RU2103264C1

RU2103264C1 - Method for producing derivatives of thiazole or their acid additive salts, 5-chloro-3-thiocyanate-2-alkanone and method for its production

Info

Publication number: RU2103264C1
Application number: RU94022467A
Authority: RU
Inventors: Палоши Эндре; Корбониц Деже; Молнар Эржебет; Свобода Ида; Хейя Гергей; Кишш Пал; Генци Чаба; Морас Ференц; Ледницки Ласло; Сабо Эржебет; Дери Петер; Салай Эржебет; Шпербер Ференц; Хусар Чаба; Михалович Дердь; Неймет Аттила; Шюте Михай; Дюре Карой; Боней Иштван; Бан Карой
Original assignee: Астра Актиеболаг
Priority date: 1991-10-30
Filing date: 1992-10-30
Publication date: 1998-01-27
Also published as: UA34443C2; YU95292A

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: derivatives of thiazole or their acid additive salts having formula I

where R is C_2-5-alkyl with unbranched chain and substituted by chlorine atom in 2-position is prepared by interaction of 3,5-dichloro-2-alkanone having formula (V)

with inorganic thiocyanate. Thus obtained 3-thiocyanate-5-chloro-2-alkanone having formula (IV)

is then converted into 2-chloro-4-methyl-5-(2-chloroalkyl)-thiazole having formula (II). The latter process takes place in organic solvent by interaction with gaseous hydrogen chloride. Then compound having formula (II)

Description

Изобретение относится к способу получения 4-метил-5-/2-хлоралкил/-тиазолов общей формулы

где R означает C_1-5 -алкил с прямой цепью, замещенной атомом хлора в положении 2, с помощью частично известных промежуточных продуктов. Соединение общей формулы 1а

,
и его соли присоединения кислот (Клометиазол) является терапевтически широко применяемым активным ингредиентом антиконвульсивных и седативных средств. Соединение формулы 1а первоначально было описано в 1935 г. (J. Am. Chem. Soc. 57, 1876, 1935). Его гидрохлоридная и этандисульфонатная соли были описаны в GB-PS 792 158. Его фосфатная соль известна из US-PS 3 639 415.The invention relates to a method for producing 4-methyl-5- / 2-chloroalkyl / thiazoles of the general formula

where R is straight chain C _1-5 alkyl substituted with a chlorine atom at position 2 using partially known intermediates. The compound of General formula 1A

,
and its acid addition salt (Clomethiazole) is the therapeutically widely used active ingredient of anticonvulsants and sedatives. The compound of formula 1a was originally described in 1935 (J. Am. Chem. Soc. 57, 1876, 1935). Its hydrochloride and ethanodisulfonate salts have been described in GB-PS 792 158. Its phosphate salt is known from US-PS 3 639 415.

Известные способы получения производных тиазола, незамещенных в положении 2, могут быть разделены на два основных типа. При работе по способам первого типа 2-незамещенный тиазол получают в одну стадию. В соответствии со способами второго типа получают производные тиазола, содержащие легко удаляемый заместитель в положении 2, и удаляют этот заместитель во второй стадии. Known methods for producing thiazole derivatives unsubstituted at position 2 can be divided into two main types. When working according to the methods of the first type, 2-unsubstituted thiazole is obtained in one stage. In accordance with methods of the second type, thiazole derivatives containing an easily removable substituent at position 2 are prepared and this substituent is removed in the second stage.

Согласно способам первого типа тиазольное кольцо образуется при взаимодействии галоидированного кетона или альдегида, которые галоидированы в α-положении, или альдегида с тиоформамидом (Elderfield, R.C.: Heterocyclic Compounds, 1957, т. 5, с. 516) (Реакционная схема А):

,
R¹ и R² = алкил, арил или водород;
Х - галоид.According to the methods of the first type, a thiazole ring is formed by the interaction of a halogenated ketone or aldehyde that is halogenated at the α-position, or an aldehyde with thioformamide (Elderfield, RC: Heterocyclic Compounds, 1957, v. 5, p. 516) (Reaction Scheme A):

,
R ¹ and R ² = alkyl, aryl or hydrogen;
X is halogen.

Этот тип способов дает хороший выход только в некоторых случаях (Buchman and Richardson: J. Am. Chem. Soc. 67, 395, 1945); Erne, Ramires ans Burger: Helv, Chem. Asta 34, 143, 1951). Другим недостатком этого способа являетСЯ трудность получения чистого тиоформамида. Для преодоления этого затруднения получение тиоформамида проводят в реакционной смеси из формамида и пятисернистого фосфора, но этот способ является успешным только в некоторых случаях (Ganapathe and Venkataraman: Proc. Indian Acad.Sci, 22, 362, 1955). Этот способ сильно загрязняет окружающую среду из-за использования пятисеристого фосфора. This type of method gives a good yield only in some cases (Buchman and Richardson: J. Am. Chem. Soc. 67, 395, 1945); Erne, Ramires ans Burger: Helv, Chem. Asta 34, 143, 1951). Another disadvantage of this method is the difficulty in obtaining pure thioformamide. To overcome this difficulty, the preparation of thioformamide is carried out in a reaction mixture of formamide and pentasulfide, but this method is successful only in some cases (Ganapathe and Venkataraman: Proc. Indian Acad.Sci, 22, 362, 1955). This method greatly pollutes the environment due to the use of pentasulfur phosphorus.

Поскольку описанный выше прямой синтез трудно реализовать в промышленном масштабе, внимание было направлено на варианты непрямого синтеза. В одном из этих вариантов удаляют аминогруппу в положении 2 с помощью диазотирования и последующего восстановления диазониевой группы (Ganapathi and Venkataraman: Proc. Indian Acad. Sci. 22, 366, 1945). Производное 2-аминотиазола, необходимое для этого способа, может быть получено в отдельной стадии из α-галоидкетона с тиомочевиной (Tanida, Tamura and Sava: J. Pharm. Soc. Japan, 74, 652, 1954; С.А. 48, 10737, 1945) (Реакционная схема В). Since the direct synthesis described above is difficult to realize on an industrial scale, attention has been focused on indirect synthesis options. In one of these options, the amino group at position 2 is removed by diazotization and subsequent reduction of the diazonium group (Ganapathi and Venkataraman: Proc. Indian Acad. Sci. 22, 366, 1945). The 2-aminothiazole derivative required for this process can be obtained in a separate step from thiourea α-halogen ketone (Tanida, Tamura and Sava: J. Pharm. Soc. Japan, 74, 652, 1954; C.A. 48, 10737 , 1945) (Reaction Scheme B).

При таком пути целевые соединения могут быть получены с плохими выходами в интервале между 30 и 60%.

In this way, the target compounds can be obtained with poor yields in the range between 30 and 60%.

Другой возможностью является окислительное удаление тиогруппы в положении 2 тиазола (GB-PS 492 637; Buchman, Reims and Sargnet: J. Org. Chem 6, 764, 1941), или десульфирование производного 2-меркаптотиазола при кипячении с никелем Ренея в большом избытке (Cook et al.: J. Chem. Soc. 1954, 1947); Hurd and Rudner: J. Am. Chem. Soc. 73, 5157, 1951). Необходимый 2-меркаптотиазол также может быть получен в отдельную стадию из α-галогенкетона и дитиокарбамата аммония (например, GB-PS 492 637) (Реакционная схема С). Another possibility is the oxidative removal of the thio group at position 2 of the thiazole (GB-PS 492 637; Buchman, Reims and Sargnet: J. Org. Chem 6, 764, 1941), or desulfurization of the 2-mercaptothiazole derivative when boiled with Raney nickel in a large excess ( Cook et al .: J. Chem. Soc. 1954, 1947); Hurd and Rudner: J. Am. Chem. Soc. 73, 5157, 1951). The necessary 2-mercaptothiazole can also be obtained in a separate step from α-halogen ketone and ammonium dithiocarbamate (e.g. GB-PS 492 637) (Reaction Scheme C).

.

.

Недостаток этого способа заключается в том, что для получения дитиокарбамата аммония необходим сероуглерод, требующий специального цеха при получении в промышленном масштабе из-за большой опасности возгорания. Кроме того, реагент и побочные продукты синтеза в значительной степени загрязняют окружающую среду. При десульфировании с никелем Ренея требуется большой избыток никеля, что значительно увеличивает стоимость синтеза. The disadvantage of this method is that to obtain ammonium dithiocarbamate, carbon disulfide is required, requiring a special workshop for production on an industrial scale due to the great risk of fire. In addition, the reagent and synthesis by-products significantly pollute the environment. When desulfurizing with Raney nickel, a large excess of nickel is required, which significantly increases the cost of synthesis.

Третьей возможностью является дегалоидирование производных 2-галогентиазола. Для этой цели используют главным образом цинк в среде уксусной кислоты (GB-PS 456 751; Gibbs and Robinson: J.Chem. Soc. 925, 1945; Andersad and Westphal: Ber. 70, 2035, 1937). A third possibility is the dehalogenation of 2-halogeniazole derivatives. For this purpose, zinc is mainly used in acetic acid medium (GB-PS 456 751; Gibbs and Robinson: J. Chem. Soc. 925, 1945; Andersad and Westphal: Ber. 70, 2035, 1937).

