RU2198659C1

RU2198659C1 - Solid medicinal agent

Info

Publication number: RU2198659C1
Application number: RU2001114446/14A
Authority: RU
Inventors: Е.Г. Белозерцева; Д.Е. Прокофьев
Original assignee: Закрытое Акционерное Общество "Асгл - Исследовательские Лаборатории"
Priority date: 2001-05-16
Filing date: 2001-05-16
Publication date: 2003-02-20

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutical industry. SUBSTANCE: invention relates to medicinal agents comprising derivatives of 10-carboxymethyl-9-acridanone. Invention relates to the proposed solid medicinal agent presenting tablet comprising core based on 2-(9-oxo-9,10- dihydroacridin-10-yl)-acetate sodium as active substance, binding additions, filling agents and acid-resistant protective cover. Tablet core is formed from micronized granules or pellets of size 30 mcm, not above, with residual moisture 3-4% that are obtained preliminary by spraying drying method of mixture of active substance, polysaccharide, in part, polyglucine and purified water. Tablet core comprises 0.125-0.215 g of active substance.. In the process of preparing core from micronized pellets polyvinyl-pyrrolidone, sodium chloride and talc are used as binding and filling agents. In the process of preparing core based on micronized granules polyvinylpyrrolidone, lactose, starch and calcium stearate are used as binding and filling agents. Protective acid-resistant cover is prepared on the basis of polymethylacrylate and accessory substances. Invention provides stability of the solid medicinal form. EFFECT: improved properties of agent. 7 cl, 2 tbl, 6 ex

Description

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается лекарственных средств, содержащих производные 10-карбоксиметил-9-акриданона. The invention relates to the pharmaceutical industry and relates to medicines containing derivatives of 10-carboxymethyl-9-acridanone.

Известны различные производные, относящиеся к классу акридонов, проявляющие противоопухолевую, противовирусную, иммуномоделирующую активность:
- на основе 10-акридонуксусной кислоты или ее натриевой соли (патент США 3681360);
- на основе 3,6-бис(гетероаминоэтокси)-акридинов, а именно, 3,6-бис(2-диметиламиноэтокси)акридин (патент США 4314061).Various derivatives are known that belong to the class of acridones, exhibiting antitumor, antiviral, immunomodelling activity:
- based on 10-acridonoacetic acid or its sodium salt (US patent 3681360);
- based on 3,6-bis (heteroaminoethoxy) acridines, namely 3,6-bis (2-dimethylaminoethoxy) acridine (US patent 4314061).

Описан N-метил-N-(α,D-глюкопиранозил)аммония-2-(акридон-9-он-10-ил)ацетат (циклоферон), обладающий интерфероногенной, противовирусной, в том числе антивич, антипаразитарной, антипромоторной и радиопротективной активностью (патент РФ 2036198). N-methyl-N- (α, D-glucopyranosyl) ammonium-2- (acridon-9-one-10-yl) acetate (cycloferon) is described, which has interferonogenic, antiviral, including antiviral, antiparasitic, antipromotor and radioprotective activity (RF patent 2036198).

Известно лекарственное средство, являющееся индуктором интерферона и содержащее эфир 10-метиленкарбокси-9-акридона, стабилизирующие добавки (цитратный буфер и гидроксид щелочного или щелочноземельного металла), растворенные в апирогенной воде или включенные в искусственные липидные структуры (патент РФ 2103006). Однако эти формы имеют ограниченное применение: одна из предложенных здесь лекарственных форм - парентеральная (водный раствор) - из-за пути введения, другая (с использованием липидного носителя) - из-за достаточно сложной технологии получения. A medicament is known which is an inducer of interferon and contains 10-methylenecarboxy-9-acridone ether, stabilizing additives (citrate buffer and alkali or alkaline earth metal hydroxide) dissolved in pyrogen-free water or included in artificial lipid structures (RF patent 2103006). However, these forms have limited use: one of the dosage forms proposed here is parenteral (aqueous solution) due to the route of administration, and the other (using a lipid carrier) due to a rather complicated production technology.

