RU2199546C2 - Method of synthesis of erythromycin a oxime hydrochloride - Google Patents
Method of synthesis of erythromycin a oxime hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- RU2199546C2 RU2199546C2 RU2001108333A RU2001108333A RU2199546C2 RU 2199546 C2 RU2199546 C2 RU 2199546C2 RU 2001108333 A RU2001108333 A RU 2001108333A RU 2001108333 A RU2001108333 A RU 2001108333A RU 2199546 C2 RU2199546 C2 RU 2199546C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- erythromycin
- hydroxylamine
- hydrochloride
- oxime
- mol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлорида оксима эритромицина А (I). Оксим эритромицина А является ключевым полупродуктом в синтезе ряда полусинтетических эритромицинов - азитромицина, рокситромицина, кларитромицина. Его получают и используют либо в виде собственно оксима эритромицина А, либо в виде солей - гидрохлорида или дигидрохлорида (для последующих стадий синтеза полусинтетических эритромицинов это не играет существенной роли). The invention relates to an improved method for producing erythromycin oxime hydrochloride A (I). Erythromycin A oxime is a key intermediate in the synthesis of a number of semi-synthetic erythromycins - azithromycin, roxithromycin, clarithromycin. It is prepared and used either in the form of the erythromycin A oxime itself, or in the form of salts of the hydrochloride or dihydrochloride salt (for the subsequent stages of the synthesis of semi-synthetic erythromycins this does not play a significant role).
Известны способы получения оксима эритромицина А и его солей оксимилированием эритромицина А (II) действием либо гидроксиламина гидрохлорида NH2OН•НСl (патент США N 3478014, кл. С 07 с 47/18, 1969 [1], патент СССР N 1447288, кл. С 07 Н 17/08, 1983 [2], патент РФ N 2144924, кл. С 07 Н 17/08, 2000 [3] ), либо гидроксиламина NH2OH (патент США 5274085, кл. С 07 Н 1/00, 1993 [4] , патент США N 5808017, кл. С 07 Н 1/00, 1998 [5]). В патентах [4, 5] гидроксиламин используют в виде водного раствора (обычно 50%-ного), поскольку он дешевле и стабильнее, чем чистый гидроксиламин. Во всех случаях гидроксиламин гидрохлорид или гидроксиламин берут в большом мольном избытке (от 3 до 6 моль на моль эритромицина).Known methods for the production of erythromycin A oxime and its salts by the oximelation of erythromycin A (II) by the action of either hydroxylamine hydrochloride NH 2 OH • Hcl (US patent N 3478014, CL 07 from 47/18, 1969 [1], USSR patent N 1447288, cl C 07 H 17/08, 1983 [2], RF patent N 2144924, class C 07 H 17/08, 2000 [3]), or hydroxylamine NH 2 OH (US patent 5274085, class C 07 H 1 / 00, 1993 [4], US patent N 5808017, CL C 07 H 1/00, 1998 [5]). In the patents [4, 5], hydroxylamine is used in the form of an aqueous solution (usually 50%), since it is cheaper and more stable than pure hydroxylamine. In all cases, hydroxylamine hydrochloride or hydroxylamine is taken in large molar excess (from 3 to 6 mol per mole of erythromycin).
Во всех указанных патентах в качестве растворителя используют низшие алифатические спирты, в патентах [1, 2, 4,] предпочтительным растворителем является метанол, в патенте [3] используют водный этанол (20-40% воды), в патенте [5] используют изопропанол. Процесс проводят при температуре от 50 до 80oС, предпочтительно от 57 до 64oС.
In all of these patents, lower aliphatic alcohols are used as the solvent, in the patents [1, 2, 4,], the preferred solvent is methanol, in the patent [3] water ethanol (20-40% water) is used, in the patent [5] isopropanol is used . The process is carried out at a temperature of from 50 to 80 o C, preferably from 57 to 64 o C.