Каталитическое дегалоидирование описано только для случая 2-бромтиазол-4-карбоновой кислоты (Erlenmeyer and Morel: Helv. Chim. Acta 25, 1073, 1942). 2-Галоидтиазольные соединения, а именно исходный материал для способа, получают из производных 2-аминотиазола путем диазотирования и реакции Сэндмейера (Sava and Maeda: J. Pharm. Soc. Japan 76, 301, 1956; С.А. 50, 13875, 1956) или из производных 2-окситиазола с фосфорилхлоридом (GB-PS 456 751), или путем замыкания цикла α-тиоцианатокетонов с газообразным хлористым водородом (Elderfield: Heterocyclic Compounds, 1957, т. 5, с. 540, 1957). (Реакционные схемы Д и Е). Catalytic dehalogenation is described only for the case of 2-bromothiazole-4-carboxylic acid (Erlenmeyer and Morel: Helv. Chim. Acta 25, 1073, 1942). 2-halo-thiazole compounds, namely, the starting material for the method, are obtained from 2-aminothiazole derivatives by diazotization and a Sandmeyer reaction (Sava and Maeda: J. Pharm. Soc. Japan 76, 301, 1956; C.A. 50, 13875, 1956 ) or from derivatives of 2-hydroxythiazole with phosphoryl chloride (GB-PS 456 751), or by closing the cycle of α-thiocyanatoketones with gaseous hydrogen chloride (Elderfield: Heterocyclic Compounds, 1957, v. 5, p. 540, 1957). (Reaction Schemes D and E).

R³ - NH₂, OH,
X = галоид.

R ³ - NH ₂ , OH,
X = halogen.

Ни один из приведенных выше способов не используется для получения ни соединений общей формулы 1 настоящего изобретения, ни для получения соединений формулы 1а. Соединение формулы 1а получали хлорированием соответствующего гидроксильного соединения тионилхлоридом (FR-PS 3 815 M; GB-PS 792 158 и NL-PA 6 51-0 389 - Реакционная схема F).

None of the above methods are used to prepare either compounds of general formula 1 of the present invention, or to obtain compounds of formula 1a. A compound of formula 1a was prepared by chlorination of the corresponding hydroxyl compound with thionyl chloride (FR-PS 3 815 M; GB-PS 792 158 and NL-PA 6 51-0 389 — Reaction Scheme F).

А - алкиленовая группа
Для Клометиазола формулы 1а был описан способ, в соответствии с которым окисляют подходящее 2-меркаптопроизводное перекисью водорода (CH-PS 200 248).

A is an alkylene group
For Clometiazole of Formula 1a, a process has been described in which a suitable 2-mercapto derivative is oxidized with hydrogen peroxide (CH-PS 200 248).

2-Хлор-4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазол формулы

(Acta Pharm. Suec. 8, c. 49, 1982) и 2-окси-4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазол формулы

(Acta Pharm. Suec, 19, c. 37, 1982) являются известными соединениями. Однако ни одно из этих соединений не было предложено как подходящий промежуточный продукт для получения соединения формулы 1а.2-Chloro-4-methyl-5- / 2-chloroethyl / thiazole of the formula

(Acta Pharm. Suec. 8, p. 49, 1982) and 2-hydroxy-4-methyl-5- / 2-chloroethyl / thiazole of the formula

(Acta Pharm. Suec, 19, p. 37, 1982) are known compounds. However, none of these compounds has been proposed as a suitable intermediate for the preparation of a compound of formula 1a.

Во всех общих формулах R имеет указанные выше значения. In all general formulas, R has the above meanings.

Неожиданно мы обнаружили, что при взаимодействии известного 3,5-дихлор-2-алканона общей формулы

с неорганическим изотиоцианатом и превращении 3-тиоцианато-5-хлор-2-алканона общей формулы

полученного таким образом, в 2-хлор-4-метил-5-/2-хлоралкил/-тиазол общей формулы

с газообразным хлористым водородом в органическом растворителе, с последующим гидрированием последнего в присутствии металлического катализатора в органическом растворителе, получают с хорошим выходом 4-метил-5-/2-хлоралкил/тиазолы общей формулы I высокой чистоты при выделении их из реакционной смеси известными способами, предпочтительно в виде их гидрохлоридов.Unexpectedly, we found that in the interaction of the known 3,5-dichloro-2-alkanone of the General formula

with inorganic isothiocyanate and the conversion of 3-thiocyanato-5-chloro-2-alkanone of the general formula

thus obtained in 2-chloro-4-methyl-5- / 2-chloroalkyl / thiazole of the general formula

with gaseous hydrogen chloride in an organic solvent, followed by hydrogenation of the latter in the presence of a metal catalyst in an organic solvent, 4-methyl-5- / 2-chloroalkyl / thiazoles of general formula I of high purity are obtained in good yield by isolating them from the reaction mixture by known methods, preferably in the form of their hydrochlorides.

Соединения общей формулы I могут быть превращены в их соли присоединения кислот известными вообще способами. Они также могут быть получены при взаимодействии соединений общей формулы IV с водной минеральной кислотой и превращении полученных таким образом 2-окси-4-метил-5-/2-хлоралкил/тиазолов общей формулы

в соединениях общей формулы II с помощью галоидирующего агента с последующим гидрированием последних в соединениях общей формулы I, как описано выше.The compounds of general formula I can be converted into their acid addition salts by methods generally known. They can also be prepared by reacting compounds of general formula IV with aqueous mineral acid and converting the 2-hydroxy-4-methyl-5- [2-chloroalkyl / thiazoles of the general formula thus obtained

in compounds of general formula II with a halogenating agent, followed by hydrogenation of the latter in compounds of general formula I, as described above.

Изобретение основано на следующих положениях: в соединениях общей формулы V реактивность заместителя - хлора в α- положении по отношению к карбонильной группе превосходит реактивность других хлорных заместителей на конце цепи до такой степени, что получают исключительно соединения общей формулы IV, не наблюдается образования ни дитиоцианатокетона, ни изотиоцианатокетона даже в следовых количествах. The invention is based on the following: in the compounds of general formula V, the reactivity of the substituent — chlorine in the α-position with respect to the carbonyl group exceeds the reactivity of other chlorine substituents at the end of the chain to such an extent that only compounds of the general formula IV are obtained, no dithiocyanato ketone is formed, nor isothiocyanato ketone even in trace amounts.

Получение соединений общей формулы II, содержащих тиазольное кольцо, из соединений общей формулы IV не является очевидным из литературных данных. The preparation of compounds of general formula II containing a thiazole ring from compounds of general formula IV is not obvious from the literature.

Удаление заместителя - хлора в тиазольном кольце из дихлорных соединений общей формулы II при селективном гидрировании является неожиданным и неочевидным, поскольку неактивность хлорного заместителя в конце цепи не может быть ожидаемой для специалиста в этой области. The removal of the chlorine substituent in the thiazole ring from the dichloro compounds of the general formula II during selective hydrogenation is unexpected and not obvious, since the inactivity of the chlorine substituent at the end of the chain cannot be expected for a person skilled in the art.

Превращение соединений общей формулы IV в производные 2-окситиазола общей формулы III предпочтительно в присутствии фосфорной кислоты, потом галоидирование соединений общей формулы III небольшим избытком галоидирующего агента в наиболее подходящем растворителе осуществляется со значительными технологическими и экологическими преимуществами. The conversion of the compounds of general formula IV to derivatives of 2-hydroxythiazole of the general formula III is preferably in the presence of phosphoric acid, then the halogenation of the compounds of the general formula III with a slight excess of the halogenating agent in the most suitable solvent is carried out with significant technological and environmental advantages.

Способ, описанный в примерах изобретения, является новым и представляет собой альтернативный синтетический путь, который не может быть выведен из известных способов получения Клометиазола общей формулы Ia. The method described in the examples of the invention is new and represents an alternative synthetic route that cannot be derived from known methods for the preparation of clometiazole of general formula Ia.

Ниже приводится выгодный вариант способа изобретения для синтеза соединения общей формулы Ia. The following is an advantageous embodiment of the method of the invention for the synthesis of a compound of general formula Ia.

Соединение формулы

получают из известного соединения формулы

(Acta Chem. Hung, 3. 157, 1953) в воде, в органическом растворителе или в смеси воды и органического растворителя, с помощью неорганических тиоцианатов, предпочтительно тиоцианатов натрия, калия или аммония. Наиболее предпочтительно используют органический растворитель, например, ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, бутилацетат, метанол, этанол, изопропилацетат или этилпропионат.Compound of the formula

obtained from a known compound of the formula

(Acta Chem. Hung. 3. 157, 1953) in water, in an organic solvent, or in a mixture of water and an organic solvent, with inorganic thiocyanates, preferably sodium, potassium or ammonium thiocyanates. Most preferably, an organic solvent is used, for example, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, butyl acetate, methanol, ethanol, isopropyl acetate or ethyl propionate.

Реакция может быть проведена при температуре в интервале от 20 до 100^oC, предпочтительно при температуре кипения растворителя, с эквивалентным количеством или незначительным (1-5 мол.%) избытком неорганического роданида.The reaction can be carried out at a temperature in the range from 20 to 100 ^o C, preferably at a boiling point of the solvent, with an equivalent amount or a slight (1-5 mol.%) Excess of inorganic thiocyanate.

