[go: up one dir, main page]

RU2193552C2 - Бифенильные производные и фармацевтическая и косметическая композиции, содержащие их - Google Patents

Бифенильные производные и фармацевтическая и косметическая композиции, содержащие их Download PDF

Info

Publication number
RU2193552C2
RU2193552C2 RU99109983/04A RU99109983A RU2193552C2 RU 2193552 C2 RU2193552 C2 RU 2193552C2 RU 99109983/04 A RU99109983/04 A RU 99109983/04A RU 99109983 A RU99109983 A RU 99109983A RU 2193552 C2 RU2193552 C2 RU 2193552C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tetrahydro
tetramethyl
naphthyl
carboxylic acid
terphenyl
Prior art date
Application number
RU99109983/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99109983A (ru
Inventor
Жан-Мишель Бернардон
Филипп НЕДОНСЕЛЬ
Original Assignee
Галдерма Рисерч Энд Дивелопмент
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Галдерма Рисерч Энд Дивелопмент filed Critical Галдерма Рисерч Энд Дивелопмент
Publication of RU99109983A publication Critical patent/RU99109983A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2193552C2 publication Critical patent/RU2193552C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии. Описываются бифенильные производные, замещенные ароматическим или гетероароматическим радикалом, соответствующие общей формуле (I)
Figure 00000001

в которой Ar представляет ароматический или гетероароматический радикал, выбранный из:
Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

Z является атомом S;
R1 представляет -CH2-OH, -OR8 или -COR9;
R2 и R3, взятые вместе, образуют 6-членное кольцо, необязательно замещенное, по крайней мере, одним метилом и/или необязательно прерванное атомом кислорода или серы;
R4 представляет Н, линейный или разветвленный C1-C20 алкил, -ОR10 или полиэфирный радикал;
R5 представляет Н, -OCOR11, -OR12, -(CH2)nCOR13, n равно от 0 до 6, -O-(CH2)mOH, m равно от 1 до 12, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, полиэфирный радикал или -СН2-полиэфирный радикал, -O-(СН2)mCOR13;
R6 представляет Н, или -ОR10;
R7 представляет Н, линейный или разветвленный C1-C20 алкил, -ОR10 или полиэфирный радикал;
R8 представляет Н;
R9 представляет Н, -OR14 или
Figure 00000005

R10 представляет Н или низший алкил;
R11 представляет низший алкил;
R12 представляет Н, линейный или разветвленный C1-C20 алкил, моно- или полигидроксиалкил или необязательно замещенные арил или аралкил;
R13 представляет низший алкил или -ОR10;
R14 представляет Н, линейный или разветвленный C1-C20 алкил;
r' и r'', которые могут быть одинаковыми или разными, представляют Н, ОН, низший алкил, необязательно замещенный арил или r' и r'', взятые вместе, образуют гетероцикл,
в виде смеси их изомеров или соли соединений формулы (I), когда R1 представляет карбоксильную группу.
Также описываются фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении RAR, и косметическая композиция для гигиены волос и тела людей, склонных к наличию угрей. Технический результат: получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 с. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

Description

Изобретение относится к новым и полезным промышленным продуктам, бифенильным производным, замещенным ароматическим или гетероароматическим радикалом. Изобретение также относится к использованию этих новых соединений в фармацевтических композициях, ветеринарной медицине или иначе в косметических композициях.
Соединения согласно изобретению обладают заметной активностью в областях клеточной дифференциации и пролиферации и находят применения более конкретно в локальном и систематическом лечении дерматологических расстройств, связанных с заболеванием кератинизации, дерматологических (или других) расстройств с воспалительным или/или иммуноаллергическим компонентом, и дермальных или эпидермальных пролифераций, являются ли они доброкачественными или злокачественными. Эти соединения могут быть также использованы при лечении дегенеративных заболеваний соединительной ткани, для контролирования старения кожи, является ли это старение индуцированным светом или связано с возрастным старением, и для лечения нарушений, связанных с кератинизацией. Кроме того, они находят применение в офтальмологической области, в частности, при лечении корнеопатии.
Соединения согласно изобретению могут быть также использованы в косметических композициях для гигиены тела и волос.
Триароматические производные, чья структура состоит, в основном, из двух замещенных ароматических колец, связанных вместе 5- или 6-членным гетероарильным двухвалентным радикалом, содержащим в качестве гетероатома атом кислорода, атом серы и/или, по крайней мере, атом азота, уже были описаны в ЕР-382077.
Соединения согласно настоящему изобретению, которые являются также триароматическими производными, отличаются от соединений в патентной заявке ЕР-382077, в основном, тем, что если они содержат гетероарильный радикал, в частности замещенный пиридильный, фурильный или тиенильный радикал, этот радикал располагается на конце цепи, придавая, таким образом, этим соединениям химическую структуру, которая полностью отличается от структуры соединений патентной заявки ЕР-382077.
Хотя соединения согласно изобретению не ограничиваются теми соединениями, которые содержат гетероарильный радикал, тем не менее, как удивительно и неожиданно было найдено, эти соединения, содержащие такой радикал, обладают превосходными фармацевтическими и косметическими свойствами, которые полностью аналогичны тем соединениям согласно изобретению, которые содержат замещенный фенильный радикал на конце цепи.
Кроме того, возможно продемонстрировать, что соединения согласно изобретению лишены побочных эффектов, тогда как в то же самое время обладают превосходной активностью.
Задачей настоящего изобретения являются, таким образом, новые соединения, которые могут быть представлены следующей общей формулой:
Figure 00000012

в которой Аr представляет ароматический или гетероароматический радикал, выбранный из:
Figure 00000013

Figure 00000014

Figure 00000015

Z является атомом О или S;
R1 представляет -СН3, -CH2-OH, -OR8 или -СОR9;
R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют Н, линейный или разветвленный C1-C15 алкил, циклоалкил, -ZR10 или полиэфирный радикал, по крайней мере, один среди R2 и R3 представляет линейный или разветвленный C1-C15 алкил, или
R2 и R3, взятые вместе, образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно замещенное, по крайней мере, одним метилом и/или необязательно прерванное атомом кислорода или серы, или SO или SO2 радикалом;
R4 представляет Н, атом галоида, линейный или разветвленный C1-C20 алкил, -ОR10, -OCOR11 или полиэфирный радикал;
R5 представляет Н, атом галоида, линейный или разветвленный C1-C20 алкил, -ОСОR11, -OR12, моно- или полигидроксиалкил, -NO2, -(CH2)n-N(r')(r''), -(CH2)n-NHCOCH3, -CH= CH-COR13, -(CH2)nCOR13, n равно от 0 до 6, -O-(CH2)mCOR13, -O-(CH2)mOH, m равно от 1 до 12, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, полиэфирный радикал или -СН2-полиэфирный радикал;
R6 представляет Н, низший алкил или -ОR10;
R7 представляет Н, атом галоида, линейный или разветвленный C1-C20 алкил, -ОR10 или -ОСОR11 или полиэфирный радикал;
R8 представляет Н, низший алкил или -СОR11;
R9 представляет Н, низший алкил, -OR14 или -N(r')(r'');
R10 представляет Н или низший алкил;
R11 представляет низший алкил;
R12 представляет Н, линейный или разветвленный C1-C20 алкил, моно- или полигидроксиалкил, или необязательно замещенные арил или аралкил;
R13 представляет Н, низший алкил, -ОR10, арил или -N(r')(r'');
R14 представляет Н, алкил, линейный или разветвленный C1-C20 алкил, алкенил, моно- или полигидроксиалкил, необязательно замещенные арил или аралкил, или остаток сахара;
r' и r'', которые могут быть одинаковыми или разными, представляют Н, ОН, низший алкил, моно- или полигидроксиалкил, необязательно замещенный арил, аминокислотный остаток или пептидный остаток или r' и r'', взятые вместе, образуют гетероцикл,
и соли соединений формулы (I), когда R1 представляет функцию карбоновой кислоты, а также оптические и геометрические изомеры указанных соединений формулы (I).
Если соединения согласно изобретению находятся в форме соли, эта соль является предпочтительно солью щелочного или щелочноземельного металла, или иначе цинка или органического амина.
Согласно настоящему изобретению выражение "низший алкил" относится к C1-C6 радикалу, предпочтительно, метильному, этильному, изопропильному, бутильному, трет-бутильному и гексильному радикалам.
Термин "линейный или разветвленный C1-C15 алкил" относится, в частности, к метильному, этильному, пропильному, 2-этилгексильному, октильному и додецильному радикалам. Если алкильный радикал является C1-C20 радикалом, предполагаются также гексадецильный и октадецильный радикалы,
Термин "циклоалкил" относится к необязательно замещенному моно- или полициклическому радикалу, содержащему от 5 до 10 атомов углерода, в частности циклопентильному циклогексильному, 1-метилциклогексильному или 1-адамантильному радикалу.
Термин "моногидроксиалкил" относится к радикалу, предпочтительно содержащему от 1 до 6 атомов углерода, в частности к гидроксиметильному, 2-гидроксиэтильному, 2-гидроксипропильному или 3-гидроксипропильному радикалу.
Термин "полигидроксиалкил" относится к радикалу, предпочтительно содержащему от 3 до 6 атомов углерода и от 2 до 5 гидроксильных групп, такому как 2,3-дигидроксипропильному, 2,3,4-тригидроксибутильному и 2,3,4,5-тетрагидроксипентильному радикалам или пентаэритритольному остатку.
Термин "полиэфирный радикал" относится к радикалу, содержащему от 2 до 6 атомов углерода, который прерывается, по крайней мере, двумя атомами кислорода, таким как метоксиметокси, метоксиэтокси и метоксиэтоксиметоксирадикалам.
Термин "-СН2-полиэфирный радикал" относится к радикалу, предпочтительно выбранному из метоксиметоксиметильного, этоксиметоксиметильного и метоксиэтоксиметоксиметильного радикалов.
Термин "арил" предпочтительно относится к фенильному радикалу, необязательно замещенному, по крайней мере, одним атомом галоида, низшим алкилом, гидроксильной группой, С1-С3 алкокси, нитро функциональной группой, полиэфирным радикалом или аминофункциональной группой, необязательно защищенной ацетильной группой, или необязательно замещенной, по крайней мере, C1-C6 низшим алкилом или алкокси.
Термин "аралкильный радикал" предпочтительно относится к бензильному или фенетильному радикалу, необязательно замещенному, по крайней мере, одним атомом галоида, низшим алкилом, гидроксильной группой, С1-С3 алкокси, нитро функциональной группой, полиэфирным радикалом или аминофункциональной группой, необязательно защищенной ацетильной группой, или необязательно замещенной, по крайней мере, одним C1-C6 низшим алкилом или алкокси.
Термин "гетероарильный радикал" предпочтительно относится к пиридильному, фурильному или тиенильному радикалу, необязательно замещенному, по крайней мере, одним атомом галоида, низшим алкилом, гидроксильной группой, С1-С3 алкокси, нитро функциональной группой, полиэфирным радикалом или аминофункциональной группой, необязательно защищенной ацетильной группой, или необязательно замещенной, по крайней мере, одним С1-С6 низшим алкилом или алкокси.
Термин "алкенил" относится к радикалу, предпочтительно содержащему от 2 до 5 атомов углерода и содержащему одну или большее количество этиленовых ненасыщенных групп, такому как, более конкретно, аллильному радикалу.
Термин "остаток сахара" относится к остатку, образованному, в частности, из глюкозы, из галактозы или из маннозы или, иначе, из глукуроновой кислоты.
Термин "аминокислотный остаток" относится, в частности, к остатку, образованному из лизина, из глицина или из аспарагиновой кислоты, и термин "пептидный остаток" относится более конкретно к дипептидному или трипептидному остатку, образующемуся из комбинации аминокислот.
Термин "гетероцикл" предпочтительно относится к пиперидиновому, морфолиновому, пирролидоновому или пиперазиновому радикалу, необязательно замещенному в 4 положении С1-С6 низшим алкилом или моно- или полигидроксиалкилом, как определено выше.
Если R4, R5 и/или R7 представляют атом галоида, он предпочтительно представляет атом фтора, хлора или брома.
Согласно предпочтительному варианту соединения согласно изобретению соответствуют общим формулам (II) и (III), приведенным ниже
Figure 00000016