Процесс ведут при величине водородного показателя от 5,5 до 7,0 рН, предпочтительно от 6,2 до 6,5 рН. Для обеспечения нужной величины водородного показателя в патентах, где используют гидроксиламин гидрохлорид, обязательно добавляют основание (в патенте [1] - твердый карбонат бария, в патенте [2] - твердый карбонат натрия или карбонат бария, в патенте [3] - карбонат натрия в виде раствора), а в патентах, где используют гидроксиламин, - кислоту (в патенте [4] - уксусную, муравьиную или концентрированную соляную кислоту, в патенте [5] - уксусную или муравьиную кислоту). При использовании гидроксиламина гидрохлорида или гидроксиламина с концентрированной соляной кислотой образуется гидрохлорид оксима эритромицина А, при использовании гидроксиламина с уксусной кислотой - ацетат оксима эритромицина А, а при использовании гидроксиламина с муравьиной кислотой - формиат. The process is carried out at a pH value of from 5.5 to 7.0 pH, preferably from 6.2 to 6.5 pH. To ensure the desired value of the hydrogen index in the patents where hydroxylamine hydrochloride is used, the base must be added (in the patent [1] - solid barium carbonate, in the patent [2] - solid sodium carbonate or barium carbonate, in the patent [3] - sodium carbonate in as a solution), and in patents where hydroxylamine is used, acid (in patent [4] - acetic, formic or concentrated hydrochloric acid, in patent [5] - acetic or formic acid). When using hydroxylamine hydrochloride or hydroxylamine with concentrated hydrochloric acid, erythromycin A oxime hydrochloride is formed, when using hydroxylamine with acetic acid, erythromycin A oxime acetate is formed, and when using hydroxylamine with formic acid, formate is formed.
По окончании процесса либо выделяют целевой продукт в виде соответствующей соли оксима эритромицина А [1, 2, 4], либо, не выделяя соль, переводят ее в оксим эритромицина А и выделяют этот продукт [3, 5]. At the end of the process, either the target product is isolated in the form of the corresponding salt of erythromycin A oxime [1, 2, 4], or, without isolating the salt, it is converted to erythromycin A oxime and this product is isolated [3, 5].
Выделение является наиболее простым в патенте [4], где по окончании процесса соль оксима эритромицина А (гидрохлорид, ацетат, формиат) выпадает в осадок при охлаждении. В патентах [1, 2], где используют твердое основание и разбавленные растворы, в результате чего осадок гидрохлорида оксима эритромицина А не выпадает во время реакции, это основание отделяют фильтрованием и фильтрат упаривают, после этого гидрохлорид [1] или дигидрохлорид [2] оксима эритромицина А выпадает в осадок при охлаждении. Isolation is the simplest in the patent [4], where at the end of the process, the erythromycin A oxime salt (hydrochloride, acetate, formate) precipitates upon cooling. In the patents [1, 2], where a solid base and dilute solutions are used, as a result of which the precipitate of erythromycin A oxime hydrochloride does not precipitate during the reaction, this base is separated by filtration and the filtrate is evaporated, then the hydrochloride [1] or dihydrochloride [2] oxime erythromycin A precipitates upon cooling.
В патентах [3, 5] по окончании процесса добавляют не смешивающийся с водой органический растворитель (в патенте [3] - хлорированный углеводород, предпочтительно хлороформ, в патенте [5] изопропиловый эфир уксусной или муравьиной кислоты) и подщелачивают реакционную массу до величины водородного показателя приблизительно 11 рН водным раствором щелочи, в результате этого оксим эритромицина А переходит в органический слой, откуда его выделяют после упаривания. Аналогичным образом можно перевести в оксим эритромицина А любую его твердую соль, примеры этого даны в патенте [4]. In patents [3, 5], at the end of the process, a water-immiscible organic solvent is added (in patent [3] - chlorinated hydrocarbon, preferably chloroform, in patent [5] isopropyl ether of acetic or formic acid) and the reaction mixture is made alkaline to the pH value approximately 11 pH with an aqueous solution of alkali, as a result of this, the erythromycin A oxime passes into the organic layer, from where it is isolated after evaporation. Similarly, any solid salt of erythromycin A can be converted to oxime A; examples of this are given in the patent [4].