Дихлорпроизводное общей формулы IIa получают при взаимодействии соединения формулы IVa, растворенного в органическом растворителе, с безводным газообразным хлористым водородом. В качестве растворителя наиболее предпочтительно используют несмешивающиеся с водой простые и сложные эфиры, которые нерастворимы в воде, например, этилацетат, бутилацетат или диизопропиловый эфир. Предпочтительно также могут быть использованы низшие алифатические спирты, например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или бутанол, низшие жирные кислоты, например, уксусная или пропионовая кислота, или галоидированные углеводороды, например, четыреххлористый углерод, хлороформ или 1,2 -дихлорэтан. The dichloro derivative of the general formula IIa is obtained by reacting a compound of the formula IVa, dissolved in an organic solvent, with anhydrous gaseous hydrogen chloride. The solvent most preferably used is water-immiscible ethers and esters that are insoluble in water, for example ethyl acetate, butyl acetate or diisopropyl ether. Lower aliphatic alcohols, for example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or butanol, lower fatty acids, for example acetic or propionic acid, or halogenated hydrocarbons, for example carbon tetrachloride, chloroform or 1,2-dichloroethane, can also be used. .

Реакцию проводят при температуре в интервале от 0 до 100^oC, предпочтительно от 0 до 40^oC.The reaction is carried out at a temperature in the range from 0 to 100 ^o C, preferably from 0 to 40 ^o C.

Селективное гидрирование соединения формулы IIa проводят в присутствии металлического катализатора в органическом растворителе. Selective hydrogenation of the compounds of formula IIa is carried out in the presence of a metal catalyst in an organic solvent.

Металлическим катализатором предпочтительно является палладий на активированном угле или палладий, содержащий селен (примеры 1, 3 и 5 опубликованной заявки FCT N 89/2429), также могут быть использованы катализаторы, содержащие родий или рутений. The metal catalyst is preferably palladium on activated carbon or palladium containing selenium (examples 1, 3 and 5 of published application FCT N 89/2429), catalysts containing rhodium or ruthenium can also be used.

В качестве органического растворителя могут быть использованы низшие алифатические спирты, например, метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, низшие сложные эфиры алифатических карбоновых кислот, например, этилацетат, бутилацетат, метилацетат, изопропилацетат или этилпропионат, ароматические углеводороды, например, бензол или толуол, или простые эфиры с открытой цепью, например, целлозольв, метилцеллозольв, бутилцеллозольв, диметилцеллозольв или диглим. As the organic solvent, lower aliphatic alcohols, for example, methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, lower esters of aliphatic carboxylic acids, for example ethyl acetate, butyl acetate, methyl acetate, isopropyl acetate or ethyl propionate, aromatic hydrocarbons, for example benzene or toluene, can be used. or open chain ethers, for example, cellosolve, methyl cellosolve, butyl cellosolve, dimethyl cellosolve or diglyme.

Гидрирование можно проводить при атмосферном давлении или при слегка повышенном давлении (0,05-0,7 МПа). Hydrogenation can be carried out at atmospheric pressure or at slightly elevated pressure (0.05-0.7 MPa).

Расщепляющий хлористый водород связывается с образованием тиазольного производного формулы Ia, затем оно может быть также извлечено в форме гидрохлорида формулы Ia. The hydrogen chloride cleavage binds to form a thiazole derivative of formula Ia, then it can also be recovered in the form of a hydrochloride of formula Ia.

Во время гидрирования в качестве связывающего кислоту агента может быть применен щелочной гидроксид, например, гидроксид натрия или калия или органическое основание, например, триэтиламин, затем получают само основное соединение формулы Ia. During hydrogenation, an alkaline hydroxide, for example sodium or potassium hydroxide, or an organic base, for example triethylamine, can be used as the acid-binding agent, then the basic compound of formula Ia itself is obtained.

При получении соединения формулы IIIa α-тиоцианатокетон формулы IVa обрабатывают водной фосфорной кислотой, в этом случае нет необходимости в органическом растворителе и не возникает проблемы коррозии в противоположность известным реагентам уксусная кислота - концентрированная серная кислота или уксусная кислота-концентрированная соляная кислота. Кроме того, во время обработки реакционной смеси не образуется опасных для окружающей среды побочных продуктов. In the preparation of the compound of formula IIIa, the α-thiocyanatoketone of formula IVa is treated with aqueous phosphoric acid, in which case there is no need for an organic solvent and there is no corrosion problem in contrast to the known reactants acetic acid - concentrated sulfuric acid or acetic acid-concentrated hydrochloric acid. In addition, during processing of the reaction mixture does not form environmentally hazardous by-products.

Реакцию проводят при температуре в интервале от 50 до 120^oC, предпочтительно от 90 до 100^oC.The reaction is carried out at a temperature in the range from 50 to 120 ^o C, preferably from 90 to 100 ^o C.

При галоидировании соединений формулы IIIa в качестве галоидирующего агента используют галоидные соединения фосфора, например, фосфорилхлорид, пятихлористый фосфор или треххлористый фосфор. In the halogenation of compounds of formula IIIa, halogen compounds of phosphorus, for example phosphoryl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus trichloride, are used as the halogenating agent.

В качестве органического растворителя могут быть использованы предпочтительно галоидированные алифатические углеводороды, например, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтан, трихлорэтилен или 1,1,2,2,-тетрахлорэтан, ароматические углеводороды, например, бензол, толуол или ксилол, особенно предпочтительно, галоидированные ароматические углеводороды, например, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол или 1,2,4-трихлорбензол. As the organic solvent, preferably halogenated aliphatic hydrocarbons, for example, 1,2-dichloroethane, 1,1,2-trichloroethane, trichlorethylene or 1,1,2,2, -tetrachloroethane, aromatic hydrocarbons, for example benzene, toluene or xylene, particularly preferably halogenated aromatic hydrocarbons, for example, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene or 1,2,4-trichlorobenzene.

Реакцию проводят при температуре в интервале от 80 до 150^oC, предпочтительно от 100 до 140^oC.The reaction is carried out at a temperature in the range from 80 to 150 ^o C, preferably from 100 to 140 ^o C.

Другие соединения общих формул I, II, III и IV предпочтительно могут быть получены по описанным выше способам. Other compounds of general formulas I, II, III, and IV can preferably be prepared by the methods described above.

Получение соединений общей формулы V описано в примерах, когда не имеется ссылок на литературные данные. The preparation of compounds of general formula V is described in the examples when there is no reference to literature data.

Пример 1. Прибавляют 77,8 г (0,5 моль) 3,5-дихлор-2-пентанона (полученного согласно Acta Chim. Hung. 3, 157, 1953) к раствору 49,9 г /0,513 моль/ роданида калия в 500 мл ацетона. Раствор кипятят при перемешивании в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают осадок хлористого калия и промывают ацетоном. Фильтрат выпаривают, остаток растворяют в бензоле в бензольный раствор промывают 3 раза водой. После сушки над сульфатом натрия бензол отгоняют. Получают 62,2 г (93%) 3-тиоцианато-5-хлор-2-пентанона в виде красного масла. После разгонки при пониженном давлении получают светло желтое масло, его точка кипения равна 112^oC при давлении 26,6 Па, n $\binom{20}{Д}$ = 1,5110. Согласно инфракрасному спектру он не содержит какого-либо изотиоцианата.Example 1. 77.8 g (0.5 mol) of 3,5-dichloro-2-pentanone (prepared according to Acta Chim. Hung. 3, 157, 1953) are added to a solution of 49.9 g / 0.513 mol / potassium rhodanide in 500 ml of acetone. The solution was boiled with stirring for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, the precipitate of potassium chloride was filtered off and washed with acetone. The filtrate was evaporated, the residue was dissolved in benzene; the benzene solution was washed 3 times with water. After drying over sodium sulfate, benzene is distilled off. 62.2 g (93%) of 3-thiocyanato-5-chloro-2-pentanone are obtained in the form of a red oil. After distillation under reduced pressure, a light yellow oil is obtained; its boiling point is 112 ^° C. at a pressure of 26.6 Pa, n $\binom{20}{D}$ = 1.5110. According to the infrared spectrum, it does not contain any isothiocyanate.

Анализ для формулы C₆H₃ClNOS:
Вычислено, %: C 40,56; H 4,53; N 7,88; Cl 19,95; S 18,04;
Найдено, %: C 41,25; H 4,59; N 8,13; Cl 20,32; S 17,90.Analysis for the formula C ₆ H ₃ ClNOS:
Calculated,%: C 40.56; H 4.53; N, 7.88; Cl 19.95; S 18.04;
Found,%: C 41.25; H 4.59; N, 8.13; Cl 20.32; S 17.90.

Данные ЯМР подтверждают структуру. NMR data confirm the structure.

Пример 2. Раствор 155,5 г (1 моль) 3,5-дихлор-2-пентанона с 83 г (1,024 моль) роданида натрия в 1 л метилэтилкетона кипятят 1 ч при перемешивании. Затем работают по методике примера 1. Получают 171 г (96,2%) 3-тиоцианато-5-хлор-2-пентанона, который после перегонки идентичен во всех отношениях продукту примера 1. Example 2. A solution of 155.5 g (1 mol) of 3,5-dichloro-2-pentanone with 83 g (1,024 mol) of sodium thiocyanate in 1 l of methyl ethyl ketone is boiled for 1 hour with stirring. Then they work according to the procedure of Example 1. 171 g (96.2%) of 3-thiocyanato-5-chloro-2-pentanone are obtained, which after distillation is identical in all respects to the product of Example 1.

