулы (8) на моль соединения формулы (7).
Реакция может происходить в широком интервале температур, и точная реакционная температура не является существенной для изобретения, хотя предпочтительная температура может варьировать в зависимости от природы исходных реагентов и используемого растворителя. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от -20 до 150oC. Время, требуемое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно от температуры реакции и от природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, если реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно будет достаточным период от 10 мин до нескольких десятков часов.
Когда соединение формулы (9), полученное таким образом, имеет защитную группу, например тритильную группу, при желании снятие защиты может достигаться с помощью обработки органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, с получением промежуточного соединения формулы (2). Реакция снятия защиты может осуществляться в присутствии или в отсутствии растворителя. Когда реакция осуществляется в присутствии растворителя, примеры растворителей, которые могут использоваться, включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; и метиленхлорид. Молярное отношение трифторуксусной кислоты к промежуточному соединению формулы (9) составляет предпочтительно от 0,5:1 до большого избытка трифторуксусной кислоты.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная реакционная температура не является критической для изобретения, хотя предпочтительная температура может варьировать в зависимости от природы исходных материалов и используемого растворителя. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от -20 до 40oC. Время, необходимое для реакции, также может варьировать широко в зависимости от многих факторов, а именно температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, охарактеризованных выше, обычно достаточным является период от нескольких минут до нескольких десятков часов.
Реакционная схема G
По данному методу промежуточное соединение формулы (9) получается с помощью превращения соединения формулы (7) /см. реакционную схему F/ в активное сложноэфирное производное или галоидированное соединение, а затем реакции продукта с соединением формулы (8).
По данному методу промежуточное соединение формулы (9) получается с помощью превращения соединения формулы (7) /см. реакционную схему F/ в активное сложноэфирное производное или галоидированное соединение, а затем реакции продукта с соединением формулы (8).
Соединение формулы (7) может превращаться в активное сложноэфирное производное, такое как метансульфонат, бензолсульфонат или толуолсульфонат, с помощью обычных средств, или в галоидированное соединение, такое как хлорид, бромид или иодид также с помощью обычных приемов. Желаемое соединение формулы (9) может затем получаться с помощью взаимодействия активного сложноэфирного соединения или галоидированного соединения, полученного таким образом, с соединением формулы (8), формула которого показана на реакционной схеме F.
Реакция активного сложноэфирного соединения или галоидированного соединения с соединением формулы (8) обычно и предпочтительно осуществляется в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат щелочного металла /например, карбонат натрия или карбонат калия/, или гидроокись щелочного металла /например, гидроокись натрия или гидроокись калия/; алкоголят щелочного металла, такой как метилат натрия, этилат натрия или трет-бутилат калия; или гидрид металла, такой как гидрид натрия, гидрид калия или гидрид лития. Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. В отношении применяемого растворителя нет каких-либо особых ограничений при условии, что он не влияет отрицательно на реакцию или на участвующие в ней реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Предпочтительный используемый растворитель варьирует в зависимости от природы используемого основания.
Однако примеры подходящих растворителей включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид; и органические соединения серы, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из них мы предпочитаем амиды. Молярное отношение соединения формулы (8) к основанию обычно составляет от 0,5 : 1 до 5 : 1, более предпочтительно от 1:1 до 3:1. Молярное отношение соединения формулы (8) к активному сложноэфирному соединению или галоидированному соединению составляет обычно от 0,5:1 до 4:1, более предпочтительно от 1:1 до 3:1.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная реакционная температура не является критической для изобретения, и предпочтительная используемая температура варьирует в зависимости от природы исходного материала, основания и растворителя, которые используются при реакции. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от 0 до 50oC, более предпочтительно от 5 до 20oC. Время, необходимое для реакции, также может варьировать широко в зависимости от многих факторов, а именно от реакционной температуры и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция производится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период от нескольких минут до нескольких десятков часов.
Защитная группа может затем, если необходимо, удаляться с помощью процедуры, описанной при описании реакционной схемы F.
Реакционная схема H
По данному способу промежуточное соединение формулы (2) может быть получено с помощью процедуры, описанной, например, в европейской патентной публикации N 306228 /японская патентная заявка Кокаи N Неi 1-131169/ (см. в конце текста).
По данному способу промежуточное соединение формулы (2) может быть получено с помощью процедуры, описанной, например, в европейской патентной публикации N 306228 /японская патентная заявка Кокаи N Неi 1-131169/ (см. в конце текста).
В приведенных формулах R1, R2, R3, Y' и W имеют значения, определенные выше.
Согласно данной реакционной схеме промежуточное соединение формулы (2) может получаться с помощью реакции конденсации между альдегидным соединением формулы (10), полученным с помощью процедуры, описанной в патенте, цитированном выше, с тиазолидин-2,4-дионом формулы (11) с получением соединения формулы (12) с последующим восстановлением продукта.
После завершения любой из описанных выше реакций необходимые соединения могут выделяться из реакционной смеси и, если необходимо, очищаться с помощью общепринятых приемов, например с помощью разнообразных приемов хроматографии, таких как хроматография на колонке, или с помощью перекристаллизации, переосаждения или аналогичных. Пример такой процедуры включает: добавление растворителя к реакционной смеси и затем отгонку растворителя из экстракта. Остаток, полученный таким образом, может очищаться с помощью хроматографии на колонке из силикагеля или аналогичным образом, давая желаемое соединение в чистом состоянии.
Кроме того, когда полученное соединение включает смесь различных изомеров, эти изомеры могут разделяться с помощью обычных приемов разделения на соответствующей стадии.
Биологическая активность
Тиазолидиновые соединения настоящего изобретения показали превосходную гипогликемическую активность и выдающееся ингибирующее действие против гепатического глюконогенеза в системе испытаний с использованием генетически диабетических животных. Соответственно, предполагается, что соединения изобретения полезны для лечения и/или предотвращения диабетов, диабетических осложнений, гиперлипидемии, гиперлипопероксидемии, связанной с тучностью или полнотой гипертензии, остеопороза и аналогичных.
Тиазолидиновые соединения настоящего изобретения показали превосходную гипогликемическую активность и выдающееся ингибирующее действие против гепатического глюконогенеза в системе испытаний с использованием генетически диабетических животных. Соответственно, предполагается, что соединения изобретения полезны для лечения и/или предотвращения диабетов, диабетических осложнений, гиперлипидемии, гиперлипопероксидемии, связанной с тучностью или полнотой гипертензии, остеопороза и аналогичных.
Соединения настоящего изобретения могут назначаться в разнообразных формах в зависимости от расстройства, подлежащего лечению, и состояния пациента, как это хорошо известно в данной области. Например, когда соединения предполагаются для орального назначения, они могут преобразовываться в форму таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов; или для парэнтерального назначения они могут формироваться в виде инъекций /внутривенной, внутримышечной или подкожной/, препаратов для капельного вливания или суппозиториев. Для назначения для приема по способу через офтальмическую мукозную мембрану они могут формироваться в виде глазных капель или мази для глаз. Эти препаративные формы могут приготавливаться с помощью обычных средств и, если необходимо, активный ингредиент может смешиваться с любой общепринятой добавкой, такой как носитель, связующее, дезинтегратор, смазочный агент, корригент, солюбилизирующий агент, суспензионное вспомогательное средство, эмульгирующий агент или покрывающий агент. Хотя дозировка варьирует в зависимости от симптомов, возраста и веса тела пациента, характера и тяжести заболевания, подвергаемого лечению или предотвращению, способа назначения и формы лекарства, для лечения диабетов, диабетических осложнений и/или гиперлипемии для взрослого человека рекомендуется дневная доза от 1 до 1000 мг соединения и эта доза может назначаться в виде единичной дозы или в виде раздельных доз.
Активность соединений настоящего изобретения иллюстрируется следующим экспериментом.
Эксперимент
Гипогликемическая активность
Используемыми опытными животными были самцы диабетических мышей штамма КК, каждое животное имело вес тела более 40 г. Каждому животному назначали орально 50 мг/кг испытываемого соединения, а затем им давали возможность питаться свободно в течение 18 ч. В конце данного времени из хвостовых вен без анестезии собиралась кровь. Определялся уровень глюкозы в крови с помощью анализатора глюкозы /GL-101, выпускаемого фирмой Мицубиси Касеи Ко./
Степень понижения глюкозы в крови вычислялась с помощью следующего уравнения:
Степень понижения глюкозы в крови /%/ = [/BGLS-BGLt//BGLS]•100,
где
BGLS -уменьшение глюкозы в крови /BGL/ в группе, получившей растворитель;
BGLt - BGL в группе, которой назначалось для приема испытываемое соединение.
Гипогликемическая активность
Используемыми опытными животными были самцы диабетических мышей штамма КК, каждое животное имело вес тела более 40 г. Каждому животному назначали орально 50 мг/кг испытываемого соединения, а затем им давали возможность питаться свободно в течение 18 ч. В конце данного времени из хвостовых вен без анестезии собиралась кровь. Определялся уровень глюкозы в крови с помощью анализатора глюкозы /GL-101, выпускаемого фирмой Мицубиси Касеи Ко./
Степень понижения глюкозы в крови вычислялась с помощью следующего уравнения:
Степень понижения глюкозы в крови /%/ = [/BGLS-BGLt//BGLS]•100,
где
BGLS -уменьшение глюкозы в крови /BGL/ в группе, получившей растворитель;
BGLt - BGL в группе, которой назначалось для приема испытываемое соединение.
Результаты показаны ниже, каждое соединение настоящего изобретения идентифицируется по номеру соединения следующих ниже примеров, в которых иллюстрируется их получение.
В качестве контроля мы также использовали испытываемое соединение
5-/4-/2-метил-2-гидрокси-4-/3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил/ бутокси/бензил/тиазолидин-2,4-дион, которое является соединением примера 1, описанным в европейской патентной публикации N 441605. Оно идентифицируется как "Контроль".
5-/4-/2-метил-2-гидрокси-4-/3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил/ бутокси/бензил/тиазолидин-2,4-дион, которое является соединением примера 1, описанным в европейской патентной публикации N 441605. Оно идентифицируется как "Контроль".
Соединение - Степень понижения BGL /%/
Соединение примера 2 - 28,8
Соединение примера 5 - 30,4
Соединение примера 6 - 30,5
Соединение примера 8 - 19,7
Соединение примера 9 - 22,1
Контроль - -0,5
Как можно видеть, соединения настоящего изобретения показали гораздо большую активность, чем это продемонстрировали соединения известного уровня техники.
Соединение примера 2 - 28,8
Соединение примера 5 - 30,4
Соединение примера 6 - 30,5
Соединение примера 8 - 19,7
Соединение примера 9 - 22,1
Контроль - -0,5
Как можно видеть, соединения настоящего изобретения показали гораздо большую активность, чем это продемонстрировали соединения известного уровня техники.
Получение соединений настоящего изобретения далее иллюстрируется с помощью следующих ниже неограничивающих примеров, а получение различных промежуточных соединений, используемых в этих примерах, иллюстрируется в последующих получениях. Некоторые из примеров относятся к реакционным схемам, показанным выше; так, в примерах "метод-А-1" относится к способу реакционной схемы А, стадии 1, "метод Д" относится к способу реакционной схемы Д и так далее.
Пример 1. Метод А-1.
5-/4- (3,5,6-Триметил-1,4-бензохинон-2-илокси) бензил/тиазолидин-2,4-дион /соединение N 1-1/
Раствор 2,1 г цериевого нитрата аммония в смеси 2 мл воды и 2 мл ацетонитрила добавлялся по каплям при 0oC к раствору 0,4 г 5-/4-(2,4,5-триметил-3,6-диметоксифенокси) бензил/тиазолидин-2,4-диона /полученного, как описано в получении 2/ в 3 мл ацетонитрила, и получающаяся смесь перемешивалась при той же температуре в течение 1 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт промывался насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток очищался с помощью колоночной хроматографии пропусканием через силикагель с использованием 4:1 по объему смеси бензола и этилацетата в качестве элюента, давая 260 мг целевого соединения, плавящегося при 153-156oC /с разложением/.
Раствор 2,1 г цериевого нитрата аммония в смеси 2 мл воды и 2 мл ацетонитрила добавлялся по каплям при 0oC к раствору 0,4 г 5-/4-(2,4,5-триметил-3,6-диметоксифенокси) бензил/тиазолидин-2,4-диона /полученного, как описано в получении 2/ в 3 мл ацетонитрила, и получающаяся смесь перемешивалась при той же температуре в течение 1 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт промывался насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток очищался с помощью колоночной хроматографии пропусканием через силикагель с использованием 4:1 по объему смеси бензола и этилацетата в качестве элюента, давая 260 мг целевого соединения, плавящегося при 153-156oC /с разложением/.
Пример 2. Метод Д.
5-/4-/3-(3,5,6-Триметил-1,4-бензохинон-2-ил) пропокси/бензил/- тиазолидин-2,4-диона натриевая соль /соединение N 1-8/
39 мг 2-этилгексаноата натрия добавлялось к раствору 97 мг 5-/4-/3-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил) пропокси/бензил/тиазолидин-2,4-диона /полученного, как описано в примере 8/ в 4 мл этилацетата и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 18 ч. В конце данного периода времени растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении из реакционной смеси, и остаток, полученный таким образом, кристаллизовался из гексана, давая 98 мг целевого соединения в виде желтых кристаллов, плавящихся при 238-242oC /с разложением/.
39 мг 2-этилгексаноата натрия добавлялось к раствору 97 мг 5-/4-/3-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил) пропокси/бензил/тиазолидин-2,4-диона /полученного, как описано в примере 8/ в 4 мл этилацетата и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 18 ч. В конце данного периода времени растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении из реакционной смеси, и остаток, полученный таким образом, кристаллизовался из гексана, давая 98 мг целевого соединения в виде желтых кристаллов, плавящихся при 238-242oC /с разложением/.