Наиболее близким к предлагаемому средству является твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (заявка на патент РФ 95103756/14), которая содержит в качестве активного вещества соль 10-карбоксиметил-9-акридона. Лекарственное средство представляет собой таблетку, на ядро которой нанесено защитное кислотоустойчивое покрытие на основе шеллака или ацетилфталилцеллюлозы, при следующих соотношениях компонентов (мас.ч.): активное вещество - 269-900, связующие добавки - 50-225, защитное кислотоустойчивое покрытие - 35-50. Или же оно может быть выполнено в виде гранулы, содержащей инертную частицу, на которую нанесено активное вещество и защитное кислотоустойчивое покрытие на основе шеллака или ацетилфталилцеллюлозы, при следующих соотношениях компонентов (мас. ч. ): активное вещество - 187-195, инертная частица - 380-400, связующие добавки - 10-15, защитное кислотоустойчивое покрытие - 40-45. Эта лекарственная форма имеет ряд недостатков, в частности недостаточную стабильность как активного компонента, так и самой лекарственной формы, в частности ее наружного покрытия. Closest to the proposed tool is a solid dosage form for oral administration with antiviral activity (patent application of the Russian Federation 95103756/14), which contains as an active substance a salt of 10-carboxymethyl-9-acridone. The drug is a tablet, on the core of which a protective acid-resistant coating based on shellac or cellulose acetate is applied, with the following ratios of components (parts by weight): active substance - 269-900, binding agents - 50-225, protective acid-resistant coating - 35- fifty. Or it can be made in the form of a granule containing an inert particle, on which the active substance and a protective acid-resistant coating based on shellac or cellulose acetate are applied, with the following component ratios (parts by weight): active substance - 187-195, inert particle - 380-400, binders - 10-15, protective acid-resistant coating - 40-45. This dosage form has several disadvantages, in particular the lack of stability of both the active component and the dosage form itself, in particular its outer coating.

Задача изобретения - повышение стабильности твердой лекарственной формы. The objective of the invention is to increase the stability of the solid dosage form.

Поставленная задача решается предлагаемым твердым лекарственным средством, представляющим собой таблетку, включающую ядро на основе активного вещества - 2-(9-оксо-9,10-дигидроакридин-10-ил)ацетата натрия, связующие добавки, напонители и кислотоустойчивое защитное покрытие. Ядро таблетки формируют из микронизированных гранул или пеллет размером не более 30 мкм и остаточной влажностью не более 3-4%, предварительно полученных методом распылительной сушки смеси активного вещества, полисахарида, в частности полиглюкина, и очищенной воды. При этом ядро таблетки содержит 0,125-0,215 г действующего вещества. При получении ядра из микронизированных пеллет в качестве связующих веществ и наполнителей используют поливинилпирролидон, натрия хлорид, тальк. При получении ядра на основе микронизированных гранул в качестве связующих веществ и наполнителей используют поливинилпирролидон, сахар молочный, крахмал, кальций стеариновокислый. Защитное кислотоустойчивое покрытие получают на основе полиметакрилата и всомогательных веществ. Причем при применении полиметакрилата Eudragit L 30 D в качестве вспомогательных веществ используют полиэтиленгликоль, двуокись титана, краситель, а при применении полиметакрилата Eudragit L 30 D-55 в качестве вспомогательных веществ используют диметикон, тальк, ацетилтриэтил цитрат, краситель. The problem is solved by the proposed solid drug, which is a tablet that includes a core based on the active substance - 2- (9-oxo-9,10-dihydroacridin-10-yl) sodium acetate, binders, ammonia and acid-resistant protective coating. The tablet core is formed from micronized granules or pellets with a size of not more than 30 microns and a residual moisture content of not more than 3-4%, previously obtained by spray drying of a mixture of the active substance, polysaccharide, in particular polyglucin, and purified water. In this case, the tablet core contains 0.125-0.215 g of active ingredient. Upon receipt of the core from micronized pellets, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, talc are used as binders and fillers. When producing a core based on micronized granules, polyvinylpyrrolidone, milk sugar, starch, calcium stearic acid are used as binders and fillers. A protective acid-resistant coating is obtained on the basis of polymethacrylate and excipients. Moreover, when using Eudragit L 30 D polymethacrylate, polyethylene glycol, titanium dioxide, and dye are used as auxiliary substances, and when using Eudragit L 30 D-55 polymethacrylate, dimethicone, talc, acetyl triethyl citrate, and dye are used as auxiliary substances.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Технология получения микронизированных гранул или пеллет активного вещества - 2-(9-оксо-9,10-дигидроакридин-10-ил)ацетата натрия (ААН).The invention is illustrated by the following examples:
The technology for producing micronized granules or pellets of the active substance is 2- (9-oxo-9,10-dihydroacridin-10-yl) sodium acetate (AAN).