Пример 3. Суспензию 7,8 г (0,05 моль) 3,5-дихлор-2-пентанона с 3,9 г (0,051 моль) роданида аммония в 50 см³ метилэтилкетона кипятят 1 ч при перемешивании. Затем работают по методике примера 1. Получают 8,5 г (95,5%) 3-тиоцианато-5-хлор-2-пентанона, который после перегонки идентичен во всех отношениях продукту примера 1.Example 3. A suspension of 7.8 g (0.05 mol) of 3,5-dichloro-2-pentanone with 3.9 g (0.051 mol) of ammonium thiocyanate in 50 cm ^{3 of} methyl ethyl ketone is boiled for 1 hour with stirring. Then they work according to the procedure of Example 1. 8.5 g (95.5%) of 3-thiocyanato-5-chloro-2-pentanone are obtained, which after distillation is identical in all respects to the product of Example 1.

Пример 4. Раствор 7,8 г (0,05 моль) 3,5-дихлор-2-пентанона с 4,15 г (0,051 моль) роданида натрия в 50 см³ этанола кипятят 2 ч при перемешивании. Затем работают по методике примера 1. Получают 7,7 (87%) 3-тиоцианато-5-хлор-2-пентанона, который идентичен во всех отношениях продукту примера 1 после перегонки.Example 4. A solution of 7.8 g (0.05 mol) of 3,5-dichloro-2-pentanone with 4.15 g (0.051 mol) of sodium thiocyanate in 50 cm ^{3 of} ethanol is boiled for 2 hours with stirring. Then they work according to the procedure of Example 1. 7.7 (87%) of 3-thiocyanato-5-chloro-2-pentanone is obtained, which is identical in all respects to the product of Example 1 after distillation.

Пример 5. К раствору 4,86 г (0,05 моль) роданида калия в 10 см³ воды прибавляют 7,8 г (0,05 моль) 3,5-дихлор-2-пентанона и перемешивают реакционную смесь 3 ч при 80^oС. После охлаждения отделяют выделившееся масло и водную фазу встряхивают дважды каждый раз в 20 см³ бензола. Отделенное масло объединяют с бензольным раствором, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации и выпаривания получают 7,4 г (83,5%) 3-триоцианато-5-хлор-2-пентанона, который после перегонки идентичен во всех отношениях продукту примера 1.Example 5. To a solution of 4.86 g (0.05 mol) of potassium thiocyanate in 10 cm ^{3 of} water, 7.8 g (0.05 mol) of 3,5-dichloro-2-pentanone are added and the reaction mixture is stirred for 3 hours at 80 ^o C. After cooling, the separated oil is separated and the aqueous phase is shaken twice every 20 cm ^{3 of} benzene. The separated oil is combined with a benzene solution, washed with water and dried over sodium sulfate. After filtration and evaporation, 7.4 g (83.5%) of 3-triocyanato-5-chloro-2-pentanone are obtained, which after distillation is identical in all respects to the product of example 1.

Пример 6. Раствору 17,7 г (0,1 моль) 3-тиоционато-5-хлор-2-пентанона в 170 см³ безводного этилацетата насыщают газообразным хлористым водородом. Температуру реакционной смеси поддерживают ниже 10^oC при охлаждении льдом. Полученный раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. На следующий день раствор выливают на лед и устанавливают величину его рН меду 6 и 7 с помощью 20%-ного раствора гидроксида натрия. Разделяют фазы и водную фазу встряхивают со 150 см³ этилацетата. Объединенные этилацетатные растворы промывают до нейтрально реакции водой и 5%-ным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток разгоняют при пониженном давлении, получают 14,8 г (75,5%) 2-хлор-4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазола в виде светло-желтого масла. Точка кипения 104^oC при давлении 40 Па, n $\binom{20}{Д}$ = 1,55-5.Example 6. A solution of 17.7 g (0.1 mol) of 3-thiocyanato-5-chloro-2-pentanone in 170 cm ^{3 of} anhydrous ethyl acetate is saturated with gaseous hydrogen chloride. The temperature of the reaction mixture was kept below 10 ^° C. under ice cooling. The resulting solution was left overnight at room temperature. The next day, the solution is poured onto ice and its pH is set to honey 6 and 7 using a 20% sodium hydroxide solution. The phases are separated and the aqueous phase is shaken with 150 cm ^{3 of} ethyl acetate. The combined ethyl acetate solutions are washed until neutral with water and 5% sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was distilled off under reduced pressure to obtain 14.8 g (75.5%) of 2-chloro-4-methyl-5- [2-chloroethyl / thiazole as a pale yellow oil. Boiling point 104 ^o C at a pressure of 40 Pa, n $\binom{20}{D}$ = 1.55-5.

Анализ для формулы C₆H₇Cl₂NS:
Вычислено, %: C 36,70; H 3,39; N 7,14; Cl 36,15; S 16,35;
Найдено, %: C 37,01; H 3,71; N 7,48; Cl 35,40; S 15,97.Analysis for the formula C ₆ H ₇ Cl ₂ NS:
Calculated,%: C 36.70; H 3.39; N, 7.14; Cl 36.15; S 16.35;
Found,%: C 37.01; H 3.71; N, 7.48; Cl 35.40; S 15.97.

ИК и ЯМР-спектры подтвержают структуру. По данным газовой хроматографии содержание продукта превышает 95%. IR and NMR spectra confirm the structure. According to gas chromatography, the content of the product exceeds 95%.

Пример 7. Растворяют 25 г (0,14 моль) 3-тиоцианато-5-хлор-2-пентанона в 170 см³ бутилацетата, насыщенного газообразным хлористым водородом. В реакционную смесь вводят газообразный хлористый водород до насыщения при охлаждении льдом, поддерживая температуру ниже 10^oC. После насыщения реакционную смесь перемешивают еще 20 мин при охлаждении, затем температуру медленно повышают до 40^oC. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 20 мин и после, охлаждения до комнатной температуры, выливают на лед. Устанавливают величину рН смеси между 7 и 8 при добавлении 40%-ного раствора гидроксида натрия. Затем смесь обрабатывают, как описано в примере 6.Example 7. Dissolve 25 g (0.14 mol) of 3-thiocyanato-5-chloro-2-pentanone in 170 cm ^{3 of} butyl acetate saturated with gaseous hydrogen chloride. Hydrogen chloride gas was introduced into the reaction mixture until it was saturated under ice cooling, maintaining the temperature below 10 ^° C. After saturation, the reaction mixture was stirred for another 20 minutes while cooling, then the temperature was slowly raised to 40 ^° C. The reaction mixture was stirred at this temperature for 20 minutes and after , cooling to room temperature, poured onto ice. The pH of the mixture is set between 7 and 8 with the addition of a 40% sodium hydroxide solution. Then the mixture is treated as described in example 6.

Получают 20,8 г (76%) 2-хлор-4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазола, который идентичен во всех отношениях продукту примера 6. 20.8 g (76%) of 2-chloro-4-methyl-5- [2-chloroethyl] thiazole are obtained, which is identical in all respects to the product of Example 6.

Пример 8. Работают по методике примера 7 с тем исключением, что вместо бутилацетата используют абсолютный этанол. После окончания реакции смесь выпаривают в вакууме и прибавляют к остатку воду и 20%-ный раствор гидроксида натрия до величины рН 7. Затем работают по методике примера 7. Получают 17 г (62%) 2-хлор-4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазола, который идентичен во всех отношениях продукту примера 6. Example 8. They work according to the procedure of example 7 with the exception that absolute ethanol is used instead of butyl acetate. After completion of the reaction, the mixture was evaporated in vacuo and water and a 20% sodium hydroxide solution were added to the residue to a pH of 7. Then, the procedure was performed as described in Example 7. 17 g (62%) of 2-chloro-4-methyl-5- / 2-chloroethyl / thiazole, which is identical in all respects to the product of example 6.

Пример 9. Работают по методике примера 6 с той разницей, что вместо этилацетата используют диизопропиловый эфир. Получают 14 г (74%) 2-хлор-4-метил-5-/2-хлорметил/-тиазола, который идентичен во всех отношениях продукту примера 6. Example 9. Work according to the method of example 6 with the difference that diisopropyl ether is used instead of ethyl acetate. Obtain 14 g (74%) of 2-chloro-4-methyl-5- / 2-chloromethyl / thiazole, which is identical in all respects to the product of example 6.

Пример 10. Работают по методике примера 8 с той разницей, что вместо абсолютного этанола используют ледяную уксусную кислоту. Получают 20,2 г (73,5%) 2-хлор-4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазола, который идентичен во всех отношениях продукту примера 6. Example 10. Work according to the method of example 8 with the difference that glacial acetic acid is used instead of absolute ethanol. 20.2 g (73.5%) of 2-chloro-4-methyl-5- [2-chloroethyl] thiazole are obtained, which is identical in all respects to the product of Example 6.

Пример 11. Работают по методике примера 6 с той разницей, что вместо этилацетата используют четыреххлористый углерод. Получают 12 г (61%) 2-хлор-4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазола, который идентичен во всех отношениях продукту примера 6. Example 11. Work according to the method of example 6 with the difference that carbon tetrachloride is used instead of ethyl acetate. 12 g (61%) of 2-chloro-4-methyl-5- [2-chloroethyl] thiazole are obtained, which is identical in all respects to the product of example 6.