Пример 3-16. Следуя процедурам, аналогичным процедурам, описанным в примерах 1 и 2, приведенных выше, мы также получали соединения формулы /1-4/:
в которой R2, R3, W и Z имеют значения, определенные в табл. 4. В табл.4 столбец "Как в примере" показывает номер примера, процедура которого выполнялась.
в которой R2, R3, W и Z имеют значения, определенные в табл. 4. В табл.4 столбец "Как в примере" показывает номер примера, процедура которого выполнялась.
В данной и последующих таблицах используются следующие сокращения:
Ac - ацетил,
Me - метил,
MeO - метокси,
т.пл. - точка плавления,
/ δ/ - точка разложения,
/S/ - точка размягчения.
Ac - ацетил,
Me - метил,
MeO - метокси,
т.пл. - точка плавления,
/ δ/ - точка разложения,
/S/ - точка размягчения.
В столбце "W" значок "-" означает одинарную связь.
Примечание к таблице 4
Cпектр ядерно-магнитного резонанса соединения примера 9 / δ млн. дол., CDCl3/:
1,63 /2Н, мультиплет/, 1,83 /2Н, мультиплет/,
2,01 /6Н, синглет/, 2,03 /ЗH, синглет/,
2,55 /2Н, триплет, J=7 Гц/;
3,10 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,
3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,
3,96 /2Н, триплет, J= 6 Гц/,
4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,
6,83 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,13 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,
8.24 /1Н, широкий синглет/.
Cпектр ядерно-магнитного резонанса соединения примера 9 / δ млн. дол., CDCl3/:
1,63 /2Н, мультиплет/, 1,83 /2Н, мультиплет/,
2,01 /6Н, синглет/, 2,03 /ЗH, синглет/,
2,55 /2Н, триплет, J=7 Гц/;
3,10 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,
3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,
3,96 /2Н, триплет, J= 6 Гц/,
4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,
6,83 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,13 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,
8.24 /1Н, широкий синглет/.
* Cпектр ядерно-магнитного резонанса соединения примера 11 / δ млн. дол. , CDCl3/:
2,16 /3Н, синглет/,
3,15 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,
3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,
4,02 /3Н, синглет/, 4,07 /3Н, синглет/,
4,51 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,
4,93 /2Н, синглет/, 6,90 /2Н дублет, J= 7 Гц/,
7,16 /2Н, дублет, J= 7 Гц/, 8,27 /1Н, широкий синглет/,
* Cпектр ядерно-магнитного резонанса соединения примера 15 / δ млн. дол. , CDCl3/:
1,5 - 1,9 /6Н, мультиплет/, 2,03 /3, синглет/,
2,54 /2Н, триплет, J= 8 Гц/,
3,11 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,
3,44 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,
3,98 /3Н, синглет/, 3,99 /3Н, синглет/,
4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,
6,83 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,13 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,
7,97 /1Н, широкий синглет/
Примеры 17- 22. Следуя процедурам, аналогичным процедурам, описанным в примерах 1 и 2 выше, мы также получали соединения формулы /1-5/
в которой W и Z имеют значения, определенные в табл. 5. В табл.5 колонка "Как в примере" показывает номер примера, процедуре которого следовали. Используемые сокращения являются такими, как даны выше для табл.4.
2,16 /3Н, синглет/,
3,15 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,
3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,
4,02 /3Н, синглет/, 4,07 /3Н, синглет/,
4,51 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,
4,93 /2Н, синглет/, 6,90 /2Н дублет, J= 7 Гц/,
7,16 /2Н, дублет, J= 7 Гц/, 8,27 /1Н, широкий синглет/,
* Cпектр ядерно-магнитного резонанса соединения примера 15 / δ млн. дол. , CDCl3/:
1,5 - 1,9 /6Н, мультиплет/, 2,03 /3, синглет/,
2,54 /2Н, триплет, J= 8 Гц/,
3,11 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,
3,44 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,
3,98 /3Н, синглет/, 3,99 /3Н, синглет/,
4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,
6,83 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,13 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,
7,97 /1Н, широкий синглет/
Примеры 17- 22. Следуя процедурам, аналогичным процедурам, описанным в примерах 1 и 2 выше, мы также получали соединения формулы /1-5/
в которой W и Z имеют значения, определенные в табл. 5. В табл.5 колонка "Как в примере" показывает номер примера, процедуре которого следовали. Используемые сокращения являются такими, как даны выше для табл.4.
Примечание к табл.5.
* Cпектр ядерно-магнитного резонанса соединения примера 19 / δ млн. дол. , CDCl3/:
/2,03-2,16 /2Н, мультиплет/, 2,78 /2Н, триплет, J= 8 Гц/,
3,12 /1Н, дублет, дублетов, J= 15 и 9 Гц/,
3,42 /1Н, дублет дублетов, J= 15 и 4 Гц/,
4,03 /2Н, триплет, J= 6 Гц/,
4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,
6,78 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 6,80 /1H, синглет/,
7,12 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,71-7,77 /2Н, мультиплет/,
8,02-8,13 /2Н, мультиплет/, 8,20 /1Н, широкий синглет/,
* Cпектр ядерно-магнитного резонанса соединения примера 19 / δ млн. дол. , CDCl3/:
1,96-2,04 /2Н, мультиплет/, 2,58-2,76 /2Н, мультиплет/,
2,62 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 10 Гц/,
3,30 /1Н дублет дублетов , J= 14 и 3 Гц/,
4,00 /2Н, триплет, J= 6 Гц/,
4,12 /1Н, дублет дублетов, J= 10 и 3 Гц/,
6,75 /2Н, дублет, J= 8 Гц/, 6,94 /1Н, синглет/
7,07 /2Н, дублет, J= 8 Гц/, 7,81-8,04 /4Н, мультиплет/,
Пример 23. Метод E.
/2,03-2,16 /2Н, мультиплет/, 2,78 /2Н, триплет, J= 8 Гц/,
3,12 /1Н, дублет, дублетов, J= 15 и 9 Гц/,
3,42 /1Н, дублет дублетов, J= 15 и 4 Гц/,
4,03 /2Н, триплет, J= 6 Гц/,
4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,
6,78 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 6,80 /1H, синглет/,
7,12 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,71-7,77 /2Н, мультиплет/,
8,02-8,13 /2Н, мультиплет/, 8,20 /1Н, широкий синглет/,
* Cпектр ядерно-магнитного резонанса соединения примера 19 / δ млн. дол. , CDCl3/:
1,96-2,04 /2Н, мультиплет/, 2,58-2,76 /2Н, мультиплет/,
2,62 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 10 Гц/,
3,30 /1Н дублет дублетов , J= 14 и 3 Гц/,
4,00 /2Н, триплет, J= 6 Гц/,
4,12 /1Н, дублет дублетов, J= 10 и 3 Гц/,
6,75 /2Н, дублет, J= 8 Гц/, 6,94 /1Н, синглет/
7,07 /2Н, дублет, J= 8 Гц/, 7,81-8,04 /4Н, мультиплет/,
Пример 23. Метод E.
5-/4-(3-Хлор-1,4-нафтохинон-2-илокси/бензил/тиазолидин-2,4-дион /соединение N 2-20/
Смесь 5,8 г бутил 2-бром-3-/4-(1,4-диацетокси-3-хлор-2-нафтилокси) фенил/пропионата /полученного, как описано в получении 8/ 1 г тиомочевины и 10 мл сульфолана нагревалась при 120oC в течение 5 ч в атмосфере азота. В конце данного периода времени 20 мл монометилового эфира этиленгликоля и 10 мл 2 н. водной соляной кислоты добавлялись к смеси в присутствии атмосферного кислорода и получающаяся смесь нагревалась при 100oC в течение б ч.
Смесь 5,8 г бутил 2-бром-3-/4-(1,4-диацетокси-3-хлор-2-нафтилокси) фенил/пропионата /полученного, как описано в получении 8/ 1 г тиомочевины и 10 мл сульфолана нагревалась при 120oC в течение 5 ч в атмосфере азота. В конце данного периода времени 20 мл монометилового эфира этиленгликоля и 10 мл 2 н. водной соляной кислоты добавлялись к смеси в присутствии атмосферного кислорода и получающаяся смесь нагревалась при 100oC в течение б ч.
Реакционная смесь затем выливалась в воду, после чего она экстрагировалась бензолом. Экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом магния. Растворитель затем удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давление и получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке из силикагеля с использованием 4:1 по объему смеси бензола и этилацетата в качестве элюента. С помощью перекристаллизации из смеси тетрагидрофурана и бензола получалось около 2,4 г целевого соединения в виде кристаллов, плавящихся при 250-252oC.
Спектр ядерно-магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/ δ млн.дол.:
3,09 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,
3,37 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,
4,91 /1Н дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,
7,13 /2Н, дублет, J= 8 Гц/, 7,22 /2Н, дублет, J= 8 Гц/,
7,85-7,96 /2Н, мультиплет/, 7,96-8,01 /1Н, мультиплет/,
8,11 /1Н, дублет, J= 7 Гц/, 12,04 /1Н, широкий синглет, исчезал при добавлении окиси дейтерия/.
3,09 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,
3,37 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,
4,91 /1Н дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,
7,13 /2Н, дублет, J= 8 Гц/, 7,22 /2Н, дублет, J= 8 Гц/,
7,85-7,96 /2Н, мультиплет/, 7,96-8,01 /1Н, мультиплет/,
8,11 /1Н, дублет, J= 7 Гц/, 12,04 /1Н, широкий синглет, исчезал при добавлении окиси дейтерия/.
Пример 24. Метод B.
5-/4-/3-(3,5,6-Триметил-1,4-бензохинон-2-ил)пропокси/бензилиден/ тиазолидин-2,4-дион /соединение N 3-3/
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в получении, но используя 15,8 г 5-/4-/3-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил/пропокси/бензил/тиазолидин- -2,4-диона /полученного, как описано в получении 4/, 78,1 г циериевого нитрата аммония и 350 мл ацетонитрила, получали 1,7 г целевого соединения, плавящегося при 230-232oC.
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в получении, но используя 15,8 г 5-/4-/3-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил/пропокси/бензил/тиазолидин- -2,4-диона /полученного, как описано в получении 4/, 78,1 г циериевого нитрата аммония и 350 мл ацетонитрила, получали 1,7 г целевого соединения, плавящегося при 230-232oC.
Спектр ядерно-магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/ δ млн. дол.:
1,80-1,87 /2Н, мультиплет/, 1,92 /3Н, синглет/,
1,94 /6Н, синглет/, 2,60 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
4,04 /2Н, триплет, J= 6 Гц/, 7,04 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,
7,53 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,77 /1Н, синглет/,
12,49 /1Н, широкий синглет/.
1,80-1,87 /2Н, мультиплет/, 1,92 /3Н, синглет/,
1,94 /6Н, синглет/, 2,60 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
4,04 /2Н, триплет, J= 6 Гц/, 7,04 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,
7,53 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,77 /1Н, синглет/,
12,49 /1Н, широкий синглет/.
Пример 25. Метод D.
5-/4-/3- (3,5,6-Триметил-1,4-бензохинон-2-ил)пропокси/бензилиден/- тиазолидин-2,4-диона натриевая соль /соединение N 1-8/
27 мг метилата натрия добавлялись к раствору 200 мг 5-/4-/3- (3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил) пропокси/бензилиден/тиазолидин-2,4-диона /полученного, как описано в примере 24/, растворенного в 300 мл метанола при нагревании, а затем растворитель удалялся из реакционной смеси с помощью перегонки при пониженном давлении. Полученные таким образом кристаллы промывались гексаном, давая 190 мг целевого соединения, плавящегося при 260-265oC /с разложением/.
27 мг метилата натрия добавлялись к раствору 200 мг 5-/4-/3- (3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил) пропокси/бензилиден/тиазолидин-2,4-диона /полученного, как описано в примере 24/, растворенного в 300 мл метанола при нагревании, а затем растворитель удалялся из реакционной смеси с помощью перегонки при пониженном давлении. Полученные таким образом кристаллы промывались гексаном, давая 190 мг целевого соединения, плавящегося при 260-265oC /с разложением/.
Спектр ядерно-магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/ δ млн. дол.:
1,78 - 1,88 /2Н, мультиплет/, 1,92 /3Н, синглет/,
1,94 /3Н, синглет/, 1,95 /3Н, синглет/,
2,60 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,99 /2Н, триплет, J= 6 Гц/,
6,94 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,26 /1Н, синглет/,
7,44 /2Н, дублет, J= 9 Гц/.
1,78 - 1,88 /2Н, мультиплет/, 1,92 /3Н, синглет/,
1,94 /3Н, синглет/, 1,95 /3Н, синглет/,
2,60 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,99 /2Н, триплет, J= 6 Гц/,
6,94 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,26 /1Н, синглет/,
7,44 /2Н, дублет, J= 9 Гц/.
Получение 1. Метод E.
Бутил-2-бром-3-/4-(2,4,5-триметил-3,6-диметоксифенокси) фенил/-пропионат
1-а/ 2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенол
Раствор 9,4 г м-хлорнадбензойной кислоты /70% чистоты/ в 100 мл метиленхлорида добавлялся по каплям при охлаждении льдом к раствору 4,6 г 1,4-диметокси-2,3,5-триметилбензола в 20 мл метиленхлорида и получающаяся смесь перемешивалась при той же температуре в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 5 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь промывалась 5% вес/объем водным раствором бисульфата натрия, 5% вес/объем водным раствором бикарбоната натрия и водой в указанном порядке, после чего она сушилась над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся из реакционной смеси с помощью перегонки при пониженном давлении и получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на силикагеле с использованием бензола и 50:1 по объему смеси бензола и этилацетата в качестве элюентов, давая 1,3 г целевого соединения.