Figure 00000017

в которых Аr представляет радикал формулы (а) или (b), приведенной ниже
Figure 00000018

R1, R4, R5, R6, R7 и Z имеют те же значения, как они даны выше для формулы (I);
R15, R16, R17 и R18, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют Н или СН3, и
t равно 1 или 2.
Среди соединений формул (I)-(III), приведенных выше, согласно настоящему изобретению может быть обращено внимание, в частности, на следующие:
4-[4-гидрокси-3-[5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойная кислота и ее метиловый эфир,
4-[4-(5-гидроксипентилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота и ее метиловый эфир,
4-[4-(6-гидроксигексилокси)-3-((5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота и ее метиловый эфир,
4-[4-(7-гидроксигептилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота,
4-[4-(8-гидроксиоктилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота,
4-[4-(9-гидроксинонилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота,
4-[4-метокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойная кислота,
4-[4-метоксиэтоксиметокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота,
4-[4-бензилокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойная кислота,
4'-(2,3-дигидроксипропокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота (рацемическая),
4'-(2,2-диметил)-[1,3] -диоксалан-4-илметокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота (рацемическая),
4'-(2-морфолин-4-ил-этокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
метил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4',1''] терфенил-4''-карбоксилат,
2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']-терфенил-4''-карбоновая кислота,
4-(метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
4-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1',4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
4-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
3-метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1',4',1']терфенил-4''-карбоновая кислота,
3-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1',4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
3-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2-метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1',4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1',4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2'-метоксиметокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
2'-метокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
2'-пропилокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
2'-гидрокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
4'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1',2',1'']терфенил-4"-карбоновая кислота,
2'-метоксиметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
2'-гидрокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
2'-метокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
3'-метоксиметоксиметил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
3'-гидроксиметил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
2'-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)-[1,1',4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2'-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2'-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2'-(3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2'-(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2'-(3-метокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2'-(3-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
3''-метил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2''-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2''-метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2''-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2''-пропилокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
3''-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1' ; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
6-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-ил]никотиновая кислота,
5-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-ил]-2-пиридинкарбоновая кислота,
2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-гидроксамовая кислота,
2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-ол,
[2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-ил]метанол,
2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-карбальдегид,
4'-метоксикарбонилметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
4'-карбоксиметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
4'-(5-этоксикарбонилпентилокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
4'-(5-карбоксипентилокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксамид,
N-этил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1''] терфенил-4''-карбоксамид,
N,N-диэтил-2'-(5,5,8,8-тeтpaмeтил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-2-нaфтил)-[1,1';4', 1'']терфенил-4''-карбоксамид,
морфолин-4-ил-[2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-ил]метанон,
(4-гидроксифенил)-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксамид,
3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксиметил-4'-карбоновая кислота,
3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4,4'-дикарбоновая кислота,
3'-метоксиметокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
3'-метокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
3'-пропилокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
3'-гидрокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
4'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';3',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
4'-(5-карбоксамидопентилокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
3'-метоксикарбонил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
3'-карбоксил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота,
2'-(4-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2'-(4-метокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2'-(4-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2'-(4-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота,
2-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-ил] -4-тиофенкарбоновая кислота.
Задачей настоящего изобретения являются также способы приготовления соединений формулы (I), приведенной выше, согласно схемам реакции, приведенным на схемах А и В.
Со ссылкой на фиг. А соединения формулы (Iа) могут быть получены реакцией сочетания Suzuki-типа между борпроизводным формулы (6) и диароматическим бромпроизводным формулы (7). Борпроизводное формулы (6) получается из галоидпроизводного формулы (5), предпочтительно бром- или иодпроизводного. Диароматическое бромпроизводное формулы (7) может быть получено двумя различными путями, включая реакцию сочетания Suzuki-типа. Первый заключается во взаимодействии галоидароматического соединения формулы (1) с борбромпроизводным формулы (2) и второй заключается во взаимодействии ароматического борпроизводного формулы (3) с иодбромароматическим производным формулы (4).
Условия реакции для этих различных стадий, в основном, описаны в:
- N. Miyaura, Synthetic Communications, 1981, 11(7), 513-9,
- A. Suzuki, Synlett, 1990, 221,
- A.R. Martin, Acta Chemica Scandinavia, 1993, 47, 221-30,
- G. Marck, Tetrahedron Letters, 1994, vol. 35, No. 20, 3277-80,
- T. Wallow, J.Org.Chem., 1994, 59, 5034-7,
- H. Zhang, Tetrahedron Letters, 1996, vol. 37, No. 7, 1043-4.
Борпроизводные формул (2), (3) и (6) могут быть приготовлены в соответствии со следующими двумя способами:
(а) либо реакцией с бутиллитием и затем с алкилборатом, предпочтительно триизопропилборатом или триметилборатом с последующим гидролизом соляной кислотой,
(б) или реакцией с пинаколовым эфиром диборной кислоты согласно способу, описанному Т. Ishiyama, J.Org.Chem., 1995, 60, 7508-10.
Исходя из соединения формулы (la) можно получить избыток соединений формул (Ib) и (Ic).
Соединения формулы (Ib) могут быть получены из соединений формулы (Iа) (R5= OH) реакцией галоидпроизводного (9) в присутствии растворителя, такого как ацетон, метилкетон[sic] , или ДМФА, и основания, такого как карбонат калия или гидрид натрия.
Соединения формулы (Iс) могут быть получены из соединений формулы (Iа) (R5=OH) стандартной реакцией ацилирования, исходя из кислоты (10).
Соединения формулы (Id) могут быть получены из соединений формулы (Iа) (R5= OH), которые превращаются, в первой стадии, в трифлатные производные формулы (8) и затем, во второй стадии, взаимодействуют либо в условиях реакции Suzuki-типа с ароматическим борпроизводным (12), либо в условиях реакции Stille-типа с ароматическим oловопроизводным (11) согласно способу, описанному A.M. Echavarren, J.Am.Chem.Soc., 1987, 109, 5478-86.
Теперь, ссылаясь на фиг. В, соединения формул (Ie), (If) и (Ig) могут быть получены непосредственно из трифлатных производных формулы (8) путем карбонилирования в присутствии палладиевого катализатора и использования соответственно спиртового проиводного, амина или триалкилсилана согласно способам, описанным J.K. Stille, Angew Chem. Int., Ed. Engl., 1996, 508-524 and H. Kotsuki, Synthesis, 1996, 470-2.
Соединения формулы (Ih) могут быть также получены из трифлатных производных формулы (8) путем реакции с акриловым эфиром (13) в присутствии палладиевого катализатора согласно способу, описанному в J.Med.Chem., 1990, vol. 33, No. 7, 1919-24. Исходя из ненасыщенного соединения формулы (Ih), возможен непосредственный переход, за счет каталитического гидрирования, в соединение формулы (Ii).
Соединения формулы (Ij) могут быть вновь получены из трифлатных производных формулы (8) путем реакции с производными олова, такими как винилтрибутилолово или аллилтрибутилолово (14), в присутствии палладиевого катализатора. Полученное промежуточное соединение формулы (15) затем подвергается реакции окисления с тетроксидом осмия в условиях, описанных в J.Org.Chem., 1990, vol. 55, No. 3, 906-9, и J.Med.Chem., 1991, vol. 34, No. 5, 1614-23.
Если в соединениях формулы (I) согласно изобретению R1 представляет -СООН радикал, эти соединения получаются согласно двум различным синтетическим способам.
а) Первый состоит в защите функции карбоновой кислоты защищающей группой алкильного, аллильного, бензильного или трет-бутильного типа.
Если защищающая группа представляет алкил, снятие защиты достигается использованием гидроокиси натрия или гидроокиси лития в спиртовом растворителе, таком как метанол или ТГФ.
Если защищающая группа представляет аллильный радикал, снятие защиты проводится с использованием катализатора, такого как определенные комплексы переходных металлов в присутствии вторичного амина, такого как морфолин.
Если защищающая группа представляет бензильный радикал, снятие защиты проводится в присутствии водорода с использованием катализатора, такого как палладий на угле.
Наконец, если защищающая группа представляет трет-бутильный радикал, снятие защиты проводится с использованием триметилсилан[siс]иодида.
б) Второй заключается в том, что исходят из соответствующего фенольного соединения, которое превращается в трифлат и затем подвергается карбонилированию в присутствии палладиевого катализатора,
Если в соединениях формулы (I) согласно изобретению R1 представляет спиртовой радикал, эти соединения могут быть получены:
а) либо из соответствующего альдегидного производного действием гидрида щелочного металла, такого как боргидрид натрия, в спиртовом растворителе, таком как метанол,
б) либо исходя из кислотных производных формулы (Ie) (R10=Н) путем восстановления литийалюминийгидридом.
Если в соединениях формулы (I) согласно изобретению R1 представляет альдегидную группу, эти соединения могут быть получены путем окисления соответствующих спиртов в присутствии оксида магния, пиридиния бихромата или реагента Swern.
Наконец, если в соединениях формулы (I) согласно изобретению R1 представляет амидную группу, эти соединения могут быть получены реакцией хлоридов кислот, полученных из соответствующих карбоновых кислот, с алифатическими, ароматическими или гетероциклическими аминами в присутствии дициклогексилкарбодиимида или карбонилдиимидазола.
Задачей настоящего изобретения являются также соединения формулы (I), как они определены выше, в качестве медицинских препаратов.
Эти соединения обладают агонистической или антагонистической активностью в отношении экспрессии одного или большего количества биологических маркеров в тесте на дифференциацию клеток мышиной эмбриональной тератокарциномы (F9) (Skin Pharmacol., 3, p. 256-267, 1990) и/или в тесте in vitro на дифференциацию человеческих кератиноцитов (Skin Pharmacol., 3, р. 70-85, 1990). Эти вышеупомянутые тесты показывают активности соединений в областях дифференциации и пролиферации. Активности могут быть также измерены в тестах клеточной трансактивации с использованием рекомбинантных RAR рецепторов согласно методу B.A. Bernard et. al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 1992, vol. 186, 977-983.
Соединения согласно изобретению являются особенно пригодными в следующих областях лечения:
1) для лечения дерматологических состояний, связанных с нарушением кератинизации, включающих дифференциацию и пролиферацию, в частности для лечения обыкновенных угрей, комедониевых или полиморфных угрей, розовых угрей, узелково-кистозных угрей, шаровидных угрей, старческих угрей и вторичных угрей, таких как солнечные, лекарственные или профессиональные угри,
2) для лечения других типов нарушений кератинизации, в частности ихтиозов, ихтиозоформных состояний, болезни Darier's, кератодермии ладонно-подошвенной, лейкоплакии и лейкоплакиформных состояний или кожного лихена или лихена, относящегося к слизистой оболочке (орального),
3) для лечения других дерматологических состояний, связанных с нарушением кератинизации с воспалительным и/или иммуноаллергентным компонентом, в частности всех форм псориаза, либо кожных, относящихся к слизистой оболочке, либо ногтевых, и даже псориатического ревматизма, или альтернативно кожной атопии, такой как экзема, или респираторной атопии или альтернативно десневой гипертрофии; соединения могут быть также использованы для определенных воспалительных состояний, которые не показывают нарушения кератинизации,