Полупродукт, содержащий активное вещество для получения таблеток, получают методом распылительной сушки с применением сушилки с форсуночным распылителем или аналогичной. Указанный метод сушки является стандартным и процесс может быть воспроизведен специалистами. The intermediate product containing the active substance for the preparation of tablets is obtained by spray drying using a dryer with a spray nozzle or the like. The specified drying method is standard and the process can be reproduced by specialists.

Пример 1:
Состав исходного раствора (на 1 л) (см. табл. А).Example 1:
The composition of the initial solution (per 1 l) (see table. A).

Экспериментальным путем были подобраны оптимальные параметры сушки. Experimentally, optimal drying parameters were selected.

Пример 2:
1) температура в рабочей камере (температура входа) - 160-165^oС;
2) температура в циклоне (температура выхода) - 75-80^oС;
3) температура в приемнике материала - 35-40^oС;
4) скорость подачи исходного раствора на форсунку - 2,5-2,8 л/ч.Example 2:
1) the temperature in the working chamber (inlet temperature) - 160-165 ^o C;
2) the temperature in the cyclone (outlet temperature) - 75-80 ^o C;
3) the temperature in the receiver of the material is 35-40 ^o C;
4) the feed rate of the initial solution to the nozzle is 2.5-2.8 l / h.

Увеличение температуры в рабочей камере приводит к неоднородности материала и пылеобразованию (чрезмерной измельченности); ее снижение - к увеличению остаточной влажности, отклонению формы частиц от сферической и слипанию. Получают ААН микронизированный, отличающийся тем, что представляет собой сферические частицы - гранулы или пеллеты диаметром до 30 мкм, с остаточной влажностью не более 3-4%. An increase in temperature in the working chamber leads to heterogeneity of the material and dust formation (excessive grinding); its decrease leads to an increase in residual moisture, deviation of the shape of particles from spherical and sticking together. A micronized AAN is obtained, characterized in that it is spherical particles - granules or pellets with a diameter of up to 30 microns, with a residual moisture content of not more than 3-4%.

Технология получения таблеток ААН
Для отработки состава и технологии ядра был проведен ряд экспериментов:
1) размол, брикетирование и таблетирование микронизированного ААН;
2) разработка таблеток измененного состава, определение оптимальных параметров процесса, а именно:
- испытание и выбор вспомогательных веществ из следующего ряда (лактоза, сахарная пудра, крахмал, ПВП, натрия хлорид, магния карбонат, сорбит, МКЦ, тальк);
- разработка технологии:
- гранулирование водными и неводными растворами МЦ, ПВП, крахмала;
- ситовое гранулирование и сушка (полочная и в "кипящем слое");
- гранулирование в "кипящем слое";
- отработка режима прессования (давление, распадаемость, прочность).The technology of obtaining tablets AAN
To refine the composition and technology of the nucleus, a series of experiments was carried out:
1) grinding, briquetting and tabletting micronized AAN;
2) development of tablets of a changed composition, determination of optimal process parameters, namely:
- testing and selection of excipients from the following series (lactose, powdered sugar, starch, PVP, sodium chloride, magnesium carbonate, sorbitol, MCC, talc);
- technology development:
- granulation with aqueous and non-aqueous solutions of MC, PVP, starch;
- sieve granulation and drying (shelf and in a "fluidized bed");
- granulation in a "fluidized bed";
- development of the pressing mode (pressure, disintegration, strength).