1-а/ 2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенол
Раствор 9,4 г м-хлорнадбензойной кислоты /70% чистоты/ в 100 мл метиленхлорида добавлялся по каплям при охлаждении льдом к раствору 4,6 г 1,4-диметокси-2,3,5-триметилбензола в 20 мл метиленхлорида и получающаяся смесь перемешивалась при той же температуре в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 5 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь промывалась 5% вес/объем водным раствором бисульфата натрия, 5% вес/объем водным раствором бикарбоната натрия и водой в указанном порядке, после чего она сушилась над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся из реакционной смеси с помощью перегонки при пониженном давлении и получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на силикагеле с использованием бензола и 50:1 по объему смеси бензола и этилацетата в качестве элюентов, давая 1,3 г целевого соединения.
Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl3/ δ млн. дол.:
2,12 /3Н, синглет/, 2,17 /6Н, синглет/, 3,65 /3Н, синглет/, 3,73 /3Н, синглет/, 5,59 /1Н, синглет, исчезал при добавлении окиси дейтерия/.
2,12 /3Н, синглет/, 2,17 /6Н, синглет/, 3,65 /3Н, синглет/, 3,73 /3Н, синглет/, 5,59 /1Н, синглет, исчезал при добавлении окиси дейтерия/.
1/в/ 2,5-Диметокси-3,4,6-триметил-1-/4-нитрофенокси/бензол,
5,8 г 2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенола /полученного, как описано в стадии /а/ в 10 мл диметилформамида добавлялось к суспензии 1,4 г гидрида натрия /в виде 55% вес/вес дисперсии в минеральном масле/ в 50 мл диметилформамида, при охлаждении льдом и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч. В конце данного времени к смеси добавлялся раствор 4,6 г п-фторнитробензола в 10 мл диметилформамида при охлаждении льдом.
5,8 г 2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенола /полученного, как описано в стадии /а/ в 10 мл диметилформамида добавлялось к суспензии 1,4 г гидрида натрия /в виде 55% вес/вес дисперсии в минеральном масле/ в 50 мл диметилформамида, при охлаждении льдом и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч. В конце данного времени к смеси добавлялся раствор 4,6 г п-фторнитробензола в 10 мл диметилформамида при охлаждении льдом.
Смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем при 80oC в течение 7 ч. В конце данного периода времени смесь выливалась в воду и получающееся сырое масло экстрагировалось бензолом. Бензольный экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении и получающееся масло очищалось с помощью хроматографии на колонке с пропусканием через силикагель, с использованием 4:1 по объему смеси бензола и гексана, а затем одного бензола в качестве элюента, давая 3,9 г указанного в заголовке соединения.
Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl3/ δ млн. дол.:
2,08 /3Н, синглет/, 2,19 /3Н, синглет/, 2,23 /3Н, синглет/,
3,65 /3Н, синглет/, 3,70 /3Н, синглет/, 6,89 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 8,17 /2Н, дублет, J= 9 Гц/.
2,08 /3Н, синглет/, 2,19 /3Н, синглет/, 2,23 /3Н, синглет/,
3,65 /3Н, синглет/, 3,70 /3Н, синглет/, 6,89 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 8,17 /2Н, дублет, J= 9 Гц/.
1/с/ 4-/2,5-Диметокси-3,4,6-триметилфенокси/анилин
Смесь 4,8 г 2,5-диметокси-3,4,6-триметил-1-/4-нитрофенокси/-бензола /полученного, как описано на стадии /в/ выше/, 1,0 г 10% вес/вес палладия на угле и 100 мл этанола перемешивалась в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 ч. В конце данного периода времени катализатор отфильтровывался и фильтрат концентрировался с помощью выпаривания при пониженном давлении, давая 3,9 г целевого соединения.
Смесь 4,8 г 2,5-диметокси-3,4,6-триметил-1-/4-нитрофенокси/-бензола /полученного, как описано на стадии /в/ выше/, 1,0 г 10% вес/вес палладия на угле и 100 мл этанола перемешивалась в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 ч. В конце данного периода времени катализатор отфильтровывался и фильтрат концентрировался с помощью выпаривания при пониженном давлении, давая 3,9 г целевого соединения.
Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl3/ δ млн. дол.:
2,09 /3Н, синглет/, 2,17 /3Н, синглет/, 2,20 /3Н, синглет/, 3,4 /2Н, широкий синглет, исчезал при добавлении окиси дейтерия/, 3,667 /3Н, синглет/, 3,674 /3Н, синглет/, 6,59 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 6,65 /2Н, дублет, J= 9 Гц/.
2,09 /3Н, синглет/, 2,17 /3Н, синглет/, 2,20 /3Н, синглет/, 3,4 /2Н, широкий синглет, исчезал при добавлении окиси дейтерия/, 3,667 /3Н, синглет/, 3,674 /3Н, синглет/, 6,59 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 6,65 /2Н, дублет, J= 9 Гц/.
1/d/ Бутил-2-бром-2-/4-(2,4,5-триметил-3,6-диметоксифенокси)- фенил/пропионат
7,7 г 47% вес/объем водного раствора бромистоводородной кислоты и раствор 1,3 г нитрита натрия в 3 мл воды добавлялись по каплям в указанном порядке к раствору 4,3 г 4-/2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенокси/анилина /полученного, как описано на стадии /с/ выше/ в 10 мл ацетона, после чего к смеси добавлялось 21 мл бутилакрилата. После этого постепенно добавлялось 0,3 г бромистой меди /2/ и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 4 ч. В конце данного периода реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась бензолом. Экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении из экстракта и полученный таким образом остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 3:7 по объему смеси гексана и бензола в качестве элюента, давая 5,7 г целевого соединения.
7,7 г 47% вес/объем водного раствора бромистоводородной кислоты и раствор 1,3 г нитрита натрия в 3 мл воды добавлялись по каплям в указанном порядке к раствору 4,3 г 4-/2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенокси/анилина /полученного, как описано на стадии /с/ выше/ в 10 мл ацетона, после чего к смеси добавлялось 21 мл бутилакрилата. После этого постепенно добавлялось 0,3 г бромистой меди /2/ и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 4 ч. В конце данного периода реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась бензолом. Экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении из экстракта и полученный таким образом остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 3:7 по объему смеси гексана и бензола в качестве элюента, давая 5,7 г целевого соединения.
Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl3/: δ млн. дол.:
0,87 /3Н, синглет/, 0,91 /3Н, синглет/, 0,93 /3Н, синглет/,
1,2-1,4 /2Н, мультиплет/, 1,5-1,65 /2Н, мультиплет/,
2,07 /3Н, синглет/, 2,17 /3Н, синглет/, 2,21 /3Н, синглет/,
3,16 /1Н, дублет дублетов, J= 7 и 10 Гц/,
3,39 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 14 Гц/,
3,65 /3Н, синглет/, 3,68 /3Н, синглет/,
4,11 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
4,33 /1Н, дублет дублетов, J= 7 и 9 Гц/,
6,73 /2Н, дублет , J=9 Гц/, 7,08 /2Н, дублет, J= 9 Гц/.
0,87 /3Н, синглет/, 0,91 /3Н, синглет/, 0,93 /3Н, синглет/,
1,2-1,4 /2Н, мультиплет/, 1,5-1,65 /2Н, мультиплет/,
2,07 /3Н, синглет/, 2,17 /3Н, синглет/, 2,21 /3Н, синглет/,
3,16 /1Н, дублет дублетов, J= 7 и 10 Гц/,
3,39 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 14 Гц/,
3,65 /3Н, синглет/, 3,68 /3Н, синглет/,
4,11 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
4,33 /1Н, дублет дублетов, J= 7 и 9 Гц/,
6,73 /2Н, дублет , J=9 Гц/, 7,08 /2Н, дублет, J= 9 Гц/.
Получение 2. Метод E.
5-/4- (2,4,5-Триметил-3,6-диметоксифенокси) бензил/ тиазолидин-2,4-дион
Смесь 5,7 г бутил 2-бром-3-/4-(2,4,5-триметил-3,6-диметоксифенокси)фенил/пропионата (полученного, как описано в получении 1), 1,2 г тиомочевины и 10 мл сульфолана нагревалась при 120oC в течение 5 ч в атмосфере азота, а затем к получающейся смеси добавлялись 20 мл этиленгликоль-монометилового эфира и 10 мл 2 н. водной соляной кислоты. Смесь затем нагревалась при 100oC в течение 5 ч, после чего реакционная смесь выливалась в воду, а затем экстрагировалась бензолом. Экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель с использованием 9:1 по объему смеси бензола и этилацетата в качестве элюента, давая 4,7 г названного в заголовке соединения в виде белого стеклянистого порошка, размягчающегося при 47 - 50oC.
Смесь 5,7 г бутил 2-бром-3-/4-(2,4,5-триметил-3,6-диметоксифенокси)фенил/пропионата (полученного, как описано в получении 1), 1,2 г тиомочевины и 10 мл сульфолана нагревалась при 120oC в течение 5 ч в атмосфере азота, а затем к получающейся смеси добавлялись 20 мл этиленгликоль-монометилового эфира и 10 мл 2 н. водной соляной кислоты. Смесь затем нагревалась при 100oC в течение 5 ч, после чего реакционная смесь выливалась в воду, а затем экстрагировалась бензолом. Экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель с использованием 9:1 по объему смеси бензола и этилацетата в качестве элюента, давая 4,7 г названного в заголовке соединения в виде белого стеклянистого порошка, размягчающегося при 47 - 50oC.
Спектр ядерно-магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/ δ млн. дол.:
1,97 /3Н, синглет/,
2,11 /3Н, синглет/, 2,15 /3Н, синглет/,
3,04 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 14 Гц/,
3,32 /1Н, дублет дублетов, J= 4 и 14 Гц/,
3,54 /3Н, синглет/, 3,61 /3Н, синглет/,
4,85 /1Н, дублет дублетов, J= 4 и 9 Гц/,
6,70 /2Н, дублет, J= 8 Гц/,
7,15 /2Н, дублет, J= 8 Гц/.
1,97 /3Н, синглет/,
2,11 /3Н, синглет/, 2,15 /3Н, синглет/,
3,04 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 14 Гц/,
3,32 /1Н, дублет дублетов, J= 4 и 14 Гц/,
3,54 /3Н, синглет/, 3,61 /3Н, синглет/,
4,85 /1Н, дублет дублетов, J= 4 и 9 Гц/,
6,70 /2Н, дублет, J= 8 Гц/,
7,15 /2Н, дублет, J= 8 Гц/.
Получение 3. Метод F.
5-/4-/2-(2,4,5-Триметил-3,6-диметоксифенил/этокси/бензил/ тиазолидин-2,4-дион
3,2 г диэтилазодикарбоксилата добавлялись по каплям при охлаждении льдом и в атмосфере азота к раствору 3,5 г 2-/2,4,5-триметил-3,6-диметоксифенил/этанола, 7,3 г 5-/4-гидроксибензил/-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона /полученного, как описано в получении 32/ и 4,9 г трифенилфосфина в 100 мл тетрагидрофурана, и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт промывался насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении и получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке из силикагеля с использованием смесь 4:1 по объему и гексана и этил-ацетата в качестве элюента, давая 5-/4-/2-(2,4,5-триметил-3,6-диметоксифенил)этокси/бензил/-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион в виде маслянистого промежуточного вещества.
3,2 г диэтилазодикарбоксилата добавлялись по каплям при охлаждении льдом и в атмосфере азота к раствору 3,5 г 2-/2,4,5-триметил-3,6-диметоксифенил/этанола, 7,3 г 5-/4-гидроксибензил/-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона /полученного, как описано в получении 32/ и 4,9 г трифенилфосфина в 100 мл тетрагидрофурана, и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт промывался насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении и получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке из силикагеля с использованием смесь 4:1 по объему и гексана и этил-ацетата в качестве элюента, давая 5-/4-/2-(2,4,5-триметил-3,6-диметоксифенил)этокси/бензил/-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион в виде маслянистого промежуточного вещества.
К 7,9 г промежуточного продукта добавлялось 50 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом и полученная смесь перемешивалась в течение 1 ч. В конце данного времени реакционная смесь разбавлялась водой, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт промывался дважды, каждый раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия; затем она сушилась над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель с использованием 3: 1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 3,6 г целевого соединения, размягчающегося при 44-45oC.
Получение 4. Метод G.
5-/4-/3-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил) пропокси/бензил/ тиаэолидин-2,4-дион
8,01 г 5-/4-гидроксибензил/тиазолидин-2,4-диона добавлялось небольшими количествами при охлаждении льдом к суспензии, приготовленной при добавлении 80 мл диметилформамида к 3,45 г гидрида натрия /в виде 55% вес/вес дисперсии в минеральном масле, которая предварительно промывалась два раза сухим гексаном/. Получающаяся смесь перемешивалась при той же температуре в течение 30 мин, после чего к раствору добавлялся по каплям раствор 13,73 г 3-/2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил/пропилиодида /полученного, как описано в получении 24/ в 20 мл диметилформамида. Смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в 300 мл льда и воды, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт промывался два раза, каждый раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении, и остаток, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель с использованием метода градиентного элюирования с помощью смесей гексана и этилацетата с изменением их от 3:1 до 2:1 по объему в качестве элюента, давая 6,7 г целевого соединения, плавящегося при 111-113oC.