4) для лечения всех дермальных или эпидермальных пролифераций, являются ли они доброкачественными или злокачественными и обладают ли они или не обладают вирусной природой, таких как простые бородавки, плоские бородавки и эпидермодисплазийные бородавкообразные образования, цветущих или оральных папиломатозов и пролифераций, которые могут быть индуцированы ультрафиолетовым облучением, в частности, в случае базальных клеток и эпителиомы шиповатых клеток,
5) для лечения других дерматологических нарушений, таких как буллезные дерматозы и коллагеновые заболевания,
6) для лечения определенных офтальмологических нарушений, в частности корнеопатий,
7) для восстановления или для борьбы со старением кожи, либо фотоиндуцированным либо хронологическим или для снижения актиничных кератозов и пигментаций или любой патологии, связанной с хронологическим или актиничным старением,
8) для предупреждения или лечения стигм эпидермальной и/или дермальной атрофии, индуцированной локальными или систематическими кортикостероидами, или любых других форм кожной атрофии,
9) для предупреждения или лечения нарушений, связанных с заживлением ран или для предупреждения или для восстановления ссадин,
10) для борьбы с нарушениями сальных функций, таких как гиперсеборея угрей или простая себорея,
11) для лечения или предупреждения раковых или предраковых состояний,
12) для лечения воспалительных состояний, таких как артриты,
13) для лечения любого состояния вирусного происхождения на кожном уровне или общем уровне,
14) для предупреждения или лечения облысения,
15) для лечения дерматологических или общих состояний с иммунологическим компонентом,
16) для лечения состояний сердечно-сосудистой системы, таких как атеросклерозы.
В терапевтических областях, упомянутых выше, соединения согласно изобретению могут преимущественно применяться в комбинации с другими соединениями с активностью ретиноидного типа, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, с агентами для разрушения свободных радикалов, с α-гидрокси или α-кетокислотами или их производными, или альтернативно с блокаторами ионных каналов. Выражение "витамины D или их производные" следует понимать, например, как производные витамина D2 или D3 и, в частности, 1,25-дигидровитамина D3. Выражение "агентами для разрушения свободных радикалов" обозначают, например, α-токоферол, супероксид дисмутазы или SOD, убихинол или определенные металл-хелатирующие агенты. Выражение "α-гидрокси или α-кетокислоты или их производные" обозначает, например, молочную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, гликолевую кислоту, миндальную кислоту, винную кислоту, глицериновую кислоту или аскорбиновую кислоту или их соли, амиды или эфиры. Наконец, термин "блокаторы ионных каналов" обозначает, например, миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные.
Задачей настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, включающие, по крайней мере, одно соединение формулы (I), как оно определено выше, один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей.
Фармацевтические композиции предназначаются, в частности, для лечения вышеупомянутых состояний и характеризуются тем, что они включают фармацевтически приемлемый носитель, который является совместимым с выбранным способом введения, по крайней мере, одно соединение формулы (I), один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей.
Соединения согласно изобретению могут быть введены энтерально, парентерально, локально или через глазное введение.
Для энтерального введения композиции могут быть обеспечены в виде таблеток, желатиновых капсул, таблеток, покрытых сахаром, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий микросфер или наносфер или полимерных, или липидных везикул, которые делают возможным контролированное высвобождение. Для парентерального введения композиции могут обеспечиваться в виде растворов или суспензий для инфузии или инъекции.
Соединения согласно изобретению обычно вводят с суточной дозой от около 0,01 мг/кг до 100 мг/кг веса тела, и это при норме от 1 до 3 введений.
Для локального пути введения фармацевтические композиции на основании соединений согласно изобретению, более конкретно, предназначаются для лечения кожи и слизистой системы и могут поэтому обеспечиваться в виде мазей, кремов, молочка, лечебных мазей, порошков, импрегнированных прокладок, растворов, гелей, спреев, лосьонов или суспензий. Они могут также обеспечиваться в виде микросфер или наносфер или полимерных, или липидных везикул, или полимерных пластырей и гидрогелей, которые делают возможным контролированное высвобождение активного вещества. Кроме того, эти композиции для локального пути введения могут обеспечиваться либо в безводной форме, либо в виде водных растворов согласно клиническим требованиям.
Для глазного пути введения они главным образом используются в виде глазных капель.
Эти композиции для локального или глазного использования содержат, по крайней мере, одно соединение формулы (I), как оно определено выше, или один из его оптических или геометрических изомеров или альтернативно одну из его солей, при концентрации предпочтительно между 0,001 и 5 вес.% по отношению к общему весу композиции.
Соединения формулы (I) согласно изобретению также находят применение в косметической области, в частности, для гигиены тела и волос и особенно для лечения кожи со склонностью к появлению угрей, для ускорения восстановления роста волос и для борьбы с потерей волос, для борьбы с проявлением сальности кожи или волос, для защиты против вредного влияния солнечного света или при лечении физиологически сухой кожи и для предотвращения и/или для борьбы с фотоиндуцированным или хронологическим (возрастным) старением.
В косметической области соединения согласно изобретению могут, кроме того, преимущественно использоваться в комбинации с другими соединениями с активностью ретиноидного типа, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, с агентами для разрушения свободных радикалов, с
Figure 00000019
-гидрокси или α-кетокислотами или их производными, или альтернативно с блокаторами ионных каналов, все эти последние соединения являются такими, как они определены выше.
Настоящее изобретение, таким образом, кроме того, относится к косметической композиции, которая характеризуется тем, что она включает в косметически приемлемом носителе, по крайней мере, одно соединение формулы (I), как оно определено выше, или один из его оптических или геометрических изомеров, или одну из его солей, что делает возможным, чтобы указанная косметическая композиция обеспечивалась конкретно в форме крема, молочка, лосьона, геля, микросфер или наносфер или полимерных или липидных везикул, мыла или шампуня.
Концентрация соединения формулы (I) в косметических композициях согласно изобретению находится преимущественно между 0,001 и 3 вес.% по отношению к общему весу композиции.
Фармацевтические и косметические композиции согласно изобретению могут, кроме того, содержать инертные или даже фармакологически или косметически активные добавки или комбинации этих добавок, в частности смачивающие агенты; депигментирующие агенты, такие как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофейная кислота или коевая кислота; мягчители; увлажняющие агенты, такие как глицерин, ПЭГ 400, тиаморфолин и его производные или мочевина; антисеборейные или противоугревые агенты, такие как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистамин, их соли или их производные, или перекись бензоила; антибиотики, такие как эритромицин и его эфиры, неомицин, клиндамицин и его эфиры, или тетрациклины; противогрибковые агенты, такие как кетоконазол или 4,5-полиметилен-3-изотиазолидоны; агенты, ускоряющие восстановление роста волос, такие как миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные, диазоксиды (7-хлор-3-метил-1,2,4-бензотиадизин-1,1-диоксид) и фенитоин (5,4-дифенилимидазолидин-2,4-дион); нестероидные противовоспалительные агенты; каротеноиды и особенно β-каротин; антипсориатические агенты, такие как антралин и его производные; и, наконец, эйкоза-5,8,11,14-тетраиноевые и эйкоза-5,8,11-трииноевые кислоты, их эфиры и амиды.
Композиции согласно изобретению могут также содержать усилители запаха, консервирующие агенты, такие как сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, стабилизирующие агенты, агенты, регулирующие влажность, агенты, регулирующие рН, агенты, модифицирующие осмотическое давление, эмульгирующие агенты, УФ-А и УФ-В экранирующие агенты и антиоксиданты, такие как α-токоферол, бутилированный гидроксианизол или бутилированный гидрокситолуол.
Ряд примеров получения активных соединений формулы (I) согласно изобретению, а также различных косметических и фармацевтических композиций на основе таких соединений, будут даны теперь для иллюстрации, но без ограничения сути изобретения.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1.
4-[4-Гидрокси-3-[5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойная кислота.
(а) 5,6,7,8-Тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтилборная кислота.
21,38 г (80,0 ммолей) 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-бромнафталина и 50 мл ТГФ вводят в трехгорлую колбу в потоке азота. Добавляют по каплям 38,4 мл (96,0 ммолей) н-бутиллития (2,5 М в гексане) при -78oС и смесь перемешивают в течение 1 часа. Добавляют по каплям 27,7 мл (120,0 ммолей) триизопропилбората при той же температуре и смесь перемешивают в течение двух часов. Добавляют 350 мл соляной кислоты (1н.) при -50oС и смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу отделяют после того, как произойдет отстаивание, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Собирают 18,60 г (100%) ожидаемой борной кислоты в виде масла, которое медленно кристаллизуется. Температура плавления 190-192oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (с, 6Н), 1,39 (с, 6Н), 1,75 (с, 4Н), 4,88 (с, 2Н), 7,47 (д, 1Н, J=7,9 Гц), 7,97 (д, 1Н, J=7,9 Гц), 8,21 (с, 1Н).
Здесь и далее s-синглет, с; t-триплет, т; d-дублет, д; dd-двойной дублет, дд; td-тройной дублет, тд; m-мульплет, м).
(b) Метил(или этил)-4-(4-гидроксифенил)бензоат.
10,00 г (47,3 ммолей) 4-(4-гидроксифенил)бензойной кислоты и 150 мл метанола (или этанола) вводят в трехгорлую колбу и добавляют по каплям 2,5 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение двенадцати часов и выпаривают досуха. Полученный остаток собирают смесью воды и этилового эфира и органическую фазу отделяют после того, как произошло отстаивание, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Получают 10,60 г (98%) ожидаемого эфира в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (метиловый эфир) (СDСl3) δ: 3.87 (s, 3Н), 6.90 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.99 (d, 2H, J=8.4 Hz), 9.77 (s, 1H).
(c) Метил(или этил)-4-(3-бром-4-гидроксифенил)бензоат.
9,35 г (41,0 ммолей) метил (или этил) 4-(-4-гидроксифенил)бензоата, 125 мл диоксана и 40 мл ТГФ вводят в трехгорлую колбу. Добавляют 12,19 г (49,1 ммолей) Вr2/диоксанового комплекса и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь выпаривают досуха, остаток собирают водой и этилацетатом и органическую фазу отделяют после того, как произойдет отстаивание, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток чистят с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюируют смесью этилацетата и гептана (20/80). После выпаривания растворителей собирают 10,80 г (86%) ожидаемого продукта в виде белых кристаллов с температурой плавления 145-146oС (метиловый эфир).
1H ЯМР (метиловый эфир) (CDCl3) δ: 3.94 (s, 3Н), 5.74 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.49 (dd, 1H, J=8.5/2.1 Hz), 7.58 (d, 2Н, J=8.5 Hz), 7.74 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.08 (d, 2H, J=8.5 Hz).
(d) Метил(или этил)-4-[4-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензоат.
11,41 г (49,1 ммолей) 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтилборной кислоты, 0,06 г (32,7 ммолей) метил-(или этил)-4-(3-бром-4-гидроксифенил)бензоата, 640 мл толуола и 39,3 мл (78,6 ммолей) раствора (2М) карбоната калия вводят в трехгорлую колбу. Реакционную смесь дегазируют продуванием азотом, добавляют 69 мг (0,06 ммолей) тетракистрифенилфосфинпалладия(0) и смесь нагревают при 90oС в течение двадцати часов. Реакционную смесь выпаривают досуха и остаток собирают водой и этиловым эфиром и подкисляют. Органическую фазу отделяют после того, как произойдет отстаивание, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток чистят с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюированным дихлорметаном. Собирают 11,57 г (85%) ожидаемого продукта в виде совсем бледно-желтого твердого вещества с температурой плавления 178-181oС (метиловый эфир).
1H ЯМР (метиловый эфир) (CDCl3) δ: 1.32 (s, 6H), 1.33 (s, 6Н), 1.73 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 5.52 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=9.1 Hz), 7.26 (dd, 1H, J= 1.1/1.9 Hz), 7.42 - 7.44 (m, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.64 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.08 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(е) 4-[4-Гидрокси-3-[5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота.
1,24 г (3,0 ммолей) метилового (или этилового) эфира, полученного в Примере l(d), и 7,5 мл метанольного раствора гидроокиси натрия (4 н.) вводят в круглодонную колбу. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, выливают в воду, подкисляют и экстрагируют этиловым эфиром, органическую фазу отделяют после того, как произойдет отстаивание, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток хроматографируют на короткой колонке с силикагелем, элюированным этиловым эфиром. Получают 1,00 г (83%) 4-[4-гидрокси-3-[5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты в виде белых кристаллов с температурой плавления 240-241oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (s. 6H), 1.34 (s, 6H), 1.74 (s, 4H), 7.10 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.26 (dd, 1H. J=7.2/1.8 Hz), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.54 - 7.58 (m, 2H), 7.69 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.16 (d, 2H, J=8.4 Hz).
ПРИМЕР 2.
4-[4-(5-Гидроксипентилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота
(а) Метил-4[4-(5-ацетоксипентилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензоат.