Пример 12. Прибавляют 355,5 г (2 моль) перегнанного 3-тиоцианато-5-хлор-пентанона к 360 см³ 85%-ной фосфорной кислоты при перемешивании. Повышают температуру реакционной смеси до 95^oC на водяной бане в течение примерно 1 ч, а затем перемешивают 1,5 ч при температуре между 95 и 100^oC. Коричневый раствор охлаждают до 20^oC и выливают в 660 см³ воды. После 1,5 ч перемешивания отфильтровывают выпавшие в осадок бежевые кристаллы, промывают до нейтральной реакции водой и сушат в вакууме при 60^oC. Получают 337 г (95%) светло-бежевых кристаллов 2-окси-4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазола, т. пл. 151-152^oC. После перекристаллизации из бензола точка плавления равна 157-158^oC.Example 12. Add 355.5 g (2 mol) of distilled 3-thiocyanato-5-chloro-pentanone to 360 cm ^{3 of} 85% phosphoric acid with stirring. The temperature of the reaction mixture is raised to 95 ^° C. in a water bath for about 1 hour, and then stirred for 1.5 hours at a temperature between 95 ^° C. and 100 ^° C. The brown solution is cooled to 20 ^° C. and poured into 660 cm ^{3 of} water. After 1.5 hours of stirring, the beige crystals precipitated are filtered off, washed to neutrality with water and dried in vacuo at 60 ^° C. 337 g (95%) of light beige crystals of 2-hydroxy-4-methyl-5- / 2 are obtained. -chlorethyl / -thiazole, mp 151-152 ^o C. After recrystallization from benzene, the melting point is 157-158 ^o C.

Анализ для C₆H₈ClNOS:
Вычислено, %: C 40,56; H 4,53; N 7,88; S 18,04; Cl 19,95;
Найдено, %: C 40,74; H 4,52; N 7,57; S 17,94; Cl 19,68.Analysis for C ₆ H ₈ ClNOS:
Calculated,%: C 40.56; H 4.53; N, 7.88; S 18.04; Cl 19.95;
Found,%: C 40.74; H 4.52; N, 7.57; S 17.94; Cl 19.68.

Структура соединения подтверждена также данными ИК и ЯМР-спектров. The structure of the compound is also confirmed by the data of IR and NMR spectra.

Пример 13. Работают по методике примера 12, используя неперегнанный 3-тиоцианато-5-хлор-2-пентанон (содержание 80% по данным газовой хроматографии). Получают 234 г (66%) 2-окси-4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазола, который плавится при 141-146^oC.Example 13. Work according to the method of example 12, using unreacted 3-thiocyanato-5-chloro-2-pentanone (content of 80% according to gas chromatography). 234 g (66%) of 2-hydroxy-4-methyl-5- [2-chloroethyl] thiazole are obtained, which melts at 141-146 ^° C.

Пример 14. Суспензию 177,6 г (1 моль) 2-окси-4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазола в 530 см³ безводного хлорбензола нагревают при перемешивании до 100^oC. Вливают в раствор 306,6 г (2 моль) фосфорилхлорида в течение 30 мин, затем перемешивают при 125-130^oC до тех пор, пока не прекратиться выделение хлористого водорода (около 2 ч). Реакционную смесь охлаждают до 20^oC, затем ее выливают на 1,5 кг льда. Разделяют фазы, водную фазу дважды экстрагируют 200 см³ хлорбензола каждый раз. Объединенные фазы, содержащие хлорбензол, промывают не содержащей кислоты водой, а затем 5%-ным раствором бикарбоната натрия и выпаривают при пониженном давлении. Коричневый остаток фракционируют в вакууме. Получают 145 г (74%) 2-хлор-4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазола. Точка кипения равна 102^oC при давлении 53,2 Па, n $\binom{20}{Д}$ = 1,5512, n $\binom{30}{Д}$ = 1,5468.Example 14. A suspension of 177.6 g (1 mol) of 2-hydroxy-4-methyl-5- / 2-chloroethyl / thiazole in 530 cm ^{3 of} anhydrous chlorobenzene is heated with stirring to 100 ^o C. Poured into a solution of 306.6 g (2 mol) of phosphoryl chloride for 30 minutes, then stirred at 125-130 ^° C. until the evolution of hydrogen chloride ceased (about 2 hours). The reaction mixture is cooled to 20 ^o C, then it is poured onto 1.5 kg of ice. The phases are separated, the aqueous phase is extracted twice with 200 cm ^{3 of} chlorobenzene each time. The combined chlorobenzene-containing phases are washed with acid-free water and then with a 5% sodium bicarbonate solution and evaporated under reduced pressure. The brown residue was fractionated in vacuo. 145 g (74%) of 2-chloro-4-methyl-5- [2-chloroethyl] thiazole are obtained. The boiling point is 102 ^o C at a pressure of 53.2 Pa, n $\binom{20}{D}$ = 1.5512, n $\binom{thirty}{D}$ = 1.5468.

Чистота: 99,4% (по данным газовой хроматографии). Purity: 99.4% (according to gas chromatography).

Анализ для C₆H₇Cl₂NS:
Вычислено, %: C 36,70; H 3,59; N 7,14; Cl 36,15; S 16,35;
Найдено, %: C 36,98; H 3,68; N 7,28; Cl 35,70; S 16,05.Analysis for C ₆ H ₇ Cl ₂ NS:
Calculated,%: C 36.70; H 3.59; N, 7.14; Cl 36.15; S 16.35;
Found,%: C 36.98; H 3.68; N, 7.28; Cl 35.70; S 16.05.

Структура соединения также подтверждается данными ИК в ЯМР-спектров. The structure of the compound is also confirmed by IR data in NMR spectra.

Пример 15. К раствору 63 г (0,32 моль) 2-хлор-4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазола в 630 см³ 96%-ного этанола прибавляют 9 г влажного катализатора палладия на угле (содержание палладия 8%). Смесь гидрируют при атмосферном давлении. Окончание реакции определяется по прекращению поглощения водорода. После фильтрации катализатора раствор выпаривают, остаток растворяют в воде и раствор нейтрализуют бикарбонатом натрия (рН 7). Отделившееся масло встряхивают с хлороформом. Остаток после выпаривания хлороформного раствора разгоняют при пониженном давлении. Получают 47 г (91%) 4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазола. Его точка кипения равна 105^oC при давлении 0,93 кПа, n $\binom{20}{Д}$ = 1,5430. Содержание активного агента в нем составляет 98,8% по данным газовой хроматографии.Example 15. To a solution of 63 g (0.32 mol) of 2-chloro-4-methyl-5- [2-chloroethyl / thiazole in 630 cm ^{3 of} 96% ethanol was added 9 g of a wet palladium-carbon catalyst (palladium content) eight%). The mixture is hydrogenated at atmospheric pressure. The end of the reaction is determined by the cessation of hydrogen absorption. After filtering the catalyst, the solution was evaporated, the residue was dissolved in water, and the solution was neutralized with sodium bicarbonate (pH 7). The separated oil is shaken with chloroform. The residue after evaporation of the chloroform solution is dispersed under reduced pressure. 47 g (91%) of 4-methyl-5- [2-chloroethyl / thiazole are obtained. Its boiling point is 105 ^o C at a pressure of 0.93 kPa, n $\binom{20}{D}$ = 1.5430. The content of the active agent in it is 98.8% according to gas chromatography.

ИК- и ЯМР - спектры продукта идентичны для таковых аутентичного образца. The IR and NMR spectra of the product are identical for those of the authentic sample.

Пример 16. Работают по методике примера 15 с той разницей, то гидрирование проводят при давлении 0,3 МПа. Example 16. Work according to the method of example 15 with the difference, the hydrogenation is carried out at a pressure of 0.3 MPa.

Получают 46,5 г (90%) 4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазола, который во всех отношениях идентичен продукту примера 15. 46.5 g (90%) of 4-methyl-5- [2-chloroethyl] thiazole are obtained, which in all respects is identical to the product of Example 15.

Пример 17. Работают по методике примера 15 с той разницей, что вместо этанола используют метанол. Example 17. Work according to the method of example 15 with the difference that methanol is used instead of ethanol.

Получают 42,9 г (83%) 4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазола, который идентичен во всех отношениях продукту примера 15. 42.9 g (83%) of 4-methyl-5- [2-chloroethyl] thiazole are obtained, which is identical in all respects to the product of example 15.

Пример 18. Работа по методике примера 15 с той разницей, что после выпаривания отделяют твердый остаток. Example 18. Work according to the method of example 15 with the difference that after evaporation a solid residue is separated.

Получают 61,5 г (97%) 4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазола гидрохлорида. После перекристаллизации из безводного этанола его точка плавления равна 136-137^oC.61.5 g (97%) of 4-methyl-5- [2-chloroethyl] -thiazole hydrochloride are obtained. After recrystallization from anhydrous ethanol, its melting point is 136-137 ^o C.

Анализ для C₆H₉Cl₂NS:
Вычислено, %: C 36,37; H 4,58; N 7,07; Cl 35,79;
Найдено, %: C 36,18; H 4,52; N 7,10; Cl 35,89.Analysis for C ₆ H ₉ Cl ₂ NS:
Calculated,%: C 36.37; H 4.58; N, 7.07; Cl 35.79;
Found,%: C 36.18; H 4.52; N, 7.10; Cl 35.89.

Пример 19. Работа по методике примера 15 с той разницей, что к раствору, полученному после фильтрации катализатора прибавляют ацетон и отфильтровывают выпавшее в осадок твердое вещество. Example 19. Work according to the method of example 15 with the difference that acetone is added to the solution obtained after filtering the catalyst and the precipitated solid is filtered off.