8,01 г 5-/4-гидроксибензил/тиазолидин-2,4-диона добавлялось небольшими количествами при охлаждении льдом к суспензии, приготовленной при добавлении 80 мл диметилформамида к 3,45 г гидрида натрия /в виде 55% вес/вес дисперсии в минеральном масле, которая предварительно промывалась два раза сухим гексаном/. Получающаяся смесь перемешивалась при той же температуре в течение 30 мин, после чего к раствору добавлялся по каплям раствор 13,73 г 3-/2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил/пропилиодида /полученного, как описано в получении 24/ в 20 мл диметилформамида. Смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в 300 мл льда и воды, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт промывался два раза, каждый раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении, и остаток, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель с использованием метода градиентного элюирования с помощью смесей гексана и этилацетата с изменением их от 3:1 до 2:1 по объему в качестве элюента, давая 6,7 г целевого соединения, плавящегося при 111-113oC.
Получение 5-13. Следуя процедурам, аналогичным процедурам, описанным в получениях 3 и 4, приведенных выше, и получении 18 /данном здесь далее/, получали также соединения формулы /1-6/
в которой R2, R3, W и Y имеют значения, определенные в табл. 6. Сокращения, используемые здесь, имеют расшифровку, данную выше для табл.4. В данной таблице колонка "Как в получении" показывает номер получения, процедуре которого следовали.
в которой R2, R3, W и Y имеют значения, определенные в табл. 6. Сокращения, используемые здесь, имеют расшифровку, данную выше для табл.4. В данной таблице колонка "Как в получении" показывает номер получения, процедуре которого следовали.
Примечение к табл.6.
* Спектр ЯМР соединения получения 5 ( δ млн. дол. CDCl3):
2,20 /3Н, синглет/, 2,22 /3Н, синглет/, 2,29 /3Н, синглет/,
3,12 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 14 Гц/,
3,48 /1Н, дублет дублетов, J= 4 и 14 Гц/,
3,68 /3H, синглет/, 3,69 /3Н, синглет/,
4,52 /1Н, дублет дублетов, J= 4 и 9 Гц/,
5,05 /2Н, синглет/, 6,98 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,
7,17 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 8,14 /1Н, широкий синглет/.
2,20 /3Н, синглет/, 2,22 /3Н, синглет/, 2,29 /3Н, синглет/,
3,12 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 14 Гц/,
3,48 /1Н, дублет дублетов, J= 4 и 14 Гц/,
3,68 /3H, синглет/, 3,69 /3Н, синглет/,
4,52 /1Н, дублет дублетов, J= 4 и 9 Гц/,
5,05 /2Н, синглет/, 6,98 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,
7,17 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 8,14 /1Н, широкий синглет/.
* Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 7.
Спектр ЯМР соединения примера 13 / δ млн.дол., CDCl3/:
2,25 /3Н, синглет/, 3,13 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,
3,48 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/, 3,81 /3Н, синглет/,
3,83 /1Н, синглет/, 3,92 /3Н, синглет/, 3,94 /3Н, синглет/,
4,52 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/, 5,01 /2Н, синглет/,
6,98 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,18 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,
8,07 /1Н. широкий синглет/.
2,25 /3Н, синглет/, 3,13 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,
3,48 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/, 3,81 /3Н, синглет/,
3,83 /1Н, синглет/, 3,92 /3Н, синглет/, 3,94 /3Н, синглет/,
4,52 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/, 5,01 /2Н, синглет/,
6,98 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,18 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,
8,07 /1Н. широкий синглет/.
* Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 8 δ /млн. дол. CDCl3/:
2,23 /3Н, синглет/, 3,0 - 3,2 /3Н, мультиплет/;
3,44 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/;
3,79 /3Н, синглет/; 3,87 /3Н, синглет/;
3,91 /3Н, синглет/; 3,92 /3Н, синглет/;
4,03 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/;
6,87 /2Н, дублет, J= 8 Гц/, 7,13 /2Н, дублет, J= 8 Гц/,
8,14 /1Н, широкий синглет/.
2,23 /3Н, синглет/, 3,0 - 3,2 /3Н, мультиплет/;
3,44 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/;
3,79 /3Н, синглет/; 3,87 /3Н, синглет/;
3,91 /3Н, синглет/; 3,92 /3Н, синглет/;
4,03 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/;
6,87 /2Н, дублет, J= 8 Гц/, 7,13 /2Н, дублет, J= 8 Гц/,
8,14 /1Н, широкий синглет/.
* Спектр ЯМР соединения получения 9 / δ млн. дол.: CDCl3/:
1,85 - 2,05 /2Н, мультиплет/; 2,17 /3Н, синглет/;
2,76 /2Н, триплет, J= 8 Гц/;
3,11 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/;
3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/;
3,78 /3Н, синглет/; 3,82 /3Н, синглет/;
3,89 /3Н, синглет/; 3,91 /3Н, синглет/;
3,99 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/;
6,85 /2Н, дублет, J= 9 Гц/; 7,14 /2Н, дублет, J= 9 Гц/;
8,30 /1Н, широкий синглет/.
1,85 - 2,05 /2Н, мультиплет/; 2,17 /3Н, синглет/;
2,76 /2Н, триплет, J= 8 Гц/;
3,11 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/;
3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/;
3,78 /3Н, синглет/; 3,82 /3Н, синглет/;
3,89 /3Н, синглет/; 3,91 /3Н, синглет/;
3,99 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/;
6,85 /2Н, дублет, J= 9 Гц/; 7,14 /2Н, дублет, J= 9 Гц/;
8,30 /1Н, широкий синглет/.
*Спектр ЯМР соединения получения 10 / δ млн.дол. CDCl3/:
1,63 /2Н, мультиплет/; 1,84 /2Н, мультиплет/;
2,17 /3Н, синглет/; 2,64 /2Н, триплет, J= 6 Гц/;
3,10 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/;
3,44 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/;
3,78 /2Н, синглет/; 3,81 /3Н, синглет/;
3,89 /3Н, синглет/; 3,90 /3Н, синглет/;
3,98 /2Н, триплет, J= 6 Гц/;
4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/;
6,84 /2Н, дублет, J= 9 Гц/; 7,13 /2Н, дублет, J= 9 Гц/;
7,92 /1Н, широкий синглет/.
1,63 /2Н, мультиплет/; 1,84 /2Н, мультиплет/;
2,17 /3Н, синглет/; 2,64 /2Н, триплет, J= 6 Гц/;
3,10 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/;
3,44 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/;
3,78 /2Н, синглет/; 3,81 /3Н, синглет/;
3,89 /3Н, синглет/; 3,90 /3Н, синглет/;
3,98 /2Н, триплет, J= 6 Гц/;
4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/;
6,84 /2Н, дублет, J= 9 Гц/; 7,13 /2Н, дублет, J= 9 Гц/;
7,92 /1Н, широкий синглет/.
* Спектр ЯМР соединения получения 12 / δ млн. дол. CDCl3/:
1,92 /2Н, триплет, J= б Гц/; 2,03 /3Н, синглет/;
2,05 /3Н, синглет/; 2,07 /3Н, синглет/;
2,30 /3Н, синглет/; 2,34 /3Н, синглет/;
2,69 /2Н, мультиплет/;
3,14 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/;
3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/;
3,94 /2Н, триплет, J= 6 Гц/;
4,51 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/;
6,84 /2Н, дублет, J= 9 Гц/; 7,14 /2Н, дублет, J= 9 Гц/;
7,83 /1Н, широкий синглет/
* Спектр ЯМР соединения получения 13 / δ млн. дол. CDCl3/:
1,61 /2Н, мультиплет/; 1,83 /2Н, мультиплет/;
2,03 /3Н, синглет/, 2,05 /3Н, синглет/;
2,08 /3Н, синглет/; 2,29 /3Н, синглет/;
2,35 /3Н, синглет/; 2,55 /2Н, мультиплет/;
3,11 /1Н, дублет дублетов J= 14 и 9 Гц/;
3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/;
3,95 /2Н, триплет, J= 6 Гц/
4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/;
6,83 /2Н, дублет, J= 9 Гц/; 7,13 /2Н, дублет, J= 9 Гц/;
7,99 /1Н, широкий синглет/.
1,92 /2Н, триплет, J= б Гц/; 2,03 /3Н, синглет/;
2,05 /3Н, синглет/; 2,07 /3Н, синглет/;
2,30 /3Н, синглет/; 2,34 /3Н, синглет/;
2,69 /2Н, мультиплет/;
3,14 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/;
3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/;
3,94 /2Н, триплет, J= 6 Гц/;
4,51 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/;
6,84 /2Н, дублет, J= 9 Гц/; 7,14 /2Н, дублет, J= 9 Гц/;
7,83 /1Н, широкий синглет/
* Спектр ЯМР соединения получения 13 / δ млн. дол. CDCl3/:
1,61 /2Н, мультиплет/; 1,83 /2Н, мультиплет/;
2,03 /3Н, синглет/, 2,05 /3Н, синглет/;
2,08 /3Н, синглет/; 2,29 /3Н, синглет/;
2,35 /3Н, синглет/; 2,55 /2Н, мультиплет/;
3,11 /1Н, дублет дублетов J= 14 и 9 Гц/;
3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/;
3,95 /2Н, триплет, J= 6 Гц/
4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/;
6,83 /2Н, дублет, J= 9 Гц/; 7,13 /2Н, дублет, J= 9 Гц/;
7,99 /1Н, широкий синглет/.
Получения 14 - 16. Выполняя процедуры, аналогичные процедурам, описанным в получениях 3 и 4, приведенных выше, мы также получили соединения формулы /1-7/
в которой W имеет значения, определенные в табл.7. Используемые сокращения являются такими, как даны выше для табл.4.
в которой W имеет значения, определенные в табл.7. Используемые сокращения являются такими, как даны выше для табл.4.
Примечание к табл. 7.
*Спектр ЯМР соединения получения 14 / δ млн. дол. CDCl3/:
3,10 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/:
3,28 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
3,44 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,
3,93 /3Н, синглет/, 3,98 /3Н, синглет/,
4,25 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
4,49 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,
6,71 /1Н, синглет/, 6,88 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,
7,13 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,42-7,58 /2Н, мультиплет/,
7,99-8,12 /1Н, широкий синглет,/ 8,03 /1Н, дублет, J= 8 Гц/,
8,22 /1Н, дублет, J= 8 Гц/.
3,10 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/:
3,28 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
3,44 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,
3,93 /3Н, синглет/, 3,98 /3Н, синглет/,
4,25 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
4,49 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,
6,71 /1Н, синглет/, 6,88 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,
7,13 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,42-7,58 /2Н, мультиплет/,
7,99-8,12 /1Н, широкий синглет,/ 8,03 /1Н, дублет, J= 8 Гц/,
8,22 /1Н, дублет, J= 8 Гц/.
* Спектр ЯМР соединения получения 15 / δ млн. дол. CDCl3/:
2,12-2,25 /2Н, мультиплет/, 2,99 /2Н, триплет, J= 8 Гц/,
3,10 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,
3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,
3,88 /3Н, синглет,/ 3,90 /3Н, синглет/,
4,01 /2Н, триплет, J= 6 Гц/,
4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/
6,61 /1Н, синглет/ 6,86 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,
7,14 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,40-7,57 /2Н, мультиплет/,
7,98 -8,12 /1Н, широкий синглет/, 8,02 /1Н, дублет, J=9 Гц/,
8,20 /1Н, дублет, J= 9 Гц/.
2,12-2,25 /2Н, мультиплет/, 2,99 /2Н, триплет, J= 8 Гц/,
3,10 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,
3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,
3,88 /3Н, синглет,/ 3,90 /3Н, синглет/,
4,01 /2Н, триплет, J= 6 Гц/,
4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/
6,61 /1Н, синглет/ 6,86 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,
7,14 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,40-7,57 /2Н, мультиплет/,
7,98 -8,12 /1Н, широкий синглет/, 8,02 /1Н, дублет, J=9 Гц/,
8,20 /1Н, дублет, J= 9 Гц/.
* Спектр ЯМР соединения получения 16 / δ млн. дол. CDCl3/:
1,84-1,93 /4Н, мультиплет/, 2,83-2,92 /2Н, мультиплет/,
3,10 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 19 Гц/,
3,44 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,
3,87 /3Н, синглет/, 3,97 /3Н, синглет/,
3,95-4,04 /2Н, мультиплет/,
4,50 /1Н, дублет, дублетов, J= 9 и 4 Гц/,
6,63 /1Н, синглет/, 6,84 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,
7,12 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,41-7,55 /2Н, мультиплет/,
7,88 /1Н, широкий синглет/, 8,02 /1Н, дублет, J= 9 Гц/,
8,20 /1Н дублет, J= 9 Гц/.
1,84-1,93 /4Н, мультиплет/, 2,83-2,92 /2Н, мультиплет/,
3,10 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 19 Гц/,
3,44 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,
3,87 /3Н, синглет/, 3,97 /3Н, синглет/,
3,95-4,04 /2Н, мультиплет/,
4,50 /1Н, дублет, дублетов, J= 9 и 4 Гц/,
6,63 /1Н, синглет/, 6,84 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,
7,12 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,41-7,55 /2Н, мультиплет/,
7,88 /1Н, широкий синглет/, 8,02 /1Н, дублет, J= 9 Гц/,
8,20 /1Н дублет, J= 9 Гц/.
Получение 17.
3-Хлор-2-/4-нитрофенокси/-1,4-нафтохинон
10 г 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона добавлялось к раствору 7 г натриевой соли п-нитрофенола в 100 мл диметилформамида и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась бензолом. Экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке из силикагеля с использованием 1:4 по объему смеси гексана и бензола в качестве элюента, давая 10 г целевого соединения, плавящегося при 179-182oC.