В результате проведенных исследований было определено несколько приемлемых составов ядра таблетки ААН. As a result of the studies, several acceptable AAN tablet core formulations were determined.

Пример 3:
Состав ядра (на 1 таблетку) (см. табл. Б).Example 3:
The composition of the core (per 1 tablet) (see tab. B).

Получение ядер таблеток (на загрузку 5000 шт.):
1. Просеивание сырья:
поливинилпирролидон растворимый, натрия хлорид, тальк просеивают через сито с размером отверстий 0,5 мм.Obtaining tablet cores (for loading 5000 pcs.):
1. Screening of raw materials:
soluble polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, talc are sieved through a sieve with a hole size of 0.5 mm.

2. Приготовление смеси для таблетирования:
1040 г микронизированного ААН, 50 г поливинилпирролидона, 1360 г натрия хлорида смешивают в высокоскоростном миксере (скорость 25 об/мин) в течение 15 мин, прибавляют 50 г талька и смешивают в течение еще 2 мин.2. Preparation of the mixture for tabletting:
1040 g of micronized AAN, 50 g of polyvinylpyrrolidone, 1360 g of sodium chloride are mixed in a high-speed mixer (speed 25 rpm) for 15 minutes, 50 g of talc are added and mixed for another 2 minutes.

3. Прессование ядер таблеток
Таблетки прессуют на роторной таблеточной машине с применением вогнутых продолговатой формы пуансонов 14,9х6,1 мм, таблеточную машину настраивают на среднюю массу таблеток 0,5 г. В процессе прессования следят за качеством таблеток: внешний вид (ровная гладкая поверхность, отсутствие сколов и отслоений), прочность (не ниже 4 кг/см²).3. Compaction of tablet cores
The tablets are pressed on a rotary tablet machine using concave elongated punches of 14.9 x 6.1 mm, the tablet machine is adjusted to an average tablet weight of 0.5 g. During the pressing process, the quality of the tablets is monitored: appearance (even smooth surface, no chips and delamination) ), strength (not lower than 4 kg / cm ² ).

Пример 4:
Состав ядра (на 1 таблетку) (см. табл. В).Example 4:
The composition of the core (per 1 tablet) (see table. B).

Получение ядер таблеток (на загрузку 250 г):
1. Просеивание сырья:
ААН микронизированный, сахар молочный, кальция стеарат просеивают через сито с размером отверстий 0,3 мм.Obtaining tablet cores (per loading 250 g):
1. Screening of raw materials:
AAN micronized, milk sugar, calcium stearate sieved through a sieve with a hole size of 0.3 mm

2. Приготовление гранулирующего раствора:
В емкость с притертой крышкой вносят 12,5 г ПВП и приливают 115 мл метиленхлорида. Содержимое перемешивают до полного растворения ПВП. Полученный раствор фильтруют через капроновую ткань 61-67 в сборник.2. Preparation of granulating solution:
12.5 g of PVP are added to a lapped lid and 115 ml of methylene chloride are added. The contents are mixed until the PVP is completely dissolved. The resulting solution is filtered through nylon fabric 61-67 in the collection.