1,66 г (4,0 ммоля) метилового эфира, полученного в Примере 1(d), 150 мл ацетона и 2,21 г (16,0 ммолей) карбоната калия вводят в круглодонную колбу. Добавляют 2,67 мл (16,0 ммолей) 5-бромфенилацетата и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь выпаривают досуха, остаток собирают этилацетатом и водой и органическую фазу отделяют после того, как произойдет отстаивание, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Собирают 2,20 г (100%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.32 (s, 12H), 1.66 (s, 4H), 1.45 - 2.05 (m, 6H), 3.41 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.93 (s, 3H), 4.04 (t, 2H, J=6.7 Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.87 (d, 2H, J=8.3 Hz).
(б) 4-[4-(5-Гидроксипентилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота,
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 2,20 г (4,0 ммолей) метилового эфира, полученного в Примере 2(а), и после поглощения смесью эфир/гексан (10/90) и фильтрования, получают 1,45 г (74%) 4-[4-(5-гидроксипентилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты в виде белого твердого вещества с температурой плавления 195-196oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.32 (s, 12H), 1.49 - 1.61 (m, 3H), 1.72 (s, 4H), 1.77 - 1.85 (m, 3H), 3.59 (t, 2H, J=6.1 Hz), 4.03 (t, 2H, J=6.4 Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H, J=8.5/2.2 Hz), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.65 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.10 (d, 2H, J=8.3 Hz).
ПРИМЕР 3.
4-[4-(6-Гидроксигексилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота.
(а) Метил-4-[4-(6-гидроксигексилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензоат.
Таким же образом, как и в Примере 2(а), реакцией 1,66 г метилового эфира, полученного в Примере 1(d), с 2,1 мл (16,0 ммолями) 6-бромгексанола получают 2,10 г (100%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.32 (s, 12H), 1.49 - 1.61 (m, 3Н), 1.72 (s, 4H), 1.77 - 1.85 (m, 3Н), 3.59 (t, 2H, J=6.1 Hz), 4.03 (t, 2H, J=6.4 Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H, J=8.5/2.2 Hz), 7.58 - 7.62 (m. 2H), 7.65 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.10 (d, 2H, J=8.3 Hz).
(б) 4-(4-(6-Гидроксигексилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 2,10 г (4,0 ммолей) метилового эфира, полученного в Примере 3(а), получают 1,70 г (86%) 4-[4-(6-гидроксигексилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты в виде белого твердого вещества с температурой плавления 200-201oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.33 (s, 12H), 1.38 - 1.83 (m, 8H), 1.72 (s, 4H), 3.59 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 4.03 (t, 2H, J=6.5 Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H, J=8.5/2.3 Hz), 7.60 - 7.62 (m, 2H), 7.65 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.10 (d, 2H, J=8.4 Hz).
Пример 4.
4-[4-(7-Гидроксигептилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота.
(а) Этил-4-[4-(7-гидроксигептилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензоат.
Таким же образом, как и в Примере 2(а), реакцией 1,50 г (3,5 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 1(d), с 1,06 г (5,4 ммолями) 7-бромгептанола получают 1,43 г (75%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.18 - 1.24 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.41 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.72 (s, 4H), 1.72 - 1.82 (m, 4H), 3.60 - 3.64 (m, 2H), 4.02 (t, 2H, J=6.5 Hz), 4.39 (q, 2H, J=7.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H, J=8.4/2.4 Hz), 7.59 - 7.63 (m, 2H), 7.65 (d, 2H, J=8.5 Hz), 8.09 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(б) 4-[4-(7-Гидроксигептилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 1,40 г (2,6 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 4(а), получают 1,15 г (87%) 4-[4-(7-гидроксигептилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты в виде белого твердого вещества с температурой плавления 168-172oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.21 - 1.43 (m, 6H), 1.33 (s, 12 Н), 1.53 - 1.56 (m, 2H), 1.73 (s, 4H), 1.77 - 1.82 (m, 2H), 3.64 (t, 2H, J=6.5 Hz), 4.02 (t, 2H, J= 6.5 Hz), 7.05 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H, J= 8.5/2.4 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.16 (d, 2H, J=8.4 Hz).
Пример 5.
4-[4-(8-Гидроксиоктилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота.
(а) Метил-4-[4-(8-гидроксиоктилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензоат.
Таким же образом, как и в Примере 2(а), реакцией 700 мг (1,7 ммолей) метилового эфира, полученного в Примере 1(d), с 1,15 мл (6,7 ммолями) 8-бромоктанола получают 920 мг (100%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.33 (s, 12H), 1.38 - 1.83 (m, 12H), 1.72 (s, 4Н), 3.64 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.93 (s, 3Н), 4.02 (t, 2H, J=6.5 Hz), 7.05 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.52 - 7.67 (m, 4H), 7.69 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.15 (d, 2H, J=8.3 Hz).
(б) 4-[4-(8-Гидроксиоктилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 920 мг (1,7 ммолей) метилового эфира, полученного в Примере 5(а), получают 740 мг (83%) 4-[4-(8-гидроксиоктилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты в виде бледно-желтых кристаллов с температурой плавления 155-160oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.33 (s, 12H), 1.38 - 1.83 (m, 12H), 1.72 (s, 4H), 3.64 (t, 2H, J=6.5 Hz), 4.03 (t, 2H, J=6.5 Hz), 7.05 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.52 - 7.67 (m, 4H), 7.69 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.15 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 6.
4-[4-(9-Гидроксинонилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота.
(а) Метил-4-(4-(9-гидроксинонилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензоат.
Таким же образом, как и в Примере 2(а), реакцией 680 мг (1,6 ммолей) метилового эфира, полученного в Примере 1(d), с 1,47 г (6,6 ммолями) 9-бромнонанола получают 920 мг (100%) ожидаемого продукта в виде коричневого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.33 (s, 12H), 1.38 - 1.83 (m, 14Н), 1.72 (s, 4H), 3.64 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.93 (s, 3H), 4.02 (t, 2H, J=6.5 Hz), 7.05 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.52 - 7.67 (m, 4H), 7.69 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.15 (d, 2H, J=8.3 Hz).
(б) 4-[4-(9-Гидроксинонилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 920 мг (1,6 ммолей) метилового эфира, полученного в Примере 6(а), получают 720 мг (81%) 4-[4-(9-гидроксинонилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты в виде бледно-желтых кристаллов с температурой плавления 147-150oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.33 (s, 12H), 1.38 - 1.83 (m, 14 Н), 1.72 (s. 4H), 3.64 (t, 2H, J=6.5 Hz), 4.03 (t, 2H, J=6.5 Hz), 7.05 (d, 1H, J=8.6 Hz). 7.52 - 7.67 (m, 4H), 7.69 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.15 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 7.
4-[4-Метокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойная кислота.
(а) Метил-4-[4-метокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензоат.
1,66 г (4,0 ммолей) метилового эфира, полученного в Примере 1(d), и 25 мл ДМФА вводят в реактор в потоке азота. 144 мг (4,8 ммолей) гидрида натрия (80% в масле) вводят порциями и смесь перемешивают до тех пор пока не прекратится выделение газа. Затем добавляют 311 мкл (5,0 ммолей) иодметана и смесь перемешивают в течение двух часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром и органическую фазу отделяют после того, как произойдет отстаивание, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток очищают с помощью хроматографирования на колонке с силикагелем, элюированным дихлорметаном. После выпаривания растворителей собирают 1,70 г (100%) ожидаемого продукта в виде белого кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (s. 12Н), 1.72 (s, 4H), 3.87 (s, 3Н), 3.93 (s, 3Н), 7.06 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.36 (s, 2H), 7.52 - 7.61 (m, 3H), 7.66 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.09 (d, 2H, J=8.3 Hz).
(б) 4-[4-Метокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 1,70 г (4,0 ммолей) метилового эфира, полученного в Примере 7(а), получают 1,35 г (81%) 4-[4-метокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты с температурой плавления 251-255oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.33 (s, 12H), 1.72 (s, 4 Н), 3.88 (s, 3Н), 7.08 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.37 (s, 2H), 7.53 - 7.62 (m, 3Н), 7.70 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.17 (d, 2H, J=8.2 Hz).
Пример 8.
4-[4-Метоксиэтоксиметокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота.
(а) Метил-4-[4-метоксиэтоксиметокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензоат.
Таким же образом, как и в Примере 2(а), реакцией 1,66 г (4,0 ммолей) метилового эфира, полученного в Примере 1(d), с 571 мкл (5,0 ммолей) -метоксиэтоксиметилхлорида получают 1,99 г (99%) ожидаемого продукта в виде белого кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.32 (s, 12Н), 1.72 (s, 4H), 3.37 (d, 3H, J=0.5 Hz), 3.52 (t, 2H, J=3.9 Hz), 3.77 (t, 2H, J=3.9 Hz), 3.93 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 3H), 7.51 - 7.60 (m, 3H), 7.65 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.09 (d, 2H, J=8.1 Hz).
(б) 4-[4-Метоксиэтоксиметокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 1,99 г (4,0 ммолей) метилового эфира, полученного в Примере 8(а), получают 1,62 г (84%) 4-[4-метоксиэтоксиметокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 218-219oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.32 (s, 12H), 1.72 (s, 4H), 3.37 (s, 3Н), 3.52 (t, 2H, J= 3.9 Hz), 3.76 (t, 2H, J=3.9 Hz), 5.26 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 3Н), 7.50 - 7.61 (m, 3Н), 7.65 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.11 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 9.
4-[4-Бензилокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойная кислота.
(а) Этил-4-[4-бензилокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензоат.
Таким же образом, как и в Примере 2(а), реакцией 1,20 г (2,8 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 1(d), с 400 мкл (3,2 ммолями) бензилбромида получают 1,23 г (85%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3)
δ: 1.23 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.41 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.70 (s, 4H), 4.39 (q, 2H, J=7.1 Hz), 5.38 (s, 2H), 7.11 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.28 - 7.36 (m, 6H), 7.53 (dd, 1H, J=8.5/2.4 Hz), 7.58 - 7.64 (m, 2H), 7.65 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 8.09 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(б) 4-[4-Бензилокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 1,20 г (2,3 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 9(а), получают 970 мг (86%) 4-[4-бензилокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 241-244oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.23 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.70 (s, 4H), 5.13 (s, 2H), 7.12 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.28 - 7.36 (m, 6H), 7.54 (dd, 1H, J=8.5/2.4 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.11 (d, 2H,J=8.4 Hz).
Пример 10.
4'-(2,3-Дигидроксипропокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота (рацемическая).
(а) 2,2-Диметил[1,3]диоксалан-4-илметил-4-толуолсульфонат (рацемический).
5,29 г (40,0 ммолей) (2,2-диметил-[1,3]диоксалан-4-ил)метанола (Solketal®) и 10 мл пиридина вводят в круглодонную колбу в атмосфере аргона. Смесь охлаждают до 0oС, добавляют 8,39 г (44,0 ммолей) п-толуолсульфоновой кислоты и смесь перемешивают в течение шестнадцати часов при комнатной температуре. Реакционную массу выливают в смесь 1 н. HCl/этилового эфира, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток чистят с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюированным дихлорметаном. После выпаривания растворителей собирают 9,70 г (85%) ожидаемого продукта в виде желтых кристаллов с температурой плавления 45-47oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.31 (s, 3Н), 1.34 (s, 3Н), 2.45 (s, 3Н), 3.74 - 3.80 (m, 1H), 3.93 - 4.07 (m, 3Н), 4.23 - 4.32 (m, 1H), 7.35 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.80 (d, 2H, J=8.2 Hz).
(b) Этил-4'-(2,2-диметил-[1,3] диоксалан-4-илметокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксилат (рацемический).
3,00 г (7,0 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 1(d), 2,41 г (8,4 ммолей) тозилата, полученного в Примере 10(а), 1,10 г (7,7 ммолей) карбоната калия и 35 мл ДМФА вводят в круглодонную колбу в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревают в течение одного часа при 100oС, охлаждают, выливают в смесь воды/этилового эфира, экстрагируют этиловым эфиром, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток чистят с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюированным смесью, состоящей из 50% дихлорметана и 50% гептана. После выпаривания растворителей получают 2,66 г (70%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.32 (s. 6H), 1.33 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.41 (t, 3Н, J= 7.1 Hz), 1.72 (s, 4H), 3.83 (dd, 1H, J=8.4/6.0 Hz), 3.94 - 4.07 (m, 2H), 4.14 (dd, 1H, J=9.5/4.9 Hz), 4.39 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.40 (q, 1H, J=5.1 Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=8.1/1.8 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.53 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=8.5/2.3 Hz), 7.61 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.09 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(c) Этил 4'-(2,3-дигидроксипропокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксилат (рацемический).