10 г 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона добавлялось к раствору 7 г натриевой соли п-нитрофенола в 100 мл диметилформамида и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась бензолом. Экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке из силикагеля с использованием 1:4 по объему смеси гексана и бензола в качестве элюента, давая 10 г целевого соединения, плавящегося при 179-182oC.
Получение 18.
Бутил 2-бром-3-/4-/1,4-диацетокси-3-хлор-2-нафтилокси/ фенил/-пропионат
18/а/ 3-Хлор-1,4-дигидро-2-/4-нитрофенокси/нафталин
1 г боргидрида натрия добавлялся при охлаждении льдом к раствору 11 г 3-хлор-2-/4-нитрофенокси/-1,4-нафтохинона (полученного, как описано в получении 17) в 150 мл метанола, и смесь перемешивалась при охлаждении льдом в течение 30 мин. Смесь затем выливалась в смесь льда и 15 мл 2 н. водной соляной кислоты, давая осадок, который собирался фильтрованием, промывался водой и сушился при пониженном давлении в присутствии пятиокиси фосфора, давая 9 г 3-хлор-1,4-дигидрокси-2-/4-нитрофенокси/ нафталина.
18/а/ 3-Хлор-1,4-дигидро-2-/4-нитрофенокси/нафталин
1 г боргидрида натрия добавлялся при охлаждении льдом к раствору 11 г 3-хлор-2-/4-нитрофенокси/-1,4-нафтохинона (полученного, как описано в получении 17) в 150 мл метанола, и смесь перемешивалась при охлаждении льдом в течение 30 мин. Смесь затем выливалась в смесь льда и 15 мл 2 н. водной соляной кислоты, давая осадок, который собирался фильтрованием, промывался водой и сушился при пониженном давлении в присутствии пятиокиси фосфора, давая 9 г 3-хлор-1,4-дигидрокси-2-/4-нитрофенокси/ нафталина.
18/в/ 1,4-Диацетокси-3-хлор-2-/4-нитрофенокси/нафталин
Смесь всех 9 г данного 3-хлор-1,4-дигидрокси-2-(4-нитрофенокси) нафталина (полученного, как описано выше на стадии /а/) 6,6 г уксусного ангидрида, 7 г пиридина и 150 мл бензола, затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 20 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в смесь льда и 15 мл 2 н. водной соляной кислоты и экстрагировалась бензолом. Экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, давая 7,8 г 1,4-диацетокси-3-хлор-2-/4-нитрофенокси/нафталина.
Смесь всех 9 г данного 3-хлор-1,4-дигидрокси-2-(4-нитрофенокси) нафталина (полученного, как описано выше на стадии /а/) 6,6 г уксусного ангидрида, 7 г пиридина и 150 мл бензола, затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 20 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в смесь льда и 15 мл 2 н. водной соляной кислоты и экстрагировалась бензолом. Экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, давая 7,8 г 1,4-диацетокси-3-хлор-2-/4-нитрофенокси/нафталина.
Тонко-слойная хроматография:
Величина Rf: 0,40.
Величина Rf: 0,40.
Адсорбент: силикагельная пластинка N 5715 /Мерк./.
Проявляющий растворитель: бензол.
18/с/ 1,4-Диацетокси-2-/4-аминофенокси/-3-хлор-нафталин
Следуя процедуре, аналогичной описанной в получении 1/с/, 8,5 г 1,4-диацетокси-3-хлор-2-/4-нитрофенокси/нафталина (полученного, как описано выше, на стадии (в)) гидрировались в атмосфере водорода и в присутствии 1,7 г 10% палладия на угле в 200 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 5 ч, давая 8,3 г 1,4-диацетокси-2-/4-аминофенокси/-3-хлорнафталина в виде маслянистого вещества.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в получении 1/с/, 8,5 г 1,4-диацетокси-3-хлор-2-/4-нитрофенокси/нафталина (полученного, как описано выше, на стадии (в)) гидрировались в атмосфере водорода и в присутствии 1,7 г 10% палладия на угле в 200 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 5 ч, давая 8,3 г 1,4-диацетокси-2-/4-аминофенокси/-3-хлорнафталина в виде маслянистого вещества.
Тонкослойная хроматография:
Величина Rf: 0,10.
Величина Rf: 0,10.
Адсорбент: силикагельная пластина N 5715 /Мерк/.
Проявляющий растворитель: 10:3 по объему смесь бензола и этилацетата.
18/d/ Бутил 2-бром-3-/4-(1,4-диацетокси-3-хлор-2-нафтилокси) фенил/пропионат
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в получении I /d/, 8,3 г 1,4-диацетокси-2-/4-аминофенокси/-3-хлорнафталина (полученного, как описано выше, на стадии /с/) арилировались с использованием 15 г 47% вес/объем водного раствора бромисто- водородной кислоты, 1,9 г нитрата натрия, 27 г бутилакрилата и 05 г бромида меди, давая 5,8 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла. Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl3/:, частичный / δ млн. дол./:
0,91 /3Н триплет, J= 7 Гц/,
3,19 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 7 Гц/;
3,41 /1Н дублет дублетов, J= 14 и 8 Гц/;
4,34 /1Н дублет дублетов, J= 8 и 7 Гц/.
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в получении I /d/, 8,3 г 1,4-диацетокси-2-/4-аминофенокси/-3-хлорнафталина (полученного, как описано выше, на стадии /с/) арилировались с использованием 15 г 47% вес/объем водного раствора бромисто- водородной кислоты, 1,9 г нитрата натрия, 27 г бутилакрилата и 05 г бромида меди, давая 5,8 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла. Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl3/:, частичный / δ млн. дол./:
0,91 /3Н триплет, J= 7 Гц/,
3,19 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 7 Гц/;
3,41 /1Н дублет дублетов, J= 14 и 8 Гц/;
4,34 /1Н дублет дублетов, J= 8 и 7 Гц/.
Получение 19.
2-(2,3,4,5-Тетраметокси-6-метилфенил/этанол
19 /а/ 1-Аллил-2,3,4,5-тетраметокси-6-метилбензол
Каталитическое количество йода добавлялось к суспензии 975 мг магния в 20 мл тетрагидрофурана и получающаяся смесь нагревалась примерно до 45oC, давая толчок образованию белой мути. Затем к смеси добавлялся раствор 10,61 г 2,3,4,5-тетраметокси-6-метил-бромбензола в 30 мл тетрагидрофурана, после чего смесь нагревалась примерно при 45oC в течение нескольких минут. Смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего к смеси по каплям добавлялось 3,47 мл аллилбромида: смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь смешивалась с насыщенным водным раствором хлористого аммония, а затем экстрагировалась этилацетатом. Растворитель удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 10:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 7,98 г целевого соединения в виде масла.
19 /а/ 1-Аллил-2,3,4,5-тетраметокси-6-метилбензол
Каталитическое количество йода добавлялось к суспензии 975 мг магния в 20 мл тетрагидрофурана и получающаяся смесь нагревалась примерно до 45oC, давая толчок образованию белой мути. Затем к смеси добавлялся раствор 10,61 г 2,3,4,5-тетраметокси-6-метил-бромбензола в 30 мл тетрагидрофурана, после чего смесь нагревалась примерно при 45oC в течение нескольких минут. Смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего к смеси по каплям добавлялось 3,47 мл аллилбромида: смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь смешивалась с насыщенным водным раствором хлористого аммония, а затем экстрагировалась этилацетатом. Растворитель удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 10:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 7,98 г целевого соединения в виде масла.
Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl3/: δ млн. дол./сообщаются только сигналы вследствие аллильной группы/:
примерно 3,4 /2Н, мультиплет/, 4,85-5,05 /2Н, мультиплет/, 5,8 - 6,0 /1Н, мультиплет/.
примерно 3,4 /2Н, мультиплет/, 4,85-5,05 /2Н, мультиплет/, 5,8 - 6,0 /1Н, мультиплет/.
19 /b/ 2-/2,3,4,5-Тетраметокси-6-метилфенил/ацетальдегид
109 мг четырехокиси осмия добавлялось к раствору 7,98 г 1-аллил-2,3,4,5-тетраметокси-6-метилбензола (полученного, как описано в стадии /а/ выше) в смеси 300 мл диоксана и 100 мл воды, и получающаяся в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем по каплям добавлялся водный раствор 35,6 г периодата натрия и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь освобождалась от диоксана с помощью выпаривания при пониженном давлении и получающийся в результате концентрат выливался в насыщенный водный раствор хлористого натрия, после чего он экстрагировался диизопропиловым эфиром. Растворитель затем удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давления и получающийся в результате остаток счищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель с использованием метода градиентного элюирования смесями гексана и этилацетата варьирующимися от 8: 1 до 5:1 по объему в качестве элюента, давая 4,64 г целевого соединения.
109 мг четырехокиси осмия добавлялось к раствору 7,98 г 1-аллил-2,3,4,5-тетраметокси-6-метилбензола (полученного, как описано в стадии /а/ выше) в смеси 300 мл диоксана и 100 мл воды, и получающаяся в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем по каплям добавлялся водный раствор 35,6 г периодата натрия и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь освобождалась от диоксана с помощью выпаривания при пониженном давлении и получающийся в результате концентрат выливался в насыщенный водный раствор хлористого натрия, после чего он экстрагировался диизопропиловым эфиром. Растворитель затем удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давления и получающийся в результате остаток счищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель с использованием метода градиентного элюирования смесями гексана и этилацетата варьирующимися от 8: 1 до 5:1 по объему в качестве элюента, давая 4,64 г целевого соединения.
Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl3/ /частичный/ δ млн. дол.:
3,71 /2Н, дублет, J= 2 Гц/, 9,68 /1Н, триплет, J= 2 Гц/.
3,71 /2Н, дублет, J= 2 Гц/, 9,68 /1Н, триплет, J= 2 Гц/.
19/с/ 2-/2,3,4,5-Тетраметокси-6-метилфенил/этанол
5,38 г 2-/2,3,4,5-тетраметокси-6-метилфенил/ацетальдегида (полученного, как описано в стадии /b/ выше) растворялось в 60 мл этанола и воостанавливалось с использованием 400 мг боргидрида натрия при 0oC. Затем к реакционной смеси добавлялось 150 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, и смесь экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и концентрировался досуха и с помощью выпаривания при пониженном давлении, давая неочищенный продукт. Данный неочищенный продукт очищался затем с помощью хроматографии на колонке через силикагель с использованием метода градиентного элюирования смесями гексана этилацетата варьирующимися от 5: 1 до 2:1 по объему в качестве элюента, давая 5,27 г целевого соединения в виде бесцветного масла.
5,38 г 2-/2,3,4,5-тетраметокси-6-метилфенил/ацетальдегида (полученного, как описано в стадии /b/ выше) растворялось в 60 мл этанола и воостанавливалось с использованием 400 мг боргидрида натрия при 0oC. Затем к реакционной смеси добавлялось 150 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, и смесь экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и концентрировался досуха и с помощью выпаривания при пониженном давлении, давая неочищенный продукт. Данный неочищенный продукт очищался затем с помощью хроматографии на колонке через силикагель с использованием метода градиентного элюирования смесями гексана этилацетата варьирующимися от 5: 1 до 2:1 по объему в качестве элюента, давая 5,27 г целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl3/ δ млн. дол.:
2,19 /3Н, синглет/, 2,90 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
3,75 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,78 /3Н, синглет/,
3,85 /3Н, синглет/, 3,90 /3Н, синглет/,
3,91 /3Н, синглет/.
2,19 /3Н, синглет/, 2,90 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
3,75 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,78 /3Н, синглет/,
3,85 /3Н, синглет/, 3,90 /3Н, синглет/,
3,91 /3Н, синглет/.
Получение 20.
1,4-диметокси-2-нафтилметанол
20 /а/ Метил 1,4-диметокси-2-нафтоат
20,7 г безводного карбоната калия добавлялось к раствору 5,1 г 1,4-дигидрокси-2-нафтойной кислоты в 50 мл диметилформамида и к получающейся в результате смеси по каплям добавлялось 28,4 г йодистого метила, после чего она перемешивалась в течение 19 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду и водная смесь нейтрализовалась 3 н. водной соляной кислотой и экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия и растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель с использованием 10:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 5,45 г целевого соединения в виде желтого масла.
20 /а/ Метил 1,4-диметокси-2-нафтоат
20,7 г безводного карбоната калия добавлялось к раствору 5,1 г 1,4-дигидрокси-2-нафтойной кислоты в 50 мл диметилформамида и к получающейся в результате смеси по каплям добавлялось 28,4 г йодистого метила, после чего она перемешивалась в течение 19 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду и водная смесь нейтрализовалась 3 н. водной соляной кислотой и экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия и растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель с использованием 10:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 5,45 г целевого соединения в виде желтого масла.
Тонкослойная хроматография:
Величина Rf: 0,24.
Величина Rf: 0,24.
Адсорбент: силикагельная пластинка N 5715 /мерк/.
Проявляющийся растворитель: 10:1 по объему смесь гексана и этилацетата.
20 /b/ 1,4-Диметокси-2-нафтилметанол
Раствор 5,32 г метил 1,4-диметокси-2-нафтоата (полученного, как описано в стадии /а/ выше) в 15 мл тетрагидрофурана добавлялся по каплям к суспензии 0,98 литийалюминийгидрида в 15 мл тетрагидрофурана с одновременным охлаждением льдом. Получающаяся в результате смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавлялось 20 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония. Образующийся осадок отфильтровывался и затем продукт экстрагировался этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия и затем концентрировался с помощью выпаривания при пониженном давлении, давая 3,97 г целевого соединения в виде желтого твердого вещества, плавящегося при 63 - 66oC.