Ближайшим аналогом-прототипом предлагаемого способа является способ, изложенный в патенте [4], пример 3, где для оксимилирования используют гидроксиламин и для корректировки величины водородного показателя реакционной массы добавляют концентрированную соляную кислоту, по окончании процесса гидрохлорид оксима эритромицина А выпадает в осадок при охлаждении. Выход гидрохлорида оксима эритромицина А составляет 64%, считая на эритромицин А. The closest analogue to the prototype of the proposed method is the method described in the patent [4], example 3, where hydroxylamine is used for oximelation and concentrated hydrochloric acid is added to adjust the pH value of the reaction mass, and at the end of the process, erythromycin A oxime hydrochloride precipitates upon cooling. The yield of erythromycin A oxime hydrochloride is 64%, counting on erythromycin A.
Недостатком указанных выше способов является наличие дополнительных реагентов - оснований или кислот, используемых для корректировки величины водородного показателя, и невысокий выход гидрохлорида оксима эритромицина А. The disadvantage of the above methods is the presence of additional reagents - bases or acids used to adjust the pH value, and a low yield of erythromycin A oxime hydrochloride.
Изобретение направлено на упрощение технологического процесса и повышение выхода целевого продукта. The invention is aimed at simplifying the process and increasing the yield of the target product.
Указанный результат достигается тем, что эритромицин А оксимилируют действием смеси гидроксиламина гидрохлорида и гидроксиламина. При этом берут от 1 до 2 моль гидроксиламина гидрохлорида на 1 моль эритромицина А, предпочтительно около 1,5 моль, и от 2,5 до 4,5 моль гидроксиламина на 1 моль эритромицина А, предпочтительно около 3,5 моль. The specified result is achieved by the fact that erythromycin A is oximelated by the action of a mixture of hydroxylamine hydrochloride and hydroxylamine. In this case, take from 1 to 2 mol of hydroxylamine hydrochloride per 1 mol of erythromycin A, preferably about 1.5 mol, and from 2.5 to 4.5 mol of hydroxylamine per 1 mol of erythromycin A, preferably about 3.5 mol.
Такое соотношение реагентов обеспечивает величину водородного показателя реакционной массы в нужных пределах от 5,5 до 7,0 рН, предпочтительно от 6,2 до 6,5 рН, без добавления дополнительных реагентов для ее корректировки. This ratio of reagents provides a pH value of the reaction mass in the right range from 5.5 to 7.0 pH, preferably from 6.2 to 6.5 pH, without the addition of additional reagents to adjust it.
Процесс проводят в среде низшего алифатического спирта, предпочтительно метанола, при температуре от 50 до 80oС, предпочтительно от 57 до 64oС, что является обычными условиями проведения данной реакции согласно патентам [1, 2, 4] . Берут от 0,7 до 2 мл спирта на 1 г эритромицина А, предпочтительно около 1 мл, так как при меньшем количестве спирта затруднено растворение исходных реагентов, при большем количестве спирта будут большие потери гидрохлорида оксима эритромицина А в маточном растворе.The process is carried out in an environment of lower aliphatic alcohol, preferably methanol, at a temperature of from 50 to 80 o C, preferably from 57 to 64 o C, which are the usual conditions for this reaction according to the patents [1, 2, 4]. Take from 0.7 to 2 ml of alcohol per 1 g of erythromycin A, preferably about 1 ml, since with a smaller amount of alcohol it is difficult to dissolve the starting reagents, with a larger amount of alcohol there will be large losses of erythromycin A oxime hydrochloride in the mother liquor.
По окончании процесса гидрохлорид оксима эритромицина А выпадает в осадок при охлаждении. Выход гидрохлорида оксима эритромицина А составляет 80%, считая на эритромицин А. At the end of the process, erythromycin A oxime hydrochloride precipitates upon cooling. The yield of erythromycin A oxime hydrochloride is 80%, counting on erythromycin A.
Способ может быть проиллюстрирован следующим примером. The method can be illustrated by the following example.
Пример. Получение гидрохлорида оксима эритромицина А. Example. Obtaining erythromycin A oxime hydrochloride A.