1,66 г (3,2 ммолей) эфира, полученного в Примере 10(b), 6,12 г (32,2 ммолей) пара-толуолсульфоновой кислоты, 60 мл дихлорметана и 5 мл ТГФ вводят в круглодонную колбу в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивают в течение шестнадцати часов при комнатной температуре, выливают в смесь воды/этилового эфира, экстрагируют этиловым эфиром, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток чистят с помощью хроматографии на спеченном силикагеле, элюированном смесью, состоящей из 40% этилацетата и 60% гептана. После выпаривания растворителей получают 1,66 г (72%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с температурой плавления 56oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.33 (s, 12H), 1.41 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.73 (s, 4Н), 1.87 (t, 1H, J=6.3 Hz), 2.49 (d, 1H, J=4.3 Hz), 3.60 - 3.80 (m, 2H), 4.03 - 4.16 (m, 3Н), 4.40 (q, 2H, J=7.1 Hz), 7.07 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.48 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.54 - 7.60 (m, 2H), 7.65 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 8.10 (d, 2H, J=8.5 Hz).
d) 4'-(2,3-Дигидроксипропокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота (рацемическая).
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 1,16 г (2,3 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 10(с), получают 897 мг (82%) 4'-(2,3-дигроксипропокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 258oС.
1H ЯМР (CDCl3) + 2 капли ДMСO-d6) δ: 1.12 (s, 12H), 1.52 (s, 4H), 3.38 - 3.53 (m, 2H), 3.79 - 3.94 (m, 3Н), 6.91 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.10 - 7.17 (m. 2H), 7.34 - 7.39 (m, 3Н), 7.45 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.4 Hz).
Пример 11.
4'-(2,2-Диметил)[1,3] диоксалан-4-илметокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота (рацемическая).
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 1,00 г (1,8 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 10(b), получают 805 мг (85%) 4'-(2,2-диметил)[1,3] диоксалан-4-илметокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 206oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.33 (s, 12H), 1.36 (s, 6H), 1.73 (s, 4H), 3.84 (dd, 1H, J= 8.4/6.0 Hz), 3.96 - 4.09 (m, 2H), 4.15 (dd, 1H, J=9.5/4.9 Hz), 4.42 (q, 1H, J=5.1 Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=8.1/1.7 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=8.5/2.3 Hz), 7.63 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.17 (d, 2H, J=8.4 Hz).
Пример 12.
4'-(2-Морфолин-4-илэтокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
(а) Этил-4'-(2-морфолин-4-илэтокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 2(а), реакцией 1,08 г (2,5 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 1(d), с 1,39 г (7,5 ммолей) 4-(2-хлорэтил)морфолина гидрохлорида получают 500 мг (37%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.32 (s, 12H), 1.41 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.72 (s, 4Н), 2.45 (t, 2H, J=4.6 Hz), 2.77 (t, 2H, J=5.8 Hz), 3.64 (t, 2H, J=4.7 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.8 Hz), 4.40 (q, 2H, J=7.2 Hz), 7.05 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.34 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H, J=8.4/2.4 Hz), 7.61 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.09 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(б) 4'-(2-Морфолин-4-илэтокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 500 мг (0,92 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 12(а), получают 320 мг (70%) 4-(2-морфолин-4-илэтокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 270-272oС.
1H ЯМР (CDCl3 + 2 капли ДМСО-d6) δ: 1.31 (s, 12H), 1.73 (s, 4H), 2.58 - 2.61 (m, 2H), 3.23 (d, 2H, J=11.9Hz), 3.38 (br s, 2H), 3.67 (d, 2H, J=12.6 Hz), 4.02 (t, 2H, J=11.9 Hz), 4.61 (br s, 2H), 7.08 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.22 (dd, 1H, J=8.1/1.6 Hz), 7.35 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J=8.1/2.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.09 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 13.
Метил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4',4''] терфенил-4''-карбоксилат.
(а) Метил-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4'-трифторметансульфонилоксибифенил-4-карбоксилат.
1,66 г (4,0 ммолей) метилового эфира, полученного в Примере 1(d), 1,56 г (12,8 ммолей) 4-диметиламинопиридина и 40 мл дихлорметана вводят в трехгорлую колбу в токе азота. Смесь охлаждают до 0oС, добавляют по каплям 701 мкл (4,2 ммолей) трифторметансульфонового ангидрида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь соляной кислоты (1 н.) и дихлорметана и органическую фазу отделяют после того, как произойдет отстаивание, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток чистят с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюированным смесью дихлорметана и гексана (40/60). Собирают 1,90 г (87%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.31 (s, 6Н), 1.32 (s, 6H), 1.73 (s, 4Н), 3.95 (s, 3H), 7.23 (dd, 1H, J=8.2/1.8 Hz), 7.39 - 7.48 (m, 3Н), 7.60 - 7.70 (m, 2Н), 7.72 (d, 2H, J=8.5 Hz), 8.13 (d, 2H, J=8.3 Hz).
(b) Метил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1',4', 4'']терфенил-4''-карбоксилат.
469 мг (3,8 ммолей) фенилборной кислоты, 1,91 г (3,5 ммолей) метил-4-[4-трифторметансульфонат-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)бензоата, 4,54 мл (9,1 ммолей) раствора карбоната натрия (2М), 296 мг хлористого лития и 30 мл ДМФА вводят в трехгорлую колбу. Реакционную смесь дегазируют продуванием азотом, добавляют 129 мг (0,11 ммолей) тетракистрифенилфосфинпалладия(0) и эту смесь нагревают при 90oС в течение двадцати часов. Реакционную смесь выпаривают досуха и остаток собирают водой и этиловым эфиром и подкисляют. Органическую фазу отделяют после того, как произойдет отстаивание, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток чистят с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюированным смесью этилового эфира и гептана (5/95). Собирают 480 мг (30%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.90 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.55 - 1.63 (m, 4Н), 3.90 (s, 3Н), 6.90 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.14 - 7.28 (m, 7H), 7.49 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.62 (dd, 1H, J=8.0/1.9 Hz), 7.70 - 7.73 (m, 1H), 7.71 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.11 (d, 2Н, J=8.4 Hz).
Пример 14.
2'-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил)-[1,1'; 4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 950 мг (2,0 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 13(b), собирают 820 мг (89%) 2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1'']тетрафенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого порошка с температурой плавления 287-288oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.56 - 1.64 (m, 4H), 6.89 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 7.14 - 7.33 (m, 7Н), 7.52 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=8.0/1.9 Hz), 7.72 - 7.73 (m, 1H), 7.75 (d, 2H, J=8.6 Hz), 8.15 (d, 2H, J=8.4 Hz).
Пример 15.
4-(Метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']-терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) 4-Метоксиметоксибромбензол.
Таким же образом, как и в Примере 7(а), реакцией 48,84 г (282,3 ммолей) 4-бромфенола с 25,0 мл (310,5 ммолями) хлорметилметилового эфира, получают 63,85 г (100%) ожидаемого продукта в виде окрашенного в бежевый цвет масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3.46 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.92 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.38 (d, 2H, J=9.0 Hz).
(b) 4-Метоксиметоксифенилборная кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(а), исходя из 63,81 г (293,0 ммолей) 4-метоксиметоксибромбензола, получают 35,42 г (80%) ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 122oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3.52 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.15 (d, 2H, J=8.6 Hz), 8.16 (d, 2H, J=8.6 Hz).
(c) Этил-4-(метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 13(b), реакцией 357 мг (2,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 15(b), с 1,00 г (1,8 ммолями) аналога (этилового эфира) соединения, полученного в Примере 13(а), получают 880 мг (13%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.94 (s, 6H), 1.28 (s, 6H), 1.42 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.58 - 1.63 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 4.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 5.14 (s, 2H), 6.90 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.91 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.08 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=8.1/1.9 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=8.0/2.0 Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.13 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(d) 4-(Метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 870 мг (1,6 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 15(с), собирают 750 мг (91%) 4-метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого порошка с температурой плавления 249-251oС.
1H ЯМР (CDCl3 + 2 капли ДМСО-d6) δ: 0.94 (s, 6H), 1.28 (s, 6H), 1.54 - 1.66 (m, 4Н), 3.45 (s, 3H), 5.14 (s, 2Н), 6.89 (d, 1H, J=1.9 Hz), 6.91 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.08 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=8.1/1.7 Hz), 7.31 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.65 (dd, H, J= 8.0/1.8 Hz), 7.71 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.14 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 16.
4-Гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) Этил 4-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1',4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
3,81 г (5,5 ммолей) соединения, полученного в Примере 15(с), 100 мл этанола и 50 мл ТГФ вводят в 250 мл трехгорлую колбу в токе азота. Добавляют по каплям 3,5 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 15 минут при температуре 60oС, затем добавляют воду, смесь экстрагируют этиловым эфиром и органическую фазу промывают водой до нейтрального рН, сушат над сульфатом магния и фильтруют, а растворители выпаривают. Полученный остаток чистят с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюированным гептаном и затем смесью, состоящей из 20% этилацетата и 80% гептана. После выпаривания растворителей собирают 2,60 г (74%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с температурой плавления 177-179oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.98 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.42 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.58 - 1.65 (m, 4H), 4.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.91 (s, 1H), 6.71 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.13 (dd, 1H, J= 8.1/1.9 Hz), 7.27 (d, 2H, J=7.4 Hz), 7.49 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.64 (dd, 1H, J= 8.0/1.9 Hz), 7.71 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.73 (d, 2H, J=8.5 Hz), 8.13 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(b) 4-Гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 980 мг (1,9 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 16(а), собирают 790 мг (80%) 4-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого порошка с температурой плавления 262-266oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.99 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.55 - 1.67 (m, 4H), 6.72 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J=1.7 Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.12 (dd, 1H, J=8.0/1.6 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.49 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=8.0/1.6 Hz), 7.69 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.73 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.13 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 17.
4-Метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 4'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) Этил-4-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 7(а), реакцией 1,40 г (2,8 ммолей) соединения, полученного в Примере 16(а), с 250 мкл (4,2 ммолями) метилиодида, получают 1,35 г (96%) ожидаемого продукта в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 112-115oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.27 (s, 12H), 1.42 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.58 - 1.65 (m, 4Н), 3.78 (s, 3H), 4.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 6.78 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.93 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.08 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.14 (dd, 1H, J=8.1/1.9 Hz), 7.27 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=8.0/4.0 Hz), 7.71 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.5 Hz), 8.12 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(b) 4-Метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 1,30 г (2,7 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 17(а), собирают 960 мг (74%) 4-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого порошка с температурой плавления 262-266oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.96 (s, 6Н), 1.27 (s, 6H), 1.55 - 1.67 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 6.78 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.93 (d. 1H, J=1.6 Hz), 7.08 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.14 (dd, 1H, J=8.2/1.7 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=8.0/1.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.17 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 18.
3-Метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) 3-Метоксиметоксибромбензол.
Таким же образом, как и в Примере 7(а), реакцией 100,0 г (577,9 ммолей) 3-бромфенола, с 48,28 г (635,8 ммолями) хлорметилметилового эфира, получают 135,32 г (100%) ожидаемого продукта в виде светло-бежевого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3.46 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.92 - 7.00 (m, 1H), 7.10 - 7.14 (m, 2H), 7.18 - 7.22 (m, 1H).
(b) 3-Метоксиметоксифенилборная кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(а), исходя из 125,00 г (575,8 ммолей) 3-метоксиметоксибромбензола, получают 86,00 г (100%) ожидаемого продукта в виде желтого масла, которое используется непосредственно для следующей стадии.