Раствор 5,32 г метил 1,4-диметокси-2-нафтоата (полученного, как описано в стадии /а/ выше) в 15 мл тетрагидрофурана добавлялся по каплям к суспензии 0,98 литийалюминийгидрида в 15 мл тетрагидрофурана с одновременным охлаждением льдом. Получающаяся в результате смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавлялось 20 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония. Образующийся осадок отфильтровывался и затем продукт экстрагировался этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия и затем концентрировался с помощью выпаривания при пониженном давлении, давая 3,97 г целевого соединения в виде желтого твердого вещества, плавящегося при 63 - 66oC.
Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl3/: δ млн. дол.:
3,92 /3Н, синглет/, 4,0 /3Н, синглет/,
4,89 /2Н, синглет/, 6,82 /1Н, синглет/,
7,45 - 7,6 /2Н, мультиплет/, 8,04 /1Н, дублет, J= 8 Гц/,
8,23 /1Н, дублет, J= 9 Гц/.
3,92 /3Н, синглет/, 4,0 /3Н, синглет/,
4,89 /2Н, синглет/, 6,82 /1Н, синглет/,
7,45 - 7,6 /2Н, мультиплет/, 8,04 /1Н, дублет, J= 8 Гц/,
8,23 /1Н, дублет, J= 9 Гц/.
Получение 21.
2-/1,4-Диметокси-2-нафтил/этанол
21/а/ 1,4-диметокси-2-нафтилметилтрифенилфосфонийхлорид
Раствор 4,73 г 1,4-диметокси-2-нафтилметилхлорида /полученного, как описано в получении 29/ и 6,29 г трифенилфосфина в 50 мл сухого ацетонитрила нагревался обратным холодильником в течение 2 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь освобождалась от растворителя с помощью перегонки при пониженном давлении и получающийся в результате кристаллический остаток промывался диэтиловым эфиром и сушился воздухом, давая 7,36 г целевого соединения в виде белого порошка, плавящегося при 244 - 246oC /с разложением/.
21/а/ 1,4-диметокси-2-нафтилметилтрифенилфосфонийхлорид
Раствор 4,73 г 1,4-диметокси-2-нафтилметилхлорида /полученного, как описано в получении 29/ и 6,29 г трифенилфосфина в 50 мл сухого ацетонитрила нагревался обратным холодильником в течение 2 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь освобождалась от растворителя с помощью перегонки при пониженном давлении и получающийся в результате кристаллический остаток промывался диэтиловым эфиром и сушился воздухом, давая 7,36 г целевого соединения в виде белого порошка, плавящегося при 244 - 246oC /с разложением/.
21 /b/ 1,4-Диметокси-2-винилнафталин
50 мл 10% водного раствора гидроокиси натрия добавлялось по каплям с перемешиванием к смеси 7,36 г 1,4-диметокси-2-нафтилметилтрифенилфосфонийхлорида (полученного, как описано в стадии /а/ выше) и 75 мл 30% объем/объем водного раствора формальдегида и получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение 1 ч.
50 мл 10% водного раствора гидроокиси натрия добавлялось по каплям с перемешиванием к смеси 7,36 г 1,4-диметокси-2-нафтилметилтрифенилфосфонийхлорида (полученного, как описано в стадии /а/ выше) и 75 мл 30% объем/объем водного раствора формальдегида и получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение 1 ч.
В конце данного периода времени реакционная смесь нейтрализовалась 3 н. водной соляной кислотой, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия, и растворитель удалялся при помощи перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель с использованием 24: 1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 2,45 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла.
Тонко-слойная хроматография:
Величина Rf: 0,53.
Величина Rf: 0,53.
Адсорбент: силикагельная пластинка N 5715 /Мерк/.
Проявляющий растворитель: 24:1 по объему смесь гексана и этилацетата.
21 /с/ 2-/1,4-Диметокси-2-нафтил/этанол
1,61 г четыреххлористого титана добавлялось к смеси 0,65 г боргидрида натрия и 20 мл сухого этиленгликоль диметилового эфира и получающаяся в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к получающейся в результате смеси добавлялся раствор 1,83 г 1,4-диметокси-2-винилнафталина (полученного, как описано в стадии /b/ выше) в 40 мл сухого этиленгликоля диметилового эфира и смесь перемешивалась в течение 21 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия и растворитель удалялся при помощи перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель с использованием 1:2 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 0,40 г целевого соединения в виде бесцветного масла.
1,61 г четыреххлористого титана добавлялось к смеси 0,65 г боргидрида натрия и 20 мл сухого этиленгликоль диметилового эфира и получающаяся в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к получающейся в результате смеси добавлялся раствор 1,83 г 1,4-диметокси-2-винилнафталина (полученного, как описано в стадии /b/ выше) в 40 мл сухого этиленгликоля диметилового эфира и смесь перемешивалась в течение 21 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия и растворитель удалялся при помощи перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель с использованием 1:2 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 0,40 г целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl3/ δ млн. дол.:
3,07 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,91 /3Н, синглет/,
3,93 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,98 /3Н, синглет/,
6,63 /1Н, синглет/, 7,4-7,6 /2Н, мультиплет/,
8,02 /1Н, дублет, J= 8 Гц/, 8,22 /1Н, дублет, J= 8 Гц/.
3,07 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,91 /3Н, синглет/,
3,93 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,98 /3Н, синглет/,
6,63 /1Н, синглет/, 7,4-7,6 /2Н, мультиплет/,
8,02 /1Н, дублет, J= 8 Гц/, 8,22 /1Н, дублет, J= 8 Гц/.
Получение 22.
3/-1,4-Диметокси-2-нафтил/пропанол
22 /а/ 1,4-Диметокси-2-формилнафталин
4,18 г двуокиси марганца добавлялось к раствору 0,87 г 1,4-диметокси-2-нафтилистанола (полученного, как описано в получении 20) в 10 мл метиленхлорида, и получающаяся в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 6,5 ч.
22 /а/ 1,4-Диметокси-2-формилнафталин
4,18 г двуокиси марганца добавлялось к раствору 0,87 г 1,4-диметокси-2-нафтилистанола (полученного, как описано в получении 20) в 10 мл метиленхлорида, и получающаяся в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 6,5 ч.
В конце данного периода времени реакционная смесь фильтровалась для удаления неорганических веществ и фильтрат сушился над безводным сульфатом натрия, после растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате кристаллический остаток промывался гексаном и сушился на воздухе, давая 0,57 г целевого соединения в виде бледно-желтых игловидных кристаллов, плавящихся при 120 - 123oC.
Тонкослойная хроматография:
Величина Rf: 0,44.
Величина Rf: 0,44.
Адсорбент: силикагельная пластинка N 5715 /Мерк/.
Проявляющий растворитель: 4:1 по объему смесь гексана и этилацетата.
22 /b/ Метил транс-3-/1,4-диметокси-2-нафтил/акрилат
0,40 г триметилфосфонацетата добавлялось к суспензии 0,10 г гидрида натрия (в виде 55% вес/вес дисперсии в минеральном масле, которая предварительно промывалась сухим гексаном) в 6 мл диметилсульфоксида, и получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение 20 мин. Затем к смеси добавлялось 0,43 г 1,4-диметокси-2-формилнафталина (полученного, как описано в стадии /а/ выше), при охлаждении льдом, и смесь перемешивалась в течение 1 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия и растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель, с использованием 4: 1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 0,47 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла.
0,40 г триметилфосфонацетата добавлялось к суспензии 0,10 г гидрида натрия (в виде 55% вес/вес дисперсии в минеральном масле, которая предварительно промывалась сухим гексаном) в 6 мл диметилсульфоксида, и получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение 20 мин. Затем к смеси добавлялось 0,43 г 1,4-диметокси-2-формилнафталина (полученного, как описано в стадии /а/ выше), при охлаждении льдом, и смесь перемешивалась в течение 1 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия и растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель, с использованием 4: 1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 0,47 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла.
Тонкослойная хроматография:
Величина Rf: 0,42.
Величина Rf: 0,42.
Адсорбент: силикагельная пластинка N 5715 /Мерк/.
Проявляющий растворитель: 4:1 по объему смесь гексана и этилацетата.
22 /с/ Метил 3-/1,4-диметокси-2-нафтил/пропионат
0,47 г метил транс-2-/1,4-диметокси-2-нафтил/акрилата (полученного, как описано в стадии /в/ выше) растворялось в 20 мл метанола и гидрировалось в атмосфере водорода и в присутствии 0,20 г 10% вес/вес палладия на угле, давая 0,41 г целевого соединения в виде бесцветного масла.
0,47 г метил транс-2-/1,4-диметокси-2-нафтил/акрилата (полученного, как описано в стадии /в/ выше) растворялось в 20 мл метанола и гидрировалось в атмосфере водорода и в присутствии 0,20 г 10% вес/вес палладия на угле, давая 0,41 г целевого соединения в виде бесцветного масла.
Тонкослойная хроматография:
Величина Rf: 0,66.
Величина Rf: 0,66.
Адсорбент: силикагельная пластинка N 5715 /Мерк/.
Проявляющий растворитель: 3:2 по объему смесь гексана и этилацетата.
22 /d/ 3-/1,4-Диметокси-2-нафтил/пропанол
Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 20 /в/, но с использованием 0,41 г метил 3-/1,4-диметокси-2-нафтил/ пропионата (полученного, как описано в стадии /с/ выше), 68 мг литийалюминийгидрида и 6 мл тетрагидрофурана, было получено 0,34 г целевого соединения в виде бесцветного масла.
Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 20 /в/, но с использованием 0,41 г метил 3-/1,4-диметокси-2-нафтил/ пропионата (полученного, как описано в стадии /с/ выше), 68 мг литийалюминийгидрида и 6 мл тетрагидрофурана, было получено 0,34 г целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl3/ δ млн. дол.:
1,85-2,0 /2Н, мультиплет/, 2,91 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
3,58 /2Н, триплет, J= 6 Гц/, 3,91 /3Н, синглет/,
3,98 /3Н, синглет/, 6,60 /1Н, синглет/,
7,4-7,6 /2Н мультиплет/, 8,01 /1Н, дублет, J= 8 Гц/,
8,21 /1Н, дублет, J= 9 Гц/.
1,85-2,0 /2Н, мультиплет/, 2,91 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
3,58 /2Н, триплет, J= 6 Гц/, 3,91 /3Н, синглет/,
3,98 /3Н, синглет/, 6,60 /1Н, синглет/,
7,4-7,6 /2Н мультиплет/, 8,01 /1Н, дублет, J= 8 Гц/,
8,21 /1Н, дублет, J= 9 Гц/.
Получение 23.
4-/1,4-Диметокси-2-нафтил/бутанол
23 /а/ 4-/1,4-Диметокси-2-нафтил/бутиронитрил
Раствор 5,08 г 3-/1,4-диметокси-2-нафтил/пропилйодида (полученного, как описано в получении 30) и 0,70 г цианида натрия в 60 мл сухого диметилсульфоксида перемешивался при 60oC /внешняя температура/ в течение 80 мин. В конце данного периода времени реакционная смесь охлаждалась и вливалась в воду, после чего экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия и растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель, с использованием 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 3,36 г целевого соединения в виде бесцветного масла.
23 /а/ 4-/1,4-Диметокси-2-нафтил/бутиронитрил
Раствор 5,08 г 3-/1,4-диметокси-2-нафтил/пропилйодида (полученного, как описано в получении 30) и 0,70 г цианида натрия в 60 мл сухого диметилсульфоксида перемешивался при 60oC /внешняя температура/ в течение 80 мин. В конце данного периода времени реакционная смесь охлаждалась и вливалась в воду, после чего экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия и растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель, с использованием 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 3,36 г целевого соединения в виде бесцветного масла.
Тонкослойная хромотография:
Величина Rf: 0,19.
Величина Rf: 0,19.
Адсорбент: силикагельная пластинка N 5715 /Мерк/.
Проявляющий растворитель: 7:1 по объему смесь гексана и этилацетата.
23 /b/ 4-/1,4-Диметокси-2-нафтил/бутиральдегид
20 мл 1,0 М гексанового раствора диизобутилалюминийгидрида добавлялось при -70oC к раствору 3,36 г 4-/1,4-диметокси-2-нафтил/бутирониитрила (полученного, как описано в стадии /а/ выше) в 100 мл сухого метиленхлорида, и получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение 2 ч. В конце данного периода времени вода добавлялась к реакционной смеси и нерастворимые вещества отфильтровывались с помощью фильтра из целита (торговая марка). Метиленхлоридный слой, который отделялся, сушился над безводным сульфатом натрия и растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, давая 2,96 г целевого соединения в виде бесцветного масла.
20 мл 1,0 М гексанового раствора диизобутилалюминийгидрида добавлялось при -70oC к раствору 3,36 г 4-/1,4-диметокси-2-нафтил/бутирониитрила (полученного, как описано в стадии /а/ выше) в 100 мл сухого метиленхлорида, и получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение 2 ч. В конце данного периода времени вода добавлялась к реакционной смеси и нерастворимые вещества отфильтровывались с помощью фильтра из целита (торговая марка). Метиленхлоридный слой, который отделялся, сушился над безводным сульфатом натрия и растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, давая 2,96 г целевого соединения в виде бесцветного масла.
Тонкослойная хроматография:
Величина Rf: 0,19.
Величина Rf: 0,19.
Адсорбент: силикагельная пластинка N 5715 /Мерк/.