В колбу на 50 мл загружают 15 мл метанола и 14,7 г (0,02 моль) эритромицина А и перемешивают до растворения эритромицина А. Затем добавляют 2,1 г (0,03 моль) гидрохлорида гидроксиламина и 4,2 мл (4,7 г) 50%-ного водного раствора гидроксиламина [2,35 г (0,07 моль) гидроксиламина]. При перемешивании нагревают реакционную массу до 57-64oС, при этом гидрохлорид гидроксиламина растворяется. Величина водородного показателя реакционной массы находится в пределах от 6,2 до 6,5 рН. Реакционную массу перемешивают при температуре 57-64oС в течение 7-8 часов, при этом постепенно начинает образовываться осадок. По окончании процесса реакционную массу охлаждают до 3-4oС и выдерживают при перемешивании при этой температуре 3-4 часа. Выпавший осадок гидрохлорида оксима эритромицина А отфильтровывают на воронке Бюхнера, заправленной фильтровальной бумагой, и промывают на фильтре 5 мл холодного метанола. Осадок выгружают на чашки Петри и высушивают в сушильном шкафу в потоке воздуха при 57-64oС до постоянного веса.15 ml of methanol and 14.7 g (0.02 mol) of erythromycin A are charged into a 50 ml flask and stirred until dissolution of erythromycin A. 2.1 g (0.03 mol) of hydroxylamine hydrochloride and 4.2 ml (4) are then added. 7 g) of a 50% aqueous solution of hydroxylamine [2.35 g (0.07 mol) of hydroxylamine]. With stirring, the reaction mass is heated to 57-64 o C, while the hydroxylamine hydrochloride is dissolved. The pH of the reaction mass is in the range from 6.2 to 6.5 pH. The reaction mass is stirred at a temperature of 57-64 o C for 7-8 hours, while a precipitate gradually begins to form. At the end of the process, the reaction mass is cooled to 3-4 o C and maintained with stirring at this temperature for 3-4 hours. The precipitate of erythromycin A oxime hydrochloride precipitated is filtered off on a Buchner funnel filled with filter paper and washed on the filter with 5 ml of cold methanol. The precipitate is unloaded onto Petri dishes and dried in an oven in an air stream at 57-64 o C to constant weight.
Получают 12,5 г (0,016 моль) мелкокристаллического белого порошка. Температура плавления 187-192oС, что соответствует литературным данным [1, 2, 4] . Содержание Сl: рассчитано 4,52%, получено 4,30%. Выход 80%, считая на эритромицин А.12.5 g (0.016 mol) of fine crystalline white powder are obtained. The melting point is 187-192 o C, which corresponds to published data [1, 2, 4]. Cl content: calculated 4.52%, obtained 4.30%. Yield 80%, counting on erythromycin A.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001108333A RU2199546C2 (en) | 2001-03-27 | 2001-03-27 | Method of synthesis of erythromycin a oxime hydrochloride |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001108333A RU2199546C2 (en) | 2001-03-27 | 2001-03-27 | Method of synthesis of erythromycin a oxime hydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001108333A RU2001108333A (en) | 2003-02-10 |
| RU2199546C2 true RU2199546C2 (en) | 2003-02-27 |
Family
ID=20247742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001108333A RU2199546C2 (en) | 2001-03-27 | 2001-03-27 | Method of synthesis of erythromycin a oxime hydrochloride |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2199546C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2256665C1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-07-20 | Открытое акционерное общество Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" | Method for preparing erythromycin oxime |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3478014A (en) * | 1967-08-16 | 1969-11-11 | Pliva Pharm & Chem Works | Erytromycin oxime and 9-amino-3-o-clandinosyl - 5 - o - desosaminyl - 6,11,12 - trihydroxy - 2,4,6,8,10,12 - hexamethyl - pentadecane-olide |
| SU1447288A3 (en) * | 1983-07-18 | 1988-12-23 | Соур Плива Фармацеитска,Кемийска,Прехрамбена И Козметичка Индустрия,Н.Сол.О. (Фирма) | Method of producing 7,16-dioxy-2-aza-10-0-cladinoazyl-12-0-decozaminyl-4,5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicyclo[11,2,1] hexadeca-1(2)-ne-8-none |