Получают 59,4 г (93,7%) 4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазола гидрохлорида. Его точка плавления равна 137-137,5^o после перекристаллизации из безводного этанола.59.4 g (93.7%) of 4-methyl-5- [2-chloroethyl] -thiazole hydrochloride are obtained. Its melting point is 137-137.5 ^o after recrystallization from anhydrous ethanol.

Анализ для C₆H₉Cl₂NS:
Вычислено, %: C 36,37; H 3,59; N 4,58; Cl 35,79;
Найдено, %: C 36,17; H 4,51; N 7,12; Cl 35,89.Analysis for C ₆ H ₉ Cl ₂ NS:
Calculated,%: C 36.37; H 3.59; N, 4.58; Cl 35.79;
Found,%: C 36.17; H 4.51; N, 7.12; Cl 35.89.

Пример 20. Работают по методике примера 15 с той разницей, что прибавляют 9 г катализатора палладия на угле, содержащего селен. Этот катализатор был приготовлен согласно примеру 5 заявки РСТ, опубликованной под N WO-89/02429 (с. 12). Example 20. Work according to the method of example 15 with the difference that 9 g of a palladium-on-charcoal catalyst containing selenium are added. This catalyst was prepared according to example 5 of the PCT application published under N WO-89/02429 (p. 12).

Получают 46,2 г (89,4%) 4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазола, который идентичен продукту примера 15 в отношении физических констант и содержания активного агента. 46.2 g (89.4%) of 4-methyl-5- [2-chloroethyl] thiazole are obtained, which is identical to the product of Example 15 in terms of physical constants and active agent content.

Пример 21. Прибавляют 83 г (1,024 моль) роданида натрия к раствору 155, 5 г (1 моль) 3,5-дихлор-2-пентанона в 1 л бутилацетата. Суспензию перемешивают 4 ч на горячей водяной бане. После охлаждения отфильтровывают образовавший хлористый натрий и фильтрат 3 раза промывают водой. После сушки над сульфатом натрия отгоняют бутилацетат. Example 21. Add 83 g (1,024 mol) of sodium thiocyanate to a solution of 155, 5 g (1 mol) of 3,5-dichloro-2-pentanone in 1 l of butyl acetate. The suspension is stirred for 4 hours in a hot water bath. After cooling, the sodium chloride formed is filtered off and the filtrate is washed 3 times with water. After drying over sodium sulfate, butyl acetate is distilled off.

Получают 168 (94%) 3-тиоцианато-5-хлор-2-пентанона в виде красного масла. После разгонки этот продукт идентичен продукту примера 1. 168 (94%) of 3-thiocyanato-5-chloro-2-pentanone is obtained in the form of a red oil. After distillation, this product is identical to the product of example 1.

Пример 22. Прибавляют 83 г (1,024 моль) роданида натрия к раствору 155,5 г (1 моль) 3,5-дихлор-2-пентанона в 1 л бутилацетата. Суспензию перемешивают 4 ч на горячей водяной бане. После охлаждения отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий, промывают фильтрат 3 раза водой и сушат над сульфатом натрия. После отфильтровывания осушающего агента светло-красно-коричневый фильтрат охлаждают до 10^oC ледяной водой и насыщают газообразным хлористым водородом при перемешивании, поддерживая температуру 10^oC. После насыщения реакционную смесь перемешивают еще 20 мин при охлаждении, затем медленно повышают температуру до 40^oС. Реакционную смесь перемешивают 20 мин при этой температуре и выливают на лед после охлаждения до комнатной температуры. Разделяют фазы, водную фазу встряхивают со 150 см³ бутилацетата. Объединенные бутилацетатные растворы промывают до нейтральной реакции водой и 5%-ным раствором бикарбоната натрия, затем сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток разгоняют при пониженном давлении, получают 121 г (66%) 2-хлор-4-метил-5-/2-хлорэтил/-тиазола в виде светло-желтого масла, которое идентично во всех отношениях продукту примера 1.Example 22. Add 83 g (1,024 mol) of sodium thiocyanate to a solution of 155.5 g (1 mol) of 3,5-dichloro-2-pentanone in 1 l of butyl acetate. The suspension is stirred for 4 hours in a hot water bath. After cooling, the sodium chloride formed is filtered off, the filtrate is washed 3 times with water and dried over sodium sulfate. After filtering off the drying agent, the light red-brown filtrate is cooled to 10 ^° C. with ice water and saturated with hydrogen chloride gas while stirring, maintaining the temperature at 10 ^° C. After saturation, the reaction mixture is stirred for another 20 minutes while cooling, then the temperature is slowly raised to 40 ^{° C.} The reaction mixture is stirred for 20 minutes at this temperature and poured onto ice after cooling to room temperature. The phases are separated, the aqueous phase is shaken with 150 cm ^{3 of} butyl acetate. The combined butyl acetate solutions were washed until neutral with water and 5% sodium bicarbonate, then dried over sodium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was distilled off under reduced pressure to obtain 121 g (66%) of 2-chloro-4-methyl-5- / 2-chloroethyl / thiazole as a pale yellow oil, which was identical in all respects to the product of Example 1.

Пример 23. Работают по методике примера 1, используя 8,45 г (0, 05 моль) 3,5-дихлор-2-гексанона, 5 г роданида калия и 50 см³ ацетона.Example 23. Work according to the method of example 1, using 8.45 g (0.05 mol) of 3,5-dichloro-2-hexanone, 5 g of potassium thiocyanate and 50 cm ^{3 of} acetone.

Получают 8,9 г (93%) 3-тиоцианато-5-хлор-2-гексанона. После разгонки при пониженном давлении он представляет собой светло-желтое масло, его точка кипения равна 107-108^oC при давлении 53,3 Па, n $\binom{20}{Д}$ = 1,5050.8.9 g (93%) of 3-thiocyanato-5-chloro-2-hexanone are obtained. After distillation under reduced pressure, it is a light yellow oil, its boiling point is 107-108 ^o C at a pressure of 53.3 PA, n $\binom{20}{D}$ = 1.5050.

Согласно данным ИК-спектра продукт не содержит изотиоцианата. According to the IR spectrum, the product does not contain isothiocyanate.

Анализ для C₇H₁₀ClNS:
Вычислено, %: C 43,82; H 5,25; N 7,30; Cl 18,50; S 16,72;
Найдено, %: C 43,57; H 5,96; N 7,61; Cl 18,36; S 16,58.Analysis for C ₇ H ₁₀ ClNS:
Calculated,%: C 43.82; H 5.25; N, 7.30; Cl 18.50; S 16.72;
Found,%: C 43.57; H 5.96; N, 7.61; Cl 18.36; S 16.58.

Пример 24. Работают по методике примера 1, используя 18,3 г (0,1 моль) 3,5-дихлор-2-гептаанона, 10 г (0,102 моль) роданида калия и 100 см³ ацетона.Example 24. Work according to the method of example 1, using 18.3 g (0.1 mol) of 3,5-dichloro-2-heptaanone, 10 g (0.102 mol) of potassium rhodanide and 100 cm ^{3 of} acetone.

Получают 19,1 (93%) 3-тиоцианато-5-хлор-2-гептанона. После разгонки при пониженном давлении он представляет собой светло-желтое масло, его точка кипения равна 124^oC при давлении 53,3 Па, n $\binom{20}{Д}$ = 1,4983.19.1 (93%) 3-thiocyanato-5-chloro-2-heptanone is obtained. After distillation under reduced pressure, it is a light yellow oil, its boiling point is 124 ^o C at a pressure of 53.3 Pa, n $\binom{20}{D}$ = 1.4983.

Анализ для C₈H₁₂ClNOS:
Вычислено, %: C 46,70; H 5,88; N 6,80; Cl 17,23; S 15,53;
Найдено, %: C 46,93; H 5,69; N 6,68; Cl 16,87; S 13,37.Analysis for C ₈ H ₁₂ ClNOS:
Calculated,%: C 46.70; H 5.88; N, 6.80; Cl 17.23; S 15.53;
Found,%: C 46.93; H 5.69; N, 6.68; Cl 16.87; S 13.37.

Пример 25. Работают по методике примера 7, используя 9,6 г (0,05 моль) 3-тиоцианато-5-хлор-2-гексанона и 55 см³ бутилацетата.Example 25. Work according to the method of example 7, using 9.6 g (0.05 mol) of 3-thiocyanato-5-chloro-2-hexanone and 55 cm ^{3 of} butyl acetate.

Получают 7,7 г (80%) 2-хлор-4-метил-5-/2-хлорпропил/-тиазола в виде бесцветной жидкости. Ее точка кипения равна 96^oC при 66,6 Па, n $\binom{20}{Д}$ = 1,5400.7.7 g (80%) of 2-chloro-4-methyl-5- [2-chloropropyl] -thiazole are obtained in the form of a colorless liquid. Its boiling point is 96 ^o C at 66.6 PA, n $\binom{20}{D}$ = 1.5400.

Анализ для C₇H₉Cl₂NS:
Вычислено, %: С 40,00; H 4,31; N 6,66; Cl 33,74; S 15,26;
Найдено, %: C 39,75; H 4,24; N 6,70; Cl 33,68; S 14,83.Analysis for C ₇ H ₉ Cl ₂ NS:
Calculated,%: C 40.00; H 4.31; N, 6.66; Cl 33.74; S 15.26;
Found,%: C 39.75; H 4.24; N, 6.70; Cl 33.68; S 14.83.

Структура соединения подтверждена данными ИК- и ЯМР-спектров. The structure of the compound is confirmed by the data of IR and NMR spectra.