3. Гранулирование:
173,3 г просеянного полупродукта с п.1 смешивают с 49,17 г просеянного сахара молочного в смесителе (ступке) и увлажняют 125 мл 10% раствора ПВП в метиленхлориде. Раствор добавляют порциями, тщательно перемешивают до получения однородной массы. Влажную массу раскладывают на поддон и сушат в полочной сушилке при 40-45^oС до полного удаления растворителя (потеря в массе при высушивании не более 2,5%). Сухую массу пропускают через гранулятор с сеткой 0,8-1,0 мм.3. Granulation:
173.3 g of sifted intermediate from claim 1 are mixed with 49.17 g of sifted milk sugar in a mixer (mortar) and moistened with 125 ml of a 10% solution of PVP in methylene chloride. The solution is added in portions, mix thoroughly until a homogeneous mass. The wet mass is laid out on a pallet and dried in a shelf dryer at 40-45 ^o C until the solvent is completely removed (loss in mass during drying is not more than 2.5%). The dry mass is passed through a granulator with a grid of 0.8-1.0 mm

4. Опудривание:
Полученный гранулят опудривают крахмалом картофельным и стеаратом кальция. Крахмал картофельный предварительно высушивают до остаточной влаги 1-3% в сушильном шкафу при 90-110^oС и просеивают через сито с размером отверстий 0,3 мм.4. Dusting:
The granulate obtained is dusted with potato starch and calcium stearate. Potato starch is pre-dried to a residual moisture content of 1-3% in an oven at 90-110 ^o C and sieved through a sieve with a hole size of 0.3 mm

Сухой гранулят помещают в смеситель типа "пьяная бочка", прибавляют 12,5 г подсушенного и просеянного крахмала и 2,5 г стеарата кальция. Массу тщательно перемешивают и передают на прессование ядер. Dry granulate is placed in a drunk barrel mixer, 12.5 g of dried and sifted starch and 2.5 g of calcium stearate are added. The mass is thoroughly mixed and transferred to the pressing of the cores.

Прессование ядер таблеток
Таблетки прессуют на роторной таблеточной машине с применением вогнутых пуансонов диаметром 10 мм, таблеточную машину настраивают на среднюю массу таблеток 0,3 г, давление прессования подбирают таким, чтобы оно обеспечивало прочность таблеток 4-5 кг/см². В процессе прессования следят за качеством таблеток: внешний вид (ровная гладкая поверхность, отсутствие сколов и отслоений шляпок), прочность (не ниже 4 кг/см²). Средняя масса 0,300±0,022 г.Compression of tablet cores
The tablets are pressed on a rotary tablet machine using concave punches with a diameter of 10 mm, the tablet machine is adjusted to an average tablet weight of 0.3 g, the compression pressure is selected so that it provides tablets with a strength of 4-5 kg / cm ² . In the process of pressing, the quality of the tablets is monitored: appearance (smooth smooth surface, absence of chips and peeling of caps), strength (not less than 4 kg / cm ² ). Average weight 0.300 ± 0.022 g.

5. Анализ:
Полученные ядра анализируют на "Распадаемость" (не более 15 мин), прочность на излом (4-6 кг), "Истираемость" (1,1%), количественное содержание (от 0,119 до 0,131 г).5. Analysis:
The obtained cores are analyzed for “Disintegration” (not more than 15 minutes), fracture strength (4-6 kg), “Abrasion” (1.1%), quantitative content (from 0.119 to 0.131 g).

Технология нанесения кишечнорастворимого покрытия на ядра таблеток. The technology of applying an enteric coating on the core of tablets.

Разработка состава и технологии нанесения кишечнорастворимого покрытия осуществлялась с использованием:
1) водной дисперсии Eudragit L 30 D в режиме "псевдоожиженного" слоя;
2) лака из раствора Eudragit L 100 в изопропаноле в режиме "псевдоожиженного" слоя.The development of the composition and technology of the application of enteric coating was carried out using:
1) an aqueous dispersion of Eudragit L 30 D in the "fluidized bed"mode;
2) varnish from a solution of Eudragit L 100 in isopropanol in the "fluidized bed" mode.