| US5274085A (en) * | 1988-05-19 | 1993-12-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing erythromycin A oxime or a salt thereof |
| US5808017A (en) * | 1996-04-10 | 1998-09-15 | Abbott Laboratories | Process for preparing erythromycin A oxime |
| RU2144924C1 (en) * | 1996-06-21 | 2000-01-27 | Зинченко Евгений Яковлевич | Method of preparing azitromicyn and methods for production of intermediates |
-
2001
- 2001-03-27 RU RU2001108333A patent/RU2199546C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3478014A (en) * | 1967-08-16 | 1969-11-11 | Pliva Pharm & Chem Works | Erytromycin oxime and 9-amino-3-o-clandinosyl - 5 - o - desosaminyl - 6,11,12 - trihydroxy - 2,4,6,8,10,12 - hexamethyl - pentadecane-olide |
| SU1447288A3 (en) * | 1983-07-18 | 1988-12-23 | Соур Плива Фармацеитска,Кемийска,Прехрамбена И Козметичка Индустрия,Н.Сол.О. (Фирма) | Method of producing 7,16-dioxy-2-aza-10-0-cladinoazyl-12-0-decozaminyl-4,5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicyclo[11,2,1] hexadeca-1(2)-ne-8-none |
| US5274085A (en) * | 1988-05-19 | 1993-12-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing erythromycin A oxime or a salt thereof |
| US5808017A (en) * | 1996-04-10 | 1998-09-15 | Abbott Laboratories | Process for preparing erythromycin A oxime |
| RU2144924C1 (en) * | 1996-06-21 | 2000-01-27 | Зинченко Евгений Яковлевич | Method of preparing azitromicyn and methods for production of intermediates |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2256665C1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-07-20 | Открытое акционерное общество Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" | Method for preparing erythromycin oxime |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2751385B2 (en) | Process for producing erythromycin A oxime and its salt | |
| JP2004534053A (en) | Crystalline cefdinir acid addition salt and method for producing cefdinir using the same | |
| WO2003050124A1 (en) | Crystalline cefdinir potassium dihydrate | |
| WO2004056835A1 (en) | Crystalline cefdinir salts | |
| KR19990077826A (en) | Process for the preparation of azithromycin dihydrate | |
| HUP0104600A2 (en) | Novel intermediates, process for preparing macrolide antibiotic agent therefrom | |
| RU2199546C2 (en) | Method of synthesis of erythromycin a oxime hydrochloride | |
| CN104710413B (en) | The preparation method of two maleic acid Afatinibs | |
| CN101575286B (en) | A kind of synthetic method of simvastatin ammonium salt and used intermediate and preparation method thereof | |
| CA2468234A1 (en) | Acetyl l-carnitine fumarate and process for preparing the same | |
| CN102199132A (en) | Method for preparing 2-(2-amino-4-thiazole)-2(Z)-[[(tertbutyloxycarbonyl) methoxyl] imido] acetic acid and salt thereof | |
| CN105503853A (en) | Synthetic method of cefdinir activated thioester | |
| US7235646B2 (en) | Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate | |
| JPS5827798B2 (en) | Intermediates for new antibacterial agents | |
| US20060178519A1 (en) | Process for preparing tegaserod | |
| GB2395482A (en) | Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate | |
| CN101824024B (en) | Method for synthesizing strontium ranelate | |
| CN111793071B (en) | Synthetic process of augustine | |
| RU2256665C1 (en) | Method for preparing erythromycin oxime | |
| KR100859928B1 (en) | Method for producing isoflavones | |
| US20070135362A1 (en) | Method for demethylating the 3'-dimethylamino group of erythromycin compounds | |
| CN111171091B (en) | Method for preparing substrate for detecting beta-D-glucuronidase by one-pot method | |
| WO2005118524A1 (en) | Process for preparing [(s)-(-)alpha-methylamino phenylacetone]2 (2r, 3r)-tartaric acid derivates | |
| KR890002253B1 (en) | Process for preparing thiazole compound | |
| JP2000178262A (en) | Improved process for producing 4-amino-1,2,4-triazolin-5-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090328 |