Пример 26. Работают по методике примера 7, используя 10,25 г (0,05 моль) 3-тиоцианато-5-хлор-2-гептанона и 55 см³ бутилацетата.Example 26. Work according to the method of example 7, using 10.25 g (0.05 mol) of 3-thiocyanato-5-chloro-2-heptanone and 55 cm ^{3 of} butyl acetate.

Получают 8,9 г (79,5%) 2-хлор-4-метил-5-/2-хлорбутил/-тиазола в виде бесцветной жидкости. Ее точка кипения равна 108^oC при давлении 53,2 Па, n $\binom{20}{Д}$ = 1,5263.8.9 g (79.5%) of 2-chloro-4-methyl-5- [2-chlorobutyl / thiazole are obtained in the form of a colorless liquid. Its boiling point is 108 ^o C at a pressure of 53.2 PA, n $\binom{20}{D}$ = 1.5263.

Анализ для C₈H₁₁Cl₂NS:
Вычислено, %: C 42,86; H 4,94; N 6,28; Cl 31,63; S 14,30;
Найдено, %: C 43,07; H 4,79; N 6,13; Cl 31,33; S 14,20.Analysis for C ₈ H ₁₁ Cl ₂ NS:
Calculated,%: C 42.86; H 4.94; N, 6.28; Cl 31.63; S, 14.30;
Found,%: C 43.07; H 4.79; N, 6.13; Cl 31.33; S 14.20.

Пример 27. Работают по методике примера 15, используя 7 г (0,033 моль) 2-хлор-4-метил-5-/2-хлорпропил/-тиазола, 60 см³ 96%-ного этанола и 1 г влажного палладия на угле в качестве катализатора (содержание палладия 8%).Example 27. Work according to the method of example 15, using 7 g (0.033 mol) of 2-chloro-4-methyl-5- / 2-chloropropyl / thiazole, 60 cm ^{3 of} 96% ethanol and 1 g of wet palladium on charcoal in as a catalyst (palladium content 8%).

Получают 5 г (86%) 4-метил-5-/2-хлорпропил/-тиазола в виде бесцветной жидкости. Ее точка кипения равна 78^oC при давлении 40 Па, n $\binom{20}{Д}$ = 1,5330.5 g (86%) of 4-methyl-5- [2-chloropropyl / thiazole are obtained as a colorless liquid. Its boiling point is 78 ^o C at a pressure of 40 Pa, n $\binom{20}{D}$ = 1.5330.

Анализ для C₇H₁₀ClNS:
Вычислено, %: С 47,30; H 5,73; N 7,97; Cl 20,17; S 18,24;
Найдено, %: C 47,53; H 5,25; N 7,63; Cl 20,46; S 18,18.Analysis for C ₇ H ₁₀ ClNS:
Calculated,%: C 47.30; H 5.73; N, 7.97; Cl 20.17; S 18.24;
Found,%: C 47.53; H 5.25; N, 7.63; Cl 20.46; S 18.18.

Структура соединения подтверждается данными ИК- и ЯМР-спектров. The structure of the compound is confirmed by the data of IR and NMR spectra.

Пример 28. Работают по методике примера 15, используя 5,3 г (0,024 моль) 2-хлор-4-метил-5-/2-хлорбутил/-тиазола, 50 см³ 96%-ного этанола и 0,9 г влажного катализатора палладия на угле (содержание палладия 8%).Example 28. Work according to the method of example 15, using 5.3 g (0.024 mol) of 2-chloro-4-methyl-5- / 2-chlorobutyl / thiazole, 50 cm ^{3 of} 96% ethanol and 0.9 g of wet palladium-carbon catalyst (palladium content 8%).

Получают 3,7 г (81%) 4-метил-5-/2-хлорбутил/-тиазола в виде бесцветной жидкости. Ее точка кипения равна 94^oC при давлении 66,5 Па, n $\binom{20}{Д}$ = 1,5263.3.7 g (81%) of 4-methyl-5- [2-chlorobutyl / thiazole are obtained as a colorless liquid. Its boiling point is 94 ^o C at a pressure of 66.5 Pa, n $\binom{20}{D}$ = 1.5263.

Анализ для C₈H₁₂ClNS:
Вычислено, %: C 50,64; H 6,37; N 7,38; Cl 18,69; S 16,90;
Найдено, %: C 49,98; H 6,21; N 7,12; Cl 18,20; S 17,08.Analysis for C ₈ H ₁₂ ClNS:
Calculated,%: C 50.64; H 6.37; N, 7.38; Cl 18.69; S 16.90;
Found,%: C 49.98; H 6.21; N, 7.12; Cl 18.20; S 17.08.

Пример 29. Работает по методике примера 12, используя 15,3 г (0,05 моль) 3-тиоцианато-5-хлор-2-гексанона и 16 см³ 83%-ной фосфорной кислоты.Example 29. It works as in Example 12 using 15.3 g (0.05 mol) of 3-thiocyanato-5-chloro-2-hexanone and 16 cm ^{3 of} 83% phosphoric acid.

Получают 11,2 г (73%) 2-окси-4-метил-5-/2-хлорпропил/-тиазола, который плавится при 91-93^oC.Obtain 11.2 g (73%) of 2-hydroxy-4-methyl-5- / 2-chloropropyl / thiazole, which melts at 91-93 ^o C.

Анализ для C₇H₁₀ClNOS:
Вычислено, %: C 43,85; H 5,25; N 7,30; Cl 18,48; S 16,72;
Найдено, %: C 43,52; H 5,12; N 7,05; Cl 18,50; S 16,82.Analysis for C ₇ H ₁₀ ClNOS:
Calculated,%: C 43.85; H 5.25; N, 7.30; Cl 18.48; S 16.72;
Found,%: C 43.52; H 5.12; N, 7.05; Cl 18.50; S 16.82.

Пример 30. Работают по методике примера 12, используя 13,3 г (0,064 моль) 3-тиоцианато-5-хлор-2-гептанона и 14 см³ 85%-ной фосфорной кислоты.Example 30. Work according to the method of example 12, using 13.3 g (0.064 mol) of 3-thiocyanato-5-chloro-2-heptanone and 14 cm ^{3 of} 85% phosphoric acid.

Получают 9,5 г (71,5%) 2-окси-4-метил-5-/2-хлорбутил/-тиазола, который плавится при 84-85^oC.9.5 g (71.5%) of 2-hydroxy-4-methyl-5- [2-chlorobutyl / thiazole are obtained, which melts at 84-85 ^° C.

Анализ для C₈H₁₂ClNOS:
Вычислено, %: C 46,70; H 5,88; N 6,80; Cl 17,23; S 15,58;
Найдено, %: C 46,04; H 5,61; N 6,20; Cl 16,98; S 15,30.Analysis for C ₈ H ₁₂ ClNOS:
Calculated,%: C 46.70; H 5.88; N, 6.80; Cl 17.23; S 15.58;
Found,%: C 46.04; H 5.61; N, 6.20; Cl 16.98; S 15.30.

Пример 31. Работают по методике примера 14, используя 9,7 г (0,05 моль) 2-окси-4-метил-5-/2-хлорпропил/-тиазола, 15,3 г (0,1 моль) фосфорилхлорида и 26 см³ безводного хлорбензола.Example 31. Work according to the method of example 14, using 9.7 g (0.05 mol) of 2-hydroxy-4-methyl-5- / 2-chloropropyl / thiazole, 15.3 g (0.1 mol) of phosphoryl chloride and 26 cm ^{3 of} anhydrous chlorobenzene.

Получают 8,4 г (83,3%) 2-хлор-4-метил-5-/2-хлорпропил/-тиазола в виде бесцветной жидкости. Ее точка кипения равна 102^oC при давлении 80 Па, n $\binom{20}{Д =}$ = 1,5400.8.4 g (83.3%) of 2-chloro-4-methyl-5- [2-chloropropyl] thiazole are obtained in the form of a colorless liquid. Its boiling point is 102 ^o C at a pressure of 80 PA, n $\binom{20}{D =}$ = 1.5400.

Анализ для C₇H₉Cl₂NS:
Вычислено, %: C 40,00; H 4,31; N 6,66; Cl 33,74; S 15,26;
Найдено, %: C 39,85; H 4,35; N 6,76; Cl 33,65; S 14,95.Analysis for C ₇ H ₉ Cl ₂ NS:
Calculated,%: C 40.00; H 4.31; N, 6.66; Cl 33.74; S 15.26;
Found,%: C 39.85; H 4.35; N, 6.76; Cl 33.65; S 14.95.

Пример 32. Работают по методике примера 14, используя 7,4 г (0,036 моль) 2-окси-4-метил/-5-/2-хлорбутил/-тиазола, 11 г (0,072 моль) фосфорилхлорида и 19 см³ безводного хлорбензола.Example 32. Work according to the method of example 14, using 7.4 g (0.036 mol) of 2-hydroxy-4-methyl / -5- / 2-chlorobutyl / thiazole, 11 g (0.072 mol) of phosphoryl chloride and 19 cm ^{3 of} anhydrous chlorobenzene .

Получают 6,7 г (83,3%) 2-хлор-4-метил-5-/2-хлорбутил/-тиазола в виде бесцветного масла. Его точка кипения равна 108^oC при давлении 53,2 Па, α = 1,5352.6.7 g (83.3%) of 2-chloro-4-methyl-5- [2-chlorobutyl / thiazole are obtained as a colorless oil. Its boiling point is 108 ^o C at a pressure of 53.2 Pa, α = 1.5352.