Результаты исследований представлены в табл. 1 и 2. The research results are presented in table. 1 and 2.

В ходе экспериментов по подбору состава оболочки помимо полиметакрилата (Eudragit) были апробованы необходимые вспомогательные вещества и красители (ПЭГ-4000, диметикон, двуокись титана, стеарат кальция, тальк, тропеолин 0, хинолин желтый) в различных соотношениях. In addition to polymethacrylate (Eudragit), the necessary auxiliary substances and dyes (PEG-4000, dimethicone, titanium dioxide, calcium stearate, talc, tropeolin 0, and quinoline yellow) were tested in various ratios in experiments during the selection of the shell composition.

В результате проведенных исследований было определено несколько вариантов оптимальных составов и параметров процесса нанесения пленочного кишечнорастворимого покрытия на таблетки предлагаемого средства. As a result of the studies, several options were determined for the optimal compositions and parameters of the process of applying a film enteric coating on tablets of the proposed funds.

Пример 5:
1) количество пластификатора ПЭГ 4000 -15-18%;
2) температура воздуха на входе - 37-39^oС;
3) давление распыляющего воздуха на форсунку - 0,7-0,8 бар;
4) расход покрывающего состава - 6,6-6,7 мл/мин.Example 5:
1) the amount of PEG plasticizer 4000 -15-18%;
2) the inlet air temperature is 37-39 ^o C;
3) the pressure of the atomizing air on the nozzle is 0.7-0.8 bar;
4) the consumption of the coating composition is 6.6-6.7 ml / min.

Состав покрытия (на 250 г ядер таблеток) (см. табл. Г). The composition of the coating (250 g of tablet cores) (see table. G).

Пример 6:
1) температура воздуха на входе - 80^oС;
2) давление распыляющего воздуха на форсунку - 2,5-3,5 бар;
3) процесс нанесения покрытия продолжают до получения массы таблетки - 0,525 г.Example 6:
1) the inlet air temperature is 80 ^o C;
2) the pressure of the atomizing air on the nozzle is 2.5-3.5 bar;
3) the coating process is continued until the tablet mass is 0.525 g.

Состав покрытия (на 5000 шт. ядер таблеток) (см. табл. Д). The composition of the coating (for 5000 pcs. Tablet cores) (see table. D).

Таким образом, предлагаемое твердое лекарственное средство стабильно, полностью отвечает требованиям, предявляемым к таким лекарственным формам государственными стандартами. Thus, the proposed solid drug is stable, fully meets the requirements for such dosage forms by state standards.

Claims

1. A solid drug, which is a tablet consisting of a core comprising the active substance - 2- (9-oxo-9,10-dihydroacridin-10-yl) sodium acetate, target additives and a protective acid-resistant coating, characterized in that the core tablets are formed on the basis of microgranules or pellets with a size of not more than 30 microns and a residual moisture content of 3-4%, obtained by spray drying of a mixture of the active substance, polyglucin and purified water.

2. The solid drug according to claim 1, characterized in that the tablet core contains 0.125-0.215 g of active ingredient.

3. A solid drug according to claims 1 and 2, characterized in that polyvinylpyrrolidone, sodium chloride and talc are used as target additives.

4. A solid drug according to claims 1 and 2, characterized in that polyvinylpyrrolidone, milk sugar, starch, calcium stearic acid are used as target additives.

5. A solid drug according to claims 1 to 4, characterized in that the protective acid-resistant coating consists of polymethacrylate and auxiliary substances.

6. The solid drug according to claim 5, characterized in that when using Eudragit L 30 D polymethacrylate, polyethylene glycol, titanium dioxide, and dye are used as auxiliary substances.

7. The solid drug according to claim 5, characterized in that when using Eudragit L 30 D-55 polymethacrylate, dimethicone, talc, acetyl triethyl citrate and dye are used as auxiliary substances.