(c) Этил-3-метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',4'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 13(b), реакцией 3,50 г (19,3 ммолей) соединения, полученного в Примере 18(b), с 9,00 г (16,1 ммолями) аналога (этилового эфира) соединения полученного в Примере 13(а), получают 7,70 г (87%) ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 103-104oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.96 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.42 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.58 - 1.65 (m, 4Н), 3.36 (s, 3H), 4.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.89 (s, 2H), 6.76 (t, 1H, J=2.1 Hz), 6.85 (dd, 1H, J=8.2/2.4 Hz), 6.91 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.13 - 7.30 (m, 3H), 7.54 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.65 (dd, 1H, J= 8.0/1.9 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.13 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(d) 3-Метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 1,20 г (2,2 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 18(с), собирают 1,03 г (90%) 3-метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',4''] терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого порошка с температурой плавления 212oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.96 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.56 - 1.66 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 6.77 (d, 1H, J=1.9 Hz), 6.85 (dd, 1H, J=8.2/1.9 Hz), 6.91 - 6.94 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H, J=8.1/1.8 Hz), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.68 (dd, 1H, J=8.0/1.9 Hz), 7.74 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.78 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.21 (d, 2H, J=8.4 Hz).
Пример 19.
3-Гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) Этил-3-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 16(а), исходя из 6,26 г (11,4 ммолей) соединения, полученного в Примере 18(с), получают 5,63 г (98%) ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления ниже 70oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.95 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.42 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.58 - 1.65 (m, 4H), 4.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.95 (s, 1H), 6.63 - 6.76 (m, 3H), 6.94 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.11 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=8.2/1.9 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.49 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.63 (dd, 1H, J=8.2/1.9 Hz), 7.71 - 7.73 (m, 1H), 7.73 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.13 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(b) 3-Гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 1,05 г (2,1 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 19(а), собирают 820 мг (83%) 3-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 4''] терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого порошка с температурой плавления 260-263oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.96 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.57 - 1.64 (m, 4Н), 6.58 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.69 (dd, 1H, J=8.0/2.0 Hz), 6.75 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.03 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.16 (dd, 1H, J=7.9/1.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.49 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.63 (dd, 1H, J=8.0/1.9 Hz), 7.71 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.73 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.14 (d, 2H, J=8.4 Hz).
Пример 20.
3-Метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) Этил-3-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 7(а), реакцией 1,20 г (2,4 ммолей) соединения, полученного в Примере 19(а), с 190 мкл (3,1 ммолями) метилиодида получают 1,08 г (87%) ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 116-118oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.96 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.42 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.58 - 1.66 (m, 4Н), 3.49 (s, 3H), 4.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 6.53 (d, 1H, J= 1.3 Hz), 6.74 (dd, 1H, J=7.6/2.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.95 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.12 - 7.30 (m, 3H), 7.56 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.67 (dd, 1H, J= 8.0/1.8 Hz), 7.72 - 7.74 (m, 1H), 7.74 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.13 (d, 2H, J=8.3 Hz).
(b) 3-Метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 1,07 г (2,1 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 20(а), собирают 930 мг (92%) 3-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого порошка с температурой плавления 258-259oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.96 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.58 - 1.65 (m, 4H), 3.49 (s, 3Н), 6.54 (d, 1H, J=1.6 Hz), 6.72 (dd, 1H, J=7.6/2.1 Hz), 6.89 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.14 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.21 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.28 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.68 (dd, 1H, J= 8.0/1.9 Hz), 7.68 - 7.70 (m, 1H), 7.74 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.14 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 21.
2-Метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) 2-Метоксиметоксибромбензол.
Таким же образом, как и в Примере 7(а), реакцией 15,00 г (86,7 ммолей) 2-бромфенола с 8,40 г (104,0 ммолями) хлорметилметилового эфира получают 18,80 г (100%) ожидаемого продукта в виде окрашенного в бежевый цвет масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3.53 (s, 3Н), 5.25 (s, 2H), 6.89 (dt, 1H, J=7.5/1.6 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=8.3/1.6 Hz), 7.25 (dt, 1H, J=7.3/1.6 Hz), 7.54 (dd, 1H, J=7.9/1.6 Hz).
(b) 2-Метоксиметоксифенилборная кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(а), исходя из 19,00 г (8,7 ммолей) 2-метоксиметоксибромбензола, получают 11,00 мг (70%) ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 63-66oС,
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3.51 (s, 3Н), 5.31 (s, 2H), 6.21 (s, 2H), 7.07 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 7.14 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.43 (dt, 1H, J=8.6/1.9 Hz), 7.87 (dd, 1H, J=7.3/1.8 Hz).
(c) Этил-2-метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 13(b), реакцией 2,73 г (15,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 21(b), с 7,00 г (12,5 ммолями) аналога (этилового эфира) соединения, полученного в Примере 13(а), получают 1,50 г (22%) ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 132-135oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (br s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.42 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.54 - 1.63 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 4.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.40 - 4.80 (br s, 2H), 6.96 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.02 - 7.29 (m, 7H), 7.47 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=7.9/1.9 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.13 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(d) 2-Метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 470 мг (0,86 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 21 (с), собирают 360 мг (81%) 2-метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4'-карбоновой кислоты в виде белого порошка с температурой плавления 218-221oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (br s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.52 - 1.64 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 4.40 - 4.80 (br s, 2H), 6.97 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.02 - 7.28 (m, 6H), 7.47 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=7.9/1.9 Hz), 7.75 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.80 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.21 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 22.
2-Гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4', 4'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) Этил-2-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 16(а), исходя из 1,10 г (2,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 21(с), получают 1,00 г (99%) ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 161-163oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.93 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.43 (t, 3Н, J=7.2 Hz), 1.55 - 1.65 (m, 4H), 4.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 6.81 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.90 (t, 1H, J=7.5 Hz), 6.99 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.10 - 7.20 (m, 3Н), 7.28 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.69 (dd, 1H, J=7.9/1.9 Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.78 (d, 1H, J=1.9 Hz), 8.15 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(b) 2-Гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 390 мг (0,77 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 22(а), собирают 315 мг (86%) 2-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого порошка с температурой плавления 265-269oС.
1H ЯМР (CDCl3 + 2 капли ДМСО-d6) δ: 0.93 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.55 - 1.62 (m, 4H), 6.77 - 6.85 (m, 2H), 7.02 - 7.13 (m, 3Н), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.51 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.66 (dd, 1H, J=7.9/1.9 Hz), 7.73 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.14 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 23.
2-Метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 4'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) Этил-2-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 7(а), реакцией 580 мг (1,2 ммолей) соединения, полученного в Примере 22(а), с 110 мкл (1,5 ммолями) метилиодида получают 530 мг (89%) ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 133-136oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.93 (br s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.42 (t, 3H J=7.1 Hz), 1.56 - 1.63 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 4.40 (q, 2H, J=7.1 Hz), 6.71 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.12 (dd, 1H, J=8.1 - 1.9 Hz), 7.19 - 7.26 (m, 3H), 7.47 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.64 (dd, 1H, J= 7.9/1.9 Hz), 7.71 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.6 Hz), 8.12 (d, 2H, J= 8.4 Hz).
(b) 2-Метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',4'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 530 мг (1,0 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 23(а), получают 435 мг (87%) 2-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',4'']терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого порошка с температурой плавления 239-243oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.93 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.54 - 1.63 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 6.71 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.95 - 7.01 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.20 - 7.25 (m, 3H), 7.49 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.67 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.74 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.79 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8,21 (d, 2H, J=8.2 Hz).
Пример 24.
2'-Метоксиметокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-бифенил-4-карбоновая кислота.
(а) 4-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенол.
Таким же образом, как и в Примере 1(d), реакцией 53,00 г (230,3 ммолей) борной кислоты, полученной в Примере 1(а), с 23,10 г (133,6 ммолями) 4-бромфенола получают 60,00 г (70%) ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 137-140oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.31 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.71 (s, 4Н), 4.77 (s, 1H), 6.89 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.30 (dd, 1H, J=8.2/1.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.45 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.46 (d, 2H, J=8.6 Hz).
(b) 2-Бром-4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенол.
39,00 г (139,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 24(а), и 350 мл дихлорметана вводят в круглодонную колбу. 23,40 г (146,0 ммолей) брома растворяют в 50 мл дихлорметана,и добавляют по каплям и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную массу выпаривают досуха, остаток собирают водой и этилацетатом и органическую фазу отделяют после того, как произойдет отстаивание, промывают водным раствором метабисульфита натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Собирают 40,60 г (80%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.31 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.71 (s, 4Н), 5.49 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=7.7/2.0 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=7.8/2.0 Hz), 7.51 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.65 (d, 1H, J=2.1 Hz).
(c) 6-(3-Бром-4-метоксиметоксифенил)-(1,1,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин).
Таким же образом, как и в Примере 7(а), реакцией 40,60 г (113,1 ммолей) соединения, полученного в Примере 24(b), с 10,65 мл (135,0 ммолями) хлорметилметилового эфира, получают 45,00 г (98%) ожидаемого продукта в виде коричневого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.31 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.71 (s, 4Н), 3.55 (s, 3Н), 5.28 (s, 2H), 7.20 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=8.2/1.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=7.8/2.0 Hz), 7.51 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.75 (d, 1H, J=2.2 Hz).
(d) 2-Метоксиметокси-5-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилборная кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(а), исходя из 45,00 г (112,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 24(с), получают 41,50 мг (100%) ожидаемого соединения в виде коричневого масла, которое используется непосредственно для следующей стадии.