Анализ для C₈H₁₁Cl₂NS:
Вычислено, %: С 42,86; H 4,94; N 6,28; Cl 31,63; S 14,30;
Найдено, %: C 42,98; H 4,81; N 6,21; Cl 31,44; S 14,20.Analysis for C ₈ H ₁₁ Cl ₂ NS:
Calculated,%: C 42.86; H 4.94; N, 6.28; Cl 31.63; S, 14.30;
Found,%: C 42.98; H 4.81; N, 6.21; Cl 31.44; S 14.20.

Получение других исходных материалов. Obtaining other source materials.

Пример 1. 3,5-дихлоргексанон. Example 1. 3,5-dichlorohexanone.

Смесь 17,7 г (0,1 моль) α-хлор-альфа-ацето-гамма-валеролактона (полученного согласно J. Am. Chem. Soc. 67, 398, 1945) и 35 см³ абс.соляной кислоты медленно нагревают до 90^oC при перемешивании и перемешивают при этой температуре до тех пор, пока не прекратится образование газа. После охлаждения темный раствор выливают в 100 см³ воды, отделившееся масло экстрагируют хлороформом. Раствор, содержащий хлороформ, промывают 50 см³ 5-%-ного раствора бикарбоната натрия. После выпаривания оставшееся масло разгоняют в вакууме. Получают 5 г (30%) 3,5-дихлор-2-гексанона в виде бесцветной жидкости. Точка кипения равна 38^oC при давлении 26,6 Па.A mixture of 17.7 g (0.1 mol) of α-chloro-alpha-aceto-gamma-valerolactone (prepared according to J. Am. Chem. Soc. 67, 398, 1945) and 35 cm ³ abs. Hydrochloric acid is slowly heated to 90 ^o C with stirring and stirred at this temperature until then, until it stops the formation of gas. After cooling, the dark solution is poured into 100 cm ^{3 of} water, the separated oil is extracted with chloroform. A solution containing chloroform is washed with 50 cm ^{3 of a} 5% strength sodium bicarbonate solution. After evaporation, the remaining oil is dispersed in vacuo. 5 g (30%) of 3,5-dichloro-2-hexanone are obtained in the form of a colorless liquid. The boiling point is 38 ^o C at a pressure of 26.6 PA.

Анализ для C₆H₁₀Cl₂O:
Вычислено, %: C 42,62; H 5,96; Cl 41,94;
Найдено, %: C 42,77; H 5,76; Cl 41,50.Analysis for C ₆ H ₁₀ Cl ₂ O:
Calculated,%: C 42.62; H 5.96; Cl 41.94;
Found,%: C 42.77; H 5.76; Cl 41.50.

Пример 2. 3,5-дихлор-2-гептанон. Example 2. 3,5-dichloro-2-heptanone.

а/ Альфа-хлор-альфа-ацетил-гамма-этил-γ-бутиролактон. a / Alpha-chloro-alpha-acetyl-gamma-ethyl-γ-butyrolactone.

В раствор 58,2 г (0,37 моль) α-ацетил-гамма-этил-α-бутиролактона (полученного согласно J. Pharm. Sci. 52, 733, 1963) в 60 см³ бензола прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении 50 г (0,37 моль) сульфурилхлорида в течение 2 ч, поддерживая температуру реакционной смеси между 5 и 10^oC. После окончания прибавления реакционой смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре до тех пор, пока не прекратится выделение газа. Затем ее выливают в 400 см³ воды, разделяют фазы и воду экстрагируют 200 см³ бензола. Раствор, содержащий бензол, промывают 100 см³ 5%-ного раствора бикарбоната натрия. После выпаривания оставшееся масло разгоняют в вакууме. Целевое соединение получают в виде бесцветной жидкости в количестве 58,9 г (82,5%), ее точка кипения равна 91^oC при давлении 80 Па, γ = 1,4623.To a solution of 58.2 g (0.37 mol) of α-acetyl-gamma-ethyl-α-butyrolactone (prepared according to J. Pharm. Sci. 52, 733, 1963) in 60 cm ^{3 of} benzene are added dropwise with stirring and cooling 50 g (0.37 mol) of sulfuryl chloride for 2 hours, maintaining the temperature of the reaction mixture between 5 and 10 ^o C. After completion of the addition of the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at this temperature until gas evolution ceased. Then it is poured into 400 cm ^{3 of} water, the phases are separated and the water is extracted with 200 cm ^{3 of} benzene. The benzene-containing solution is washed with 100 cm ^{3 of a} 5% sodium bicarbonate solution. After evaporation, the remaining oil is dispersed in vacuo. The target compound is obtained in the form of a colorless liquid in an amount of 58.9 g (82.5%), its boiling point is 91 ^o C at a pressure of 80 PA, γ = 1.4623.

Анализ для C₈H₁₁ClO₃:
Вычислено, %: C 50,40; H 5,81; Cl 18,60;
Найдено, %: C 50,63; H 5,55; Cl 18,84.Analysis for C ₈ H ₁₁ ClO ₃ :
Calculated,%: C 50.40; H 5.81; Cl 18.60;
Found,%: C 50.63; H 5.55; Cl 18.84.

б/ 3,5-Дихлор-2-гептанон. b / 3,5-Dichloro-2-heptanone.

Получают целевое соединение по способу, описанному в примере 1, исходя из 49 г (0,26 моль) альфа-хлор-альфа-ацетил-гамма-этил-гамма-бутиролактона и 98 см³ абс.соляной кислоты. После разгонки получают 22 г (47%) целевого соединения. Его точка кипения равна 68-70^oC при давлении 133,3 Па, γ = 1,4600.Get the target compound according to the method described in example 1, starting from 49 g (0.26 mol) of alpha-chloro-alpha-acetyl-gamma-ethyl-gamma-butyrolactone and 98 cm ³ abs. Hydrochloric acid. After distillation, 22 g (47%) of the target compound are obtained. Its boiling point is 68-70 ^o C at a pressure of 133.3 Pa, γ = 1,4600.

Анализ для С₇H₁₂Cl₂O:
Вычислено, %: C 45,91; H 6,60; Cl 38,73;
Найдено, %: C 45,66; H 6,55; Cl 38,90.Analysis for C ₇ H ₁₂ Cl ₂ O:
Calculated,%: C 45.91; H 6.60; Cl 38.73;
Found,%: C 45.66; H 6.55; Cl 38.90.

Claims

1. The method of obtaining thiazole derivatives of General formula I

where R C ₂ C ₅ straight-chain alkyl substituted with a chlorine atom in position 2,
or their acid addition salts, characterized in that the reaction of 5-chloro-3-thiocyanato -2-alkanone of the general formula IV

in an organic solvent with gaseous hydrogen chloride to obtain 2-chloro-4-methyl-5- (2-chloroalkyl) thiazole of the general formula II

and then the compound of general formula II is hydrogenated in the presence of a metal catalyst in an organic solvent to obtain 4-methyl-5- (2-chloroalkyl) thiazole of general formula I, where R is as defined, and optionally the compound of general formula I is converted, where R has the indicated meanings, or its hydrochloride salt in a manner known generally in another acid addition salt, or the free compound of general formula I, where R has the indicated meanings, is isolated from its acid addition salt.

2. The method according to p. 1, characterized in that R is 2-chloroethyl.

3. The method according to p. 1, characterized in that palladium on activated carbon, optionally containing selenium, is used as a metal catalyst for hydrogenation.

4. The method according to PP. 1 to 3, characterized in that the hydrogenation is carried out in the presence of an acid-binding agent, preferably in the presence of triethylamine.

5. The method according to PP. 1 to 4, characterized in that aliphatic alcohols, fatty acid esters formed with aliphatic alcohols, aromatic hydrocarbons or open chain ethers are used as an organic solvent.

6. The method according to PP. 1 to 5, characterized in that the hydrogenation is carried out at atmospheric or higher pressure, but not higher than at a pressure of 0.7 MPa.

7. The method according to PP. 1 to 6, characterized in that they carry out a cycle closure reaction of compounds of general formula IV to compounds of general formula II in an anhydrous water-immiscible solvent that does not dissolve water, preferably in butyl acetate.

8. The method according to PP. 1 to 7, characterized in that they carry out the loop closure reaction of compounds of General formula IV to compounds of General formula II at a temperature of 0 100 ^o C.

9. The method according to p. 1, characterized in that the compound of formula IV is obtained by the interaction of compound V

where R has the indicated meanings,
with inorganic thiocyanate and without isolation from the reaction mixture, they are reacted in the next step according to claim 1.

10. 5-Chloro-3-thiocyanato-2-alkanone of general formula IV

where R C ₂ C ₅ straight-chain alkyl substituted with a chlorine atom at the 2-position.

11. The compound of claim 10, wherein R is 2-chloroethyl.

12. The method of obtaining 5-chloro-3-thiocyanato-2-alkanone of the general formula IV according to claim 10 or 11, characterized in that the compounds of the general formula V are reacted

with inorganic thiocyanate.

13. The method according to p. 12, characterized in that the inorganic thiocyanate is selected from sodium thiocyanate, potassium thiocyanate and ammonium thiocyanate.

14. The method according to p. 12 or 13, characterized in that the process is carried out in the presence of a solvent, such as aliphatic alcohols, aliphatic ketones, esters of fatty acids with aliphatic alcohols or water.