Проявляющий растворитель: 7:1 по объему смесь гексана и этилацетата.
23 /с/ 4-/1,4-Диметокси-2-нафтил/бутанол
Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 1/с/, но с использованием 2,96 г 4/1,4-диметокси-2-нафтил/ бутиральдегида (полученного, как описано в стадии /в/ выше), 0,87 г боргидрида натрия и 80 мл этанола, было получено 2,84 г целевого соединения в виде бесцветного масла.
Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 1/с/, но с использованием 2,96 г 4/1,4-диметокси-2-нафтил/ бутиральдегида (полученного, как описано в стадии /в/ выше), 0,87 г боргидрида натрия и 80 мл этанола, было получено 2,84 г целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl3/ δ млн. дол.:
1,6-1,95 /4Н, мультиплет/, 2,83 /2Н, триплет, J= 8 Гц/,
3,71 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,87 /3Н, синглет/,
3,97 /3Н, синглет/, 6,61 /1Н, синглет/,
7,4 - 7,6 /2Н, мультиплет/, 8,01 /1Н, дублет, J= 8 Гц/,
8,20 /1Н, дублет, J= 8 Гц/.
1,6-1,95 /4Н, мультиплет/, 2,83 /2Н, триплет, J= 8 Гц/,
3,71 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,87 /3Н, синглет/,
3,97 /3Н, синглет/, 6,61 /1Н, синглет/,
7,4 - 7,6 /2Н, мультиплет/, 8,01 /1Н, дублет, J= 8 Гц/,
8,20 /1Н, дублет, J= 8 Гц/.
Получение 24.
3/2,5-Диметокси-3,4,6-триметилфенил/пропилйодид
2,13 мл метансульфонилхлорида добавлялись по каплям при 0oC к смеси 5,47 г 3-/2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил/ пропанола, 4,8 мл триэтиламина и 50 мл метиленхлорида, и получающаяся смесь перемешивалась в течение 30 мин. В конце данного периода времени реакционная смесь смешивалась со смесью 50 мл ледяной воды и 50 мл 10% вес/объем водной соляной кислоты. Органический слой, который отделялся, промывался насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего он сушился над безводным сульфатом магния. Растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, остаток растворялся в 100 мл ацетона и к получающейся смеси добавлялось 6,88 г йодистого натрия. Реакционная смесь затем перемешивалась при 50oC в течение 2 ч, после чего растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении. Остаток смешивался со 100 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия, после чего он экстрагировался этилацетатом. Экстракт освобождался от растворителя с помощью перегонки при пониженном давлении и остаток очищался с помощью колоночной хроматографии через силикагель с использованием 10:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 7,7 г целевого соединения в виде масла.
2,13 мл метансульфонилхлорида добавлялись по каплям при 0oC к смеси 5,47 г 3-/2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил/ пропанола, 4,8 мл триэтиламина и 50 мл метиленхлорида, и получающаяся смесь перемешивалась в течение 30 мин. В конце данного периода времени реакционная смесь смешивалась со смесью 50 мл ледяной воды и 50 мл 10% вес/объем водной соляной кислоты. Органический слой, который отделялся, промывался насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего он сушился над безводным сульфатом магния. Растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, остаток растворялся в 100 мл ацетона и к получающейся смеси добавлялось 6,88 г йодистого натрия. Реакционная смесь затем перемешивалась при 50oC в течение 2 ч, после чего растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении. Остаток смешивался со 100 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия, после чего он экстрагировался этилацетатом. Экстракт освобождался от растворителя с помощью перегонки при пониженном давлении и остаток очищался с помощью колоночной хроматографии через силикагель с использованием 10:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 7,7 г целевого соединения в виде масла.
Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl3/ δ млн. дол.:
2,00 /2Н, квинтет, J= 7 Гц/, 2,17 /6Н, синглет/,
2,23 /3Н, синглет/, 2,71 /2Н, дублет дублетов, J= 7 Гц/,
3,27 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,64 /3Н, синглет/,
3,67 /3Н, синглет/.
2,00 /2Н, квинтет, J= 7 Гц/, 2,17 /6Н, синглет/,
2,23 /3Н, синглет/, 2,71 /2Н, дублет дублетов, J= 7 Гц/,
3,27 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,64 /3Н, синглет/,
3,67 /3Н, синглет/.
Получение 25 - 31.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в получении 24 выше, следующие соединения формулы /1-8/:
/в которой R1, R2, R3, W-Hal имеют значения, определенные в табл. 8/ получались из соответствующих гидрокси соединений с помощью замещения гидрокси группы гидрокси соединения атомом галогена, показанным в табл. 8. Сокращения расшифровываются, как определено в отношении табл. 4. В получениях 29, 30 и 31 R2 и R3 вместе представляют группу, показанную в их столбцах.
/в которой R1, R2, R3, W-Hal имеют значения, определенные в табл. 8/ получались из соответствующих гидрокси соединений с помощью замещения гидрокси группы гидрокси соединения атомом галогена, показанным в табл. 8. Сокращения расшифровываются, как определено в отношении табл. 4. В получениях 29, 30 и 31 R2 и R3 вместе представляют группу, показанную в их столбцах.
Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 25, δ млн. дол. CDCl3 /частично благодаря W/: 4,66 /2Н, синглет/.
Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 26 δ млн. дол. CDCl3 /частично вследствие W/:
1,50 -1,70 /2Н, мультиплет/, 1,85-2,00 /2Н, мультиплет/,
2,63 /2Н, дублет дублетов, J= 8 Гц/,
3,24 /2Н, триплет, J= 7 Гц/.
1,50 -1,70 /2Н, мультиплет/, 1,85-2,00 /2Н, мультиплет/,
2,63 /2Н, дублет дублетов, J= 8 Гц/,
3,24 /2Н, триплет, J= 7 Гц/.
Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 27,0 δ млн. дол. CDCl3 /частично вследствие W/: 4,61 /2Н, синглет/.
Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 28 δ млн. дол. CDCl3 /частично вследствие W/:
1,90 - 2,10 /2Н, мультиплет/,
2,67 /2Н, дублет дублетов, J= 8 Гц/,
3,26 /2Н, триплет, J= 7 Гц/.
1,90 - 2,10 /2Н, мультиплет/,
2,67 /2Н, дублет дублетов, J= 8 Гц/,
3,26 /2Н, триплет, J= 7 Гц/.
Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 29, δ млн. дол. CDCl3 /частично вследствие W/: 4,85 /2Н, мультиплет/.
Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 30, δ млн. дол. CDCl3 /частично вследствие W/:
2,22 /2Н, квинтет, J= 7 Гц/, 2,90 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
3,26 /2Н, триплет, J= 7 Гц/.
2,22 /2Н, квинтет, J= 7 Гц/, 2,90 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,
3,26 /2Н, триплет, J= 7 Гц/.
Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 31, δ млн. дол. CDCl3 /частично вследствие W/:
4,92 /2Н, синглет/.
4,92 /2Н, синглет/.
Получение 32.
5-/4-Гидроксибензил/-3-трифенилметил-тиазолидин- 2,4-дион
32 /а/ 5-4/Ацетоксибензилиден/тиазолидин-2,4-дион
Смесь, включающая 200 г п-гидроксибензальдегида, 229 г тиазолидин-2,4-диона, 280 г ацетата натрия и 660 мл диметилацетамида, перемешивалась при 150oC в течение 1 ч. Затем она охлаждалась и к реакционной смеси добавлялись 540 мл диметилацетамида и 370 мл уксусного ангидрида. Получающаяся смесь затем перемешивалась при 50oC в течение 1,5 ч, после чего она выливалась в воду. Твердое вещество, которое осаждалось, собиралось с помощью фильтрования, промывалось водой и сушилось в вакууме, давая 390 г названного в заголовке соединения.
32 /а/ 5-4/Ацетоксибензилиден/тиазолидин-2,4-дион
Смесь, включающая 200 г п-гидроксибензальдегида, 229 г тиазолидин-2,4-диона, 280 г ацетата натрия и 660 мл диметилацетамида, перемешивалась при 150oC в течение 1 ч. Затем она охлаждалась и к реакционной смеси добавлялись 540 мл диметилацетамида и 370 мл уксусного ангидрида. Получающаяся смесь затем перемешивалась при 50oC в течение 1,5 ч, после чего она выливалась в воду. Твердое вещество, которое осаждалось, собиралось с помощью фильтрования, промывалось водой и сушилось в вакууме, давая 390 г названного в заголовке соединения.
32 /в/ 5-/4-Ацетоксибензил/тиазолидин-2,4-дион
2,0 г 5-/4-ацетоксибензилиден/тиазолидин-2,4-диона (полученного, как описан выше, на стадии /а/) растворялось в 80 мл уксусной кислоты и гидрировалось в атмосфере водорода при атмосферном давлении при 90oC в течение 5 ч в присутствии 2,0 г 10% вес/вес палладия на угле. В конце данного периода времени катализатор отфильтровывался, и фильтрат разбавлялся толуолом. Растворитель уксусная кислота затем удалялся с помощью перегонки в виде азеотропа с толуолом. Кристаллы, которые отделялись при добавлении к концентрату толуола и гексана, собирались путем фильтрования и сушились, давая 1,8 г названного в заголовке соединения.
2,0 г 5-/4-ацетоксибензилиден/тиазолидин-2,4-диона (полученного, как описан выше, на стадии /а/) растворялось в 80 мл уксусной кислоты и гидрировалось в атмосфере водорода при атмосферном давлении при 90oC в течение 5 ч в присутствии 2,0 г 10% вес/вес палладия на угле. В конце данного периода времени катализатор отфильтровывался, и фильтрат разбавлялся толуолом. Растворитель уксусная кислота затем удалялся с помощью перегонки в виде азеотропа с толуолом. Кристаллы, которые отделялись при добавлении к концентрату толуола и гексана, собирались путем фильтрования и сушились, давая 1,8 г названного в заголовке соединения.
32 /с/ 5-/4-Ацетоксибензил/-3-трифенилметил-тиазолидин2,4-дион
3,43 г триэтиламина добавлялись к раствору 9,0 г 5-/4-ацетоксибензил/тиазолидин-2,4-диона (полученного на стадии /в/, как описано выше) в 70 мл метиленхлорида и к получающейся смеси по каплям добавлялся раствор 9,45 г трифенилметилхлорида в 30 мл метиленхлорида. Смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего она оставлялась стоять на протяжении ночи при той же температуре. В конце данного периода реакционная смесь смешивалась с водой и этилацетатом и органический слой отделялся, промывался насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушился над безводным сульфатом натрия. Кристаллы, которые отделялись при отгонке растворителя при пониженном давлении, промывались смесью гексана и этилацетата и сушились, давая 7,86 г целевого соединения.
3,43 г триэтиламина добавлялись к раствору 9,0 г 5-/4-ацетоксибензил/тиазолидин-2,4-диона (полученного на стадии /в/, как описано выше) в 70 мл метиленхлорида и к получающейся смеси по каплям добавлялся раствор 9,45 г трифенилметилхлорида в 30 мл метиленхлорида. Смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего она оставлялась стоять на протяжении ночи при той же температуре. В конце данного периода реакционная смесь смешивалась с водой и этилацетатом и органический слой отделялся, промывался насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушился над безводным сульфатом натрия. Кристаллы, которые отделялись при отгонке растворителя при пониженном давлении, промывались смесью гексана и этилацетата и сушились, давая 7,86 г целевого соединения.
32 /d/ 5-/4-Гидроксибензил/-3-трифенилметил-тиазолидин-2,4-дион
Раствор 2,99 г 28% вес/объем метанольного раствора метилата натрия в 10 мл метанола добавлялся по каплям при охлаждении льдом к раствору 7,86 г 5-/4-ацетоксибензил/-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного на стадии /с/, как описано выше) в 70 мл толуола, и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего она оставлялась стоять на протяжении ночи при той же температуре. Величина pH реакционной смеси затем доводилась до значения 4 путем добавления 1 н. водной соляной кислоты и смесь экстрагировалась этилацетатом. Экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении и кристаллы, которые появлялись в остатке, собирались, промывались гексаном и сушились, давая 6,0 г целевого соединения.
Раствор 2,99 г 28% вес/объем метанольного раствора метилата натрия в 10 мл метанола добавлялся по каплям при охлаждении льдом к раствору 7,86 г 5-/4-ацетоксибензил/-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного на стадии /с/, как описано выше) в 70 мл толуола, и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего она оставлялась стоять на протяжении ночи при той же температуре. Величина pH реакционной смеси затем доводилась до значения 4 путем добавления 1 н. водной соляной кислоты и смесь экстрагировалась этилацетатом. Экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении и кристаллы, которые появлялись в остатке, собирались, промывались гексаном и сушились, давая 6,0 г целевого соединения.
Claims (13)
1. Производные тиазолидин-2,4-диона общей формулы I
где R1 С1 С5-алкильная группа, когда R2 и R3 одинаковые, каждый С1 С5-алкильная группа или С1 С5-алкоксигруппа, или R2 и R3 вместе образуют бензольное кольцо, которое является незамещенным, и тогда R1 атом водорода, галогена или С1 С5-алкильная группа;
R4 и R5 атомы водорода или R4 и R5 вместе одинарная углерод-углеродная связь;
W одинарная связь или С1 С5-алкиленовая группа;
Z атом водорода, катион щелочного металла, половина эквивалента щелочноземельного металла или катион основной аминокислоты.