(e) Этил-2'-метоксиметокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере l(d), реакцией 41,20 г (112,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 24(d), с 30,90 г (112,0 ммолей) этил-4-иодбензоата получают 18,00 мг (34%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.31 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.41 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.72 (s, 4Н), 3.40 (s, 3H), 4.40 (q, 2H, J=7.1 Hz), 5.15 (s, 2H), 7.23 - 7.39 (m, 3Н), 7.44 - 7.59 (m, 3Н), 7.65 (d, 2H, J=8.1 Hz), 8.12 (d, 2H, J= 8.2 Hz).
(f) 2'-Метоксиметокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 1,00 г (2,1 ммолей) эфира, полученного в Примере 24(е), получают 660 мг (70%) 2'-метоксиметокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты в виде окрашенных в бежевый цвет кристаллов с температурой плавления 183-185oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.32 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.72 (s, 4Н), 3.42 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.28 - 7.40 (m, 3H), 7.49 - 7.56 (m, 3H), 7.70 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 8.19 (d, 2H, J=8.2 Hz).
ПРИМЕР 25.
2'-Метокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
(а) Этил-2'-гидрокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 16(а), исходя из 17,00 г (36,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 24(е), получают 15,10 г (98%) ожидаемого продукта в виде окрашенного в бежевый цвет твердого вещества с температурой плавления 148-152oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.31 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.42 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.72 (s, 4H), 4.41 (q, 2H, J=7.2 Hz), 5.29 (br s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 3H), 7.63 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.17 (d, 2H, J=8.3 Hz).
(b) Этил-2'-метокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 7(а), реакцией 1,53 г (3,6 ммолей) соединения, полученного в Примере 25(а), с 330 мкл (5,4 ммолями) метилиодида получают 1,40 г (88%) ожидаемого продукта в виде коричневого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.31 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.42 (t, 3H, J=7.1 Hz), 3.86 (s, 3Н), 1.72 (s, 4H), 4.41 (q, 2H, J=7.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 3H), 7.63 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.17 (d, 2H, J=8.3 Hz).
(с) 2'-Метокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 1,40 г (3,6 ммолей) эфира, полученного в Примере 25(b), получают 1,07 г (72%) 2'-метокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 233-235oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.32 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.72 (s, 4H), 3.86 (s, 3Н), 7.07 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 7.49 - 7.58 (m, 3Н), 7.65 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.11 (dd, 1H, J=8.3 Hz).
Пример 26.
2'-Пропилокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота
(а) Этил-2'-пропилокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 7(а), реакцией 1,34 г (3,1 ммолей) соединения, полученного в Примере 25(а), с 460 мкл (4,7 ммолей) пропилиодида получают 1,30 г (88%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.98 (t, 3Н, J=7.3 Hz), 1.32 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.42 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.72 - 1.77 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 3.98 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 4.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J=9.1 Hz), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.49 - 7.54 (m, 3H), 7.67 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.09 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(b) 2'-Пропилокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 1,30 г (3,1 ммолей) эфира, полученного в Примере 26(а), получают 850 мг (61%) 2'-пропилокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 199-204oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.98 (t, 3Н, J=7.3 Hz), 1.71 - 1.81 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 3.99 (t, 2H, J=6.4 Hz), 7.05 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 3Н), 7.72 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.17 (d, 2H, J=8.4 Hz).
ПРИМЕР 27.
2'-Гидрокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 1,00 г (2,3 ммолей) эфира, полученного в Примере 25(а), получают 800 мг (86%) 2'-гидрокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 264-267oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.31 (s. 6Н), 1.33 (s, 6Н), 1.71 (s, 4H), 7.07 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.34 - 7.37 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J=8.4/2.3 Hz), 7.47 - 7.49 (m, 2H), 7.72 (d, 2H, J=8.3Hz), 8,11 (d, 2H, J=8.4Hz).
Пример 28.
4'-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';2',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) Этил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2'-трифторметансульфонилоксибифенил-4-карбоксилат.
2,00 г (4,7 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 25(а), 1,30 г (4,9 ммолей) 4-нитрофенилтрифлата, 1,30 г (9,3 ммолей) карбоната калия и 30 мл N, N-диметилформамида вводят в трехгорлую склянку в потоке азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, выливают в смесь воды/этилового эфира, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Собирают 2,60 г (100%) ожидаемого продукта в виде желтых кристаллов с температурой плавления 110-113oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.32 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.43 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.73 (s, 4H), 4.42 (t, 2H, J=7.2 Hz), 7.34 (dd, 1H. J=8.2/1.9 Hz), 7.39 - 7.50, (m, 3Н), 7.59 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.60 - 7.65 (m, 2H), 8.17 (d, 2H, J= 8.4 Hz).
(b) Этил-4'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 2', 1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 13(b), реакцией 2,60 г (4,6 ммолей) соединения, полученного в Примере 28(а), с 626 мг (5,1 ммолями) фенилборной кислоты получают 1,10 г (47%) ожидаемого продукта в виде желтых кристаллов с температурой плавления 233-235oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.21 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.32 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.68 (s, 4H), 4.29 (q, 2H, J=7.0 Hz), 7.25 - 7.32 (m, 5Н), 7.44 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.54 - 7.70 (m, 3Н), 7.89 - 7.91 (m, 3Н), 8.06 (d, 2H, J=8.2 Hz).
(c) 4'-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 2', 1''] терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 1,00 г (2,0 ммолей) эфира, полученного в Примере 28(b), получают 700 мг (77%) 4'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 2', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде кристаллов, окрашенных в бежевый цвет с температурой плавления 258-262oС.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1.28 (s, 6Н), 1.32 (s, 6H), 1.68 (s, 4Н), 7.11 - 7.15 (m, 2H), 7.25 - 7.28 (m, 3H), 7.32 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.43 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.46 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.62 - 7.64 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H, J=8.0/1.8 Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 29.
2'-Метоксиметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
(а) 1,3-Дибром-2-метоксиметоксибензол.
Таким же образом, как и в Примере 7(а), реакцией 19,16 г (76,1 ммолей) 2,6-дибромфенола с 7,35 г (91,3 ммолями) хлорметилметилового эфира получают 22,50 г (100%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3.73 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.88 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.0 Hz).
(b) 6-(3-Бром-2-метоксиметоксифенил)-1,1,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин.
Таким же образом, как и в Примере 1(d), реакцией 21,72 г (73,4 ммолей) соединения, полученного в Примере 29(а), с 18,74 г (80,7 ммолями) борной кислоты, полученной в Примере 1(а), получают 4,04 г (14%) ожидаемого продукта в виде в белого твердого вещества с температурой плавления 74oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.30 (s, 12Н), 1.71 (s, 4H), 3.11 (s, 3Н), 4.73 (s, 2H), 7.04 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.23 (dd, 1H, J=8.1/1.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J= 7.9/1.6 Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.45 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=7.9/1.6 Hz).
(c) 2'-Метоксиметокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилборная кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(а), исходя из 4,04 г (10,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 29(b), получают 3,82 г (100%) ожидаемого продукта в виде в бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.30 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.72 (s, 4H), 3.26 (s, 3Н), 4.58 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 3Н), 7.31 - 7.40 (m, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H, J=7.3/1.8 Hz).
(d) Этил-2'-метоксиметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 1(d), реакцией 3,82 г (10,4 ммолей) соединения, полученного в Примере 29(с), с 2,20 г (8,0 ммолями) этил-4-иодбензоата получают 3,28 г (87%) ожидаемого продукта в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 75oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.32 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.42 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.72 (s, 4H), 2.60 (s, 3Н), 4.33 (s, 2H), 4.41 (q, 2H, J=7.2 Hz), 7.29 - 7.53 (m, 6H), 7.70 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.11 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(e) 2'-Метоксиметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 1,00 г (2,1 ммолей) эфира, полученного в Примере 29(d), получают 500 мг (53%) 2'-метоксиметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты в виде в белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 176oС.
1H ЯМР (CDCl3)
Figure 00000020
: 1.31 (s, 6Н), 1.33 (s, 6H), 1.72 (s, 4H), 2.61 (s, 3Н), 4.35 (s, 2H), 7.24 - 7.35 (m, 4H), 7.41 (dd, 1H, J=7.3/2.3 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.19 (d, 2H, J=8.4 Hz).
Пимер 30.
2'-Гидрокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
(а) Этил-2'-гидрокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 16(а), исходя из 2,28 г (4,82 ммолей) соединения, полученного в Примере 29(d), получают 1,59 г (77%) ожидаемого продукта в виде в белого твердого вещества с температурой плавления 121oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.31 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.41 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.73 (s, 4H), 4.40 (q, 2H, J=7.1 Hz), 5.53 (s, 1H), 7.07 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.74 - 7.32 (m, 3Н), 7.42 - 7.45 (m, 2H), 7.69 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.12 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(b) 2'-Гидрокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 700 мг (1,6 ммолей) эфира, полученного в Примере 30(а), получают 526 мг (81%) 2'-гидрокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты в виде в белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 232oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.31 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.73 (s, 4H), 5.58 (br s, 1H), 7.08 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.24 - 7.35 (m, 3H), 7.43 - 7.46 (m, 2H), 7.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.20 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 31.
2'-Метокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
(а) Этил-2'-метокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 7(а), реакцией 890 мг (2,1 ммолей) соединения, полученного в Примере 30(а), с 190 мкл (3,1 ммолями) метилиодида получают 800 мг (87%) ожидаемого продукта в виде в бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.32 (s, 12H), 1.42 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.72 (s, 4H), 3.20 (s, 3H), 4.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 7.23 - 7.35 (m, 4H), 7.39 (dd, 1H, J= 7.3/2.1 Hz), 7.56 (d, 1H, J=1.4 Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.11 (d, 2H, J= 8.3 Hz).
(b) 2'-Метокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 800 мг (1,8 ммолей) эфира, полученного в Примере 31(а), получают 502 мг (67%) 2'-метокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты в виде в белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 205oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.33 (s, 12H), 1.73 (s, 4H), 7.25 - 7.36 (m, 4H), 7.41 (dd, 1H, J=7.4/2.0 Hz), 7.57 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.20 (d, 2H, J=8.4 Hz).
Пример 32.
3'-Метоксиметоксиметил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
(а) Метил-3-бром-5-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бензоат.
Таким же образом, как и в Примере 1(d), реакцией 7,35 г (21,6 ммолей) метил-3-бром-5-иодбензоата с 7,44 г (32,4 ммолями) борной кислоты, полученной в Примере 1(а), получают 5,12 г (59%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с температурой плавления 88oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.32 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.72 (s, 4Н), 3.95 (s, 3H), 7.34 (dd, 1H, J=8.2/1.9 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.48 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.87 (t, 1H, J=1.8 Hz), 8.11 (t, 1H, J=1.6 Hz), 8.16 (t, 1H, J=1.5 Hz).
(b) 3-Бром-5-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бензойная кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 4,92 г (12,3 ммолей) эфира, полученного в Примере 32(а), получают 3,26 г (70%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с температурой плавления 165oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.33 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.73 (s, 4Н), 7.35, (dd, 1H. J=8.2/1.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.94 (t, 1H, J=1.7 Hz), 8.20 (t, 1H, J=1.6 Hz), 8.24 (t, 1H, J=1.5 Hz).
(c) 3-Бром-5-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бензиловый спирт.