где R1 С1 С5-алкильная группа, когда R2 и R3 одинаковые, каждый С1 С5-алкильная группа или С1 С5-алкоксигруппа, или R2 и R3 вместе образуют бензольное кольцо, которое является незамещенным, и тогда R1 атом водорода, галогена или С1 С5-алкильная группа;
R4 и R5 атомы водорода или R4 и R5 вместе одинарная углерод-углеродная связь;
W одинарная связь или С1 С5-алкиленовая группа;
Z атом водорода, катион щелочного металла, половина эквивалента щелочноземельного металла или катион основной аминокислоты.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 атом водорода, метильная группа или атом хлора, когда R2 и R3 вместе образуют незамещенное бензольное кольцо.
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R4 и R5 каждый атом водорода.
4. Соединение по любому из пп. 1 3, отличающееся тем, что W С1 С5-алкиленовая группа.
5. Соединение по любому из пп. 1 4, отличающееся тем, что Z атом водорода или катион натрия.
6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 атом водорода, метильная группа или атом хлора, когда R2 и R3 образуют незамещенное бензольное кольцо, R4 и R5 каждый атом водорода, W С1 С5-алкиленовая группа, Z атом водорода или катион натрия.
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что W С2 - С4-алкиленовая группа.
8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 С1 - С5-алкильная группа, когда R2 и R3 одинаковые, каждый С1 С5-алкильная группа, R4 и R5 каждый атом водорода, W С2 С4-алкиленовая группа, Z атом водорода или катион натрия.
9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1, R2 и R3 каждый метильная группа.
10. Соединение по п. 1 или 9, отличающееся тем, что W этиленовая или триметиленовая группа.
11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1, R2 и R3 каждый метильная группа, R4 и R5 каждый атом водорода, W этиленовая или триметиленовая группа и Z атом водорода или катион натрия.
12. Соединение по п. 1, представляющее собой:
натриевую соль 5-[4-(3,5,6 -триметил-1,4-бензохинон-2-ил)метокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона,
5-[4-[2-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)этокси] бензил]-тиазолидин-2,4-дион,
5-[4-[3-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-пропокси] бензил] -тиазолидин-2,4-дион,
натриевую соль 5-[4-[3-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон -2-ил)-пропокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона и
5-[4-[4-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)бутокси] бензил] -тиазолидин-2,4-дион.
натриевую соль 5-[4-(3,5,6 -триметил-1,4-бензохинон-2-ил)метокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона,
5-[4-[2-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)этокси] бензил]-тиазолидин-2,4-дион,
5-[4-[3-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-пропокси] бензил] -тиазолидин-2,4-дион,
натриевую соль 5-[4-[3-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон -2-ил)-пропокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона и
5-[4-[4-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)бутокси] бензил] -тиазолидин-2,4-дион.
13. Способ получения производных тиазолидин-2,4-диона общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что соответствующее производное тиазолидин-2,4-диона общей формулы II
где R1, R2, R3, R4, R5 и W имеют указанные значения;
Y С1 С5-алкильная группа или алифатическая С1 - С6-ацильная группа,
подвергают окислению с получением соединения общей формулы I
где R1, R2, R3, R4, R5 и W имеют указанные в п. 1 значения,
причем в случае, когда Y в соединении общей формулы II означает указанную ацильную группу, окисление проводят в присутствии неорганической кислоты, с последующим в случае получения соединений общей формулы I, где R1, R2, R3, R4, R5 и W имеют значения, определенные в п. 1, Z катион щелочного металла, половина эквивалента щелочноземельного металла или катион основной аминокислоты, взаимодействием полученного соединения общей формулы I с соответствующим основанием.
где R1, R2, R3, R4, R5 и W имеют указанные значения;
Y С1 С5-алкильная группа или алифатическая С1 - С6-ацильная группа,
подвергают окислению с получением соединения общей формулы I
где R1, R2, R3, R4, R5 и W имеют указанные в п. 1 значения,
причем в случае, когда Y в соединении общей формулы II означает указанную ацильную группу, окисление проводят в присутствии неорганической кислоты, с последующим в случае получения соединений общей формулы I, где R1, R2, R3, R4, R5 и W имеют значения, определенные в п. 1, Z катион щелочного металла, половина эквивалента щелочноземельного металла или катион основной аминокислоты, взаимодействием полученного соединения общей формулы I с соответствующим основанием.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34457091 | 1991-12-26 | ||
| JP3-344570 | 1991-12-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU92016230A RU92016230A (ru) | 1995-06-19 |
| RU2103265C1 true RU2103265C1 (ru) | 1998-01-27 |
Family
ID=18370296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU92016230A RU2103265C1 (ru) | 1991-12-26 | 1992-12-25 | Производные тиазолидин-2,4-диона и способ их получения |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5338855A (ru) |
| EP (1) | EP0549366B1 (ru) |
| JP (1) | JP2833948B2 (ru) |
| KR (1) | KR100198183B1 (ru) |
| CN (1) | CN1033639C (ru) |
| AT (1) | ATE165092T1 (ru) |
| AU (1) | AU654222B2 (ru) |
| CA (1) | CA2086179C (ru) |
| CZ (1) | CZ279917B6 (ru) |
| DE (1) | DE69225123T2 (ru) |
| DK (1) | DK0549366T3 (ru) |
| ES (1) | ES2115650T3 (ru) |
| FI (1) | FI925848A7 (ru) |
| GR (1) | GR3026656T3 (ru) |
| HK (1) | HK1007050A1 (ru) |
| HU (1) | HU215448B (ru) |
| IL (1) | IL104237A (ru) |
| MX (1) | MX9207594A (ru) |
| NO (1) | NO302519B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ245611A (ru) |
| RU (1) | RU2103265C1 (ru) |
| TW (1) | TW211008B (ru) |
| ZA (1) | ZA9210020B (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO302471B1 (no) * | 1991-12-26 | 1998-03-09 | Sankyo Co | Tiazolidinforbindelser og farmasöytisk preparat |
| RU2114844C1 (ru) * | 1994-04-11 | 1998-07-10 | Санкио Компани Лимитед | Производные тиозолидиндиона или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения или профилактики заболеваний |
| CZ293016B6 (cs) * | 1995-06-01 | 2004-01-14 | Sankyo Company Limited | Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
| US6147101A (en) * | 1995-06-02 | 2000-11-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same |
| US6001862A (en) * | 1995-06-02 | 1999-12-14 | Kyorin Pharameuticals Co., Ltd. | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and processes for preparing the same |
| JP3144624B2 (ja) * | 1995-06-02 | 2001-03-12 | 杏林製薬株式会社 | Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
| EP0783888A1 (en) * | 1995-12-26 | 1997-07-16 | Sankyo Company Limited | Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis |
| JPH10338679A (ja) * | 1997-04-08 | 1998-12-22 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | チアゾリジン誘導体の製造方法 |
| US6414123B1 (en) * | 1997-10-21 | 2002-07-02 | Vitro Diagnostics, Inc. | Method for purifying FSH |
| US6077849A (en) * | 1998-04-02 | 2000-06-20 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
| US6028088A (en) * | 1998-10-30 | 2000-02-22 | The University Of Mississippi | Flavonoid derivatives |
| US6127394A (en) * | 1999-03-08 | 2000-10-03 | The University Of Mississippi | 1,2-Dithiolane derivatives |
| US6204288B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-03-20 | The University Of Mississippi | 1,2-dithiolane derivatives |
| WO2001057007A1 (en) * | 2000-02-01 | 2001-08-09 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Alkali metal salt of thiazolidine-2,4-dione derivative |
| US7888334B2 (en) | 2003-08-22 | 2011-02-15 | Antipodean Pharmaceuticals, Inc. | Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants |
| JP4648319B2 (ja) | 2003-08-22 | 2011-03-09 | アンティポディーン ファーマシューティカルズ インコーポレイティド | ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤として使用されるミトキノン誘導体 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4725010A (en) * | 1986-07-18 | 1988-02-16 | Essex Group, Inc. | Control apparatus and method |
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| US5120754A (en) * | 1988-03-08 | 1992-06-09 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| US5130379A (en) * | 1988-03-08 | 1992-07-14 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| GB8910639D0 (en) * | 1989-05-09 | 1989-06-21 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8919434D0 (en) * | 1989-08-25 | 1989-10-11 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5143930A (en) * | 1990-02-07 | 1992-09-01 | Sankyo Company, Limited | Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use |
| NO302471B1 (no) * | 1991-12-26 | 1998-03-09 | Sankyo Co | Tiazolidinforbindelser og farmasöytisk preparat |
-
1992
- 1992-12-22 NO NO924988A patent/NO302519B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-23 CA CA002086179A patent/CA2086179C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-23 NZ NZ245611A patent/NZ245611A/en unknown
- 1992-12-23 HU HUP9204121A patent/HU215448B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-23 FI FI925848A patent/FI925848A7/fi unknown
- 1992-12-23 ZA ZA9210020A patent/ZA9210020B/xx unknown
- 1992-12-24 ES ES92311814T patent/ES2115650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-24 AT AT92311814T patent/ATE165092T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-24 EP EP92311814A patent/EP0549366B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-24 DE DE69225123T patent/DE69225123T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-24 AU AU30429/92A patent/AU654222B2/en not_active Ceased
- 1992-12-24 KR KR1019920025528A patent/KR100198183B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-24 TW TW081110380A patent/TW211008B/zh active
- 1992-12-24 DK DK92311814T patent/DK0549366T3/da active
- 1992-12-25 IL IL10423792A patent/IL104237A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-25 RU RU92016230A patent/RU2103265C1/ru active
- 1992-12-25 JP JP4346121A patent/JP2833948B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-26 CN CN92113835A patent/CN1033639C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-28 CZ CS923896A patent/CZ279917B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-28 US US07/997,210 patent/US5338855A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-28 MX MX9207594A patent/MX9207594A/es not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-15 GR GR980400859T patent/GR3026656T3/el unknown
- 1998-06-23 HK HK98106107A patent/HK1007050A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI925848A0 (fi) | 1992-12-23 |
| DK0549366T3 (da) | 1999-03-08 |
| JP2833948B2 (ja) | 1998-12-09 |
| NO924988L (no) | 1993-06-28 |
| NZ245611A (en) | 1994-06-27 |
| IL104237A (en) | 1996-10-16 |
| DE69225123D1 (de) | 1998-05-20 |
| AU3042992A (en) | 1993-07-01 |
| ATE165092T1 (de) | 1998-05-15 |
| US5338855A (en) | 1994-08-16 |
| EP0549366A1 (en) | 1993-06-30 |
| MX9207594A (es) | 1994-06-30 |
| AU654222B2 (en) | 1994-10-27 |
| JPH05255288A (ja) | 1993-10-05 |
| NO924988D0 (no) | 1992-12-22 |
| GR3026656T3 (en) | 1998-07-31 |
| HU215448B (hu) | 1999-04-28 |
| ES2115650T3 (es) | 1998-07-01 |
| CN1074679A (zh) | 1993-07-28 |
| CN1033639C (zh) | 1996-12-25 |
| FI925848A7 (fi) | 1993-06-27 |
| KR100198183B1 (ko) | 1999-06-15 |
| NO302519B1 (no) | 1998-03-16 |
| CZ279917B6 (cs) | 1995-08-16 |
| EP0549366B1 (en) | 1998-04-15 |
| DE69225123T2 (de) | 1998-12-24 |
| CA2086179A1 (en) | 1993-06-27 |
| CA2086179C (en) | 2000-10-17 |
| HUT67704A (en) | 1995-04-28 |
| HU9204121D0 (en) | 1993-04-28 |
| TW211008B (ru) | 1993-08-11 |
| ZA9210020B (en) | 1993-07-02 |
| CZ389692A3 (en) | 1994-01-19 |
| HK1007050A1 (en) | 1999-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2095354C1 (ru) | Тиазолидиновые соединения, способы их получения, способ снижения содержания сахара в крови у млекопитающих | |
| RU2103265C1 (ru) | Производные тиазолидин-2,4-диона и способ их получения | |
| KR960005168B1 (ko) | 티아졸리디논 유도체, 그 제조방법 및 용도 | |
| US6020363A (en) | Isocoumarin derivatives and use thereof in drugs | |
| JP4697962B2 (ja) | 代謝性障害の処置のための化合物 | |
| US20060025589A1 (en) | 2-Thiohydantoine derivative compounds and use thereof for the treatment of diabetes | |
| WO2009012650A1 (en) | Aryl pyrimidine derivatives, preparation methods and pharmaceutical uses thereof | |
| HK1007050B (en) | Thiazolidine compounds containing a quinone group, their preparation and their therapeutic uses | |
| EP0714893A1 (en) | 2-substituted benzothiazole derivatives useful in the treatment of diabetic complications | |
| US4946963A (en) | Compounds for the control of hyperlipidemia using N-substituted isoxazolidine-3,5-diones | |
| EP1742903B1 (en) | Pentenoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications thereof | |
| KR870001267B1 (ko) | 5-(2-알콕시페닐)티아졸 리딘디온의 제조방법 | |
| US4999366A (en) | Isoxazolidine-3,5-diones, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| FR2677477A1 (fr) | Nouveaux derives de l'oxazole leur preparation, leur utilisation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| US20080021084A1 (en) | Derivatives Of Pyrazoline, Procedure For obtaining Them And Use Thereof As Therapeutic Agents | |
| JP2518497B2 (ja) | 抗脂血剤 | |
| JPH0651679B2 (ja) | ｐ−アミノフェノ−ル誘導体 | |
| KR880001754B1 (ko) | 에테르류 화합물의 제조방법 | |
| BE889757A (fr) | Nouvelles oxazolidine -2,4- diones substituees en position 5 douees d'activite hypoglycemique | |
| JPH05310718A (ja) | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体 | |
| HU195179B (en) | Process for producing benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds as active substance | |
| JP2007001912A (ja) | 置換フェニルプロピオン酸誘導体 |