2,76 г (0,87 ммолей) соединения, полученного в Примере 32(b), и 60 мл ТГФ вводят в круглодонную колбу. Полученный раствор охлаждают до 0oС и добавляют по каплям 13,75 мл (13,7 ммолей) раствора борана (1М) в ТГФ, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и затем в течение 2 часов при 50oС. Медленно добавляют метанол, смесь собирают водой и этиловым эфиром и органическую фазу отделяют после того, как произойдет отстаивание, экстрагируют этиловым эфиром, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Собирают 2,92 г (100%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.30 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.71 (s, 4Н), 2.60 (br s, 1H), 4.68 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H, J=8.2/1.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.45 - 7.47 (m, 3H), 7.60 (s, 1H).
(d) 3-Метоксиметоксиметил-5-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бромбензол.
Таким же образом, как и в Примере 7(а), реакцией 2,92 г (7,8 ммолей) бромсодержащего спирта, полученного в Примере 32(с), с 650 мкл (8,6 ммолями) хлорметилметилового эфира получают 2,52 г (77%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.31 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.72 (s, 4H), 3.43 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.31 (dd, 1H, J=8.2/1.9 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.43 - 7.48 (m, 3H), 7.62 (m, 1H, J=1.9 Hz).
(e) 3-Метоксиметоксиметил-5-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилборная кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(а), исходя из 2,52 г (6,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 32(d), получают 2,60 г (100%) ожидаемого продукта в виде желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки в следующей стадии.
(f) Этил-3'-метоксиметоксиметил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 1(d), реакцией 2,60 г (6,8 ммолей) соединения, полученного в Примере 32(е), с 2,81 г (6.2 ммолями) этил-4-иодбензоата получают 1,48 г (45%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3)
δ: 1.33 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.42, (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.73 (s, 4H), 3.46 (s, 3H), 4.41 (q, 2Н, J=7.1 Hz), 4.73 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.40 (d, 1Н, J= 0.8 Hz), 7.55 - 7.58 (m, 3Н), 7.71 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.73 (s, 1H), 8.14 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(g) 3'-Метоксиметоксиметил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 600 мг (1,2 ммолей) эфира, полученного в Примере 32(f), получают 560 мг (99%) 3-метоксиметоксиметил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 165oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.33 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.74 (s, 4H), 3.47 (s, 3Н), 4.75 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.56 - 7.60 (m, 3Н), 7.74 - 7.78 (m, 3Н), 8.22 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 33.
3'-Гидроксиметил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
а) Этил-3'-гидроксиметил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 16(а), исходя из 670 мг (1,4 ммолей) соединения, полученного в Примере 32(f), получают 380 мг (62%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3 + 2 капли ДМСО-d6) δ: 1.33 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.73 (s, 4H), 4.79 (s, 2H), 7.40 - 7.43 (m, 3Н), 7.56 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.13 (d, 2H, J=8.3 Hz).
(b) 3'-Гидроксиметил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 380 мг (0.86 ммоля) эфира, полученного в Примере 33(а), получают 260 мг (73%) 3'-гидроксиметил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 213oС.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1.33 (s, 6Н), 1.36 (s, 6H), 1.73 (s, 4Н), 4.79 (s, 2H), 7.40 - 7.43 (m, 3Н), 7.56 (s, 1H), 7.61 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.13 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 34.
2'-(4,4-Диметилтиохроман-7-ил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-карбоновая кислота.
а) Этил-3-метоксиметоксибифенил-4-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 1(d), реакцией 85,00 г (566,7 ммолей) соединения, полученного в Примере 18(b), с 104,30 г (377,8 ммолями) этил-4-иодбензоата, получают 162,4 г (100%) ожидаемого продукта в виде коричневого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.42 (t, 3Н, J=7.2 Hz), 3.51 (s, 3Н), 4.40 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 5.24 (s, 2H), 7.08 (dt, 1H, J=8.1/1.0 Hz), 7.25 - 7.42 (m, 3Н), 7.65 (d, 2H, J=8.5 Hz), 8.10 (d, 2H, J=8.5 Hz).
(b) Этил-3'-гидроксибифенил-4-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 16(а), исходя из 162,00 г (566,7 ммолей) соединения, полученного в Примере 34(а), получают 133,41 г (97%) ожидаемого продукта в виде окрашенного в бежевый цвет порошка с температурой плавления 76oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.26 (s, 12Н), 1.41 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 4.39 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 6.88 - 6.91 (m, 1H), 7.09 - 7.13 (m, 2H), 7.25 - 7.33 (m, 1H), 7.64 (m, 2H, J=8.3 Hz), 8.08 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.77 (br s, 1H).
(с) 3'-Гидроксибифенил-4-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 130,00 г (536,6 ммолей) эфира, полученного в Примере 34(b), получают 40,00 г (35%) ожидаемого продукта в виде светло-бежевого порошка с температурой плавления 180oС.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 6.50 (dd, 1H, J=7.2/1.5 Hz), 6.71 - 6.74 (m, 2H), 7.22 - 7.31 (m, 1H), 7.30 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.71 (d, 2H, J=8.3 Hz).
(d) 4'-Иод-3'-гидроксибифенил-4-карбоновая кислота.
40,00 г (186,7 ммолей) соединения, полученного в Примере 34(с), 7,47 г (186,7 ммолей) таблеток гидроокиси натрия, 27,98 г (186,7 ммолей) иодида натрия и 800 мл метанола вводят в двухлитровую трехгорлую колбу в потоке азота. Смесь охлаждают до 0oС и добавляют по каплям 111,00 г (186,7 ммолей) водного 12,5% раствора гипохлорита натрия свыше одного часа и пятидесяти минут. Реакционную среду перемешивают в течение пяти часов при 0oС, затем добавляют раствор тиосульфата натрия, эту смесь подкисляют до рН 5 и экстрагируют этиловым эфиром, органическую фазу промывают водой до нейтрального рН, сушат над сульфатом магния и фильтруют, а растворители выпаривают. Собирают 54,00 г (85%) ожидаемого соединения в виде окрашенного в ржавый цвет порошка с температурой плавления 174oС.
1H ЯМР ((ДМСО-d6) δ: 6.83 - 6.89 (m, 1H), 7.11 - 7.24 (m, 1H), 7.38 - 7.41 (m, 1H), 7.60 - 7.76 (m, 2H), 8.06 - 8.17 (m, 2H).
(e) Метил-4'-иод-3'-гидроксибифенил-4-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 1(b), исходя из 54,00 г (158,8 ммолей) соединения, полученного в Примере 34(d), получают 27,16 г (48%) ожидаемого продукта в виде светло-бежевого порошка с температурой плавления 192oС.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3.44 (s, 3Н), 6.37 (dd, 1H, J=8.1/2.1 Hz), 6.70 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.26 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.4 Hz), 9.45 (br s, 1H).
(f) Метил-2'-гидрокси-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 1(d), реакцией 27,16 г (78,6 ммолей) соединения, полученного в Примере 34(е), с 14,03 г (115,0 ммолями) фенилборной кислоты получают 2,90 г (12%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3.88 (s, 3Н), 7.25 - 7.45 (m, 6H), 7.61 (d, 2H, J= 7.1 Hz), 7.79 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.06 (d, 2H, J=8.3 Hz), 9.85 (br s, 1H).
(g) Метил-2'-трифторметансульфонилокси-[1,1'; 4', 1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 13(а), исходя из 2,90 г (9,5 ммолей) соединения, полученного в Примере 34(d), получают 3,62 мг (87%) ожидаемого продукта в виде окрашенного в бежевый цвет порошка с температурой плавления 95oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3.96 (s, 3Н), 7.41 - 7.72 (m, 10H), 8.16 (d, 2H, J=8.5 Hz).
(h) 1-Бром-3-(3-метилбут-2-енилсульфанил)бензол.
25,00 г (132,0 ммолей) 3-бромтиофенола, 200 мл ДМФА и 18,23 г (138,0 ммолей) карбоната калия, вводят в трехгорлую колбу. Добавляют по каплям 18,00 мл (157,0 ммолей) 1-бром-3-метил-2-бутена и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов. Реакционную среду выливают в воду и экстрагируют этилацетатом и органическую фазу отделяют после того, как произойдет отстаивание, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Собирают 33,00 г (97%) ожидаемого соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.62 (s, 3Н), 1.73 (s, 3Н), 3.54, (d, 2H, J=7.7 Hz), 5.28 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.09 - 7.15 (m, 1H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.45 (s, 1H).
(i) 7-Бром-4,4-диметилтиохроман.
25,00 г (97,0 ммолей) 1-бром-3-(3-метилбут-2-енилсульфонил)бензола, 200 мл толуола и 27,75 г (146,0 ммолей) пара-толуолсульфоновой кислоты вводят в трехгорлую колбу. Реакционную среду нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение четырех часов и выпаривают досуха. Остаток поглощают водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, органическую фазу отделяют после того, как произойдет отстаивание, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток чистят с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюированным гептаном. Получают 22,57 г (90%) ожидаемого соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.23 (s, 6H), 1.84 - 1.89 (m, 2H), 2.92 - 2.97 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H, J=8.5/2.0 Hz), 7.13 (d, 1H, J=2.0 Hz).
(j) 7-Бром-4,4-диметилтиохроманборная кислота.
Таким же образом, как и в Примере (1а), исходя из 5,00 г (20,4 ммолей) соединения, полученного в Примере 34(i), получают 2,63 г (61%) ожидаемого продукта в виде светло-бежевого порошка с температурой плавления 242oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.37 (s, 6H), 1.98 - 2.02 (m, 2H), 3.05 - 3.10 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.82 (dd, 1H, J=7.9/1.2 Hz), 7.89 (d, 1H, J=1.0 Hz).
(k) Метил-2'-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 13(b), реакцией 1,81 г (4,1 ммолей) соединения, полученного в Примере 34(g), с 1,04 г (5,0 ммолями) борной кислоты, полученной в Примере 34(j), получают 570 мг (30%) ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 172oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.29 (s, 6H), 1.95 (t, 2H, J=5.9 Hz), 3.02 (t, 2H, J= 5.9 Hz), 3.95 (s, 3Н), 6.69 (dd, 1H, J=8.1/1.8 Hz), 7.04 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.14 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.19 - 7.26 (m, 5H), 7.50 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.65 - 7.67 (m, 2H), 7.73 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.12 (d, 2H, J=8.3 Hz).
(I) 2'-(4,4-Диметилтиохроман-7-ил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 570 мг (1,2 ммоля) эфира, полученного в Примере 34(k), получают 500 мг (90%) 2'-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)-[1,1'; 4', 1'']терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 261oС.
1H ЯМР (CDCl3 + 2 капли ДМСО-d6) δ: 0.64 (s, 6H), 1.53 (t, 2H, J=5.9 Hz), 2.65 (5, 2H, J=6.0 Hz), 6.63 (d, 1Н, J=1.6 Hz), 6.71 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.77 (dd, 1Н, J=8.1/1.7 Hz), 6.84 - 6.97 (m, 5H), 7.19 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 7.42 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 35.
2'-(4,4-Диметилтиохроман-6-ил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) 1-Бром-4-(3-метилбут-2-енилсульфанил)бензол.
Таким же образом, как и в Примере 34(h), реакцией 30,00 г (159,0 ммолей) 4-бромтиофенола с 26,00 г (175,0 ммолями) 1-бром-3-метил-2-бутена получают 37,40 г (93%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.59 (s, 3Н), 1.71 (s, 3Н), 3.51 (d, 2H, J=7.7 Hz), 5.27 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.19 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.5 Hz).
(b) 6-Бром-4,4-диметилтиохроман.
Таким же образом, как и в Примере 34(i), исходя из 34,00 г (132,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 35(а), получают 21,80 г (64%) ожидаемого продукта в виде коричневого твердого вещества с температурой плавления 51oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.31 (s, 6H), 1.93 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.01 (t, 2H, J= 6.1 Hz), 6.94 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.13 (dd, 1H, J=8.4/2.2 Hz), 7.45 (d, 1H, J=2.1 Hz).
(c) 6-Бром-4,4-диметилтиохроманборная кислота.
Таким же образом, как и в Примере (1а), исходя из 5,00 г (20,4 ммолей) соединения, полученного в Примере 35(b), получают 2,28 г (53%) ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 242oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.43 (s, 6H), 1.98 - 2.04 (m, 2H), 3.06 - 3.11 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.81 (dd, 1H, J=7.8/1.1 Hz), 8.20 (d, 1H, J=1.1 Hz).
(d) Метил-2'-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 13(b), реакцией 1,81 г (4,1 ммолей) соединения, полученного в Примере 34(g), с 1,04 г (5,0 ммолями) борной кислоты, полученной в Примере 35(с), получают 680 мг (35%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.27 (s, 6H), 1.83 - 1.88 (m, 2H), 2.94 - 2.99 (m, 2H), 3.94 (s, 3Н), 6.96 (d, 1H, J=1.4 Hz), 7.04 - 7.25 (m, 7Н), 7.51 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=7.9/2.0 Hz), 7.69 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.73 (d, 2H, J=8.5 Hz), 8.13 (d, 2H, J=8.5 Hz).
(e) 2'-(4,4-Диметилтиохроман-6-ил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 680 мг (1,5 ммоля) эфира, полученного в Примере 35(d), получают 280 мг (42%) 2'-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)-[1,1'; 4', 1'']терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 279oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.29 (s, 6H), 1.95 (t, 2H, J=5.9 Hz), 3.01 (t, 2H, J= 5.9 Hz), 6.70 (dd, 1H, J=8.2/1.9 Hz), 7.01 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.15 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.17 - 7.42 (m, 5H), 7.50 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.65 - 7.69 (m, 2H), 7.73 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.13 (d, 2H, J=8.4 Hz).
Пример 36.
2'-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) 6-Бром-1,1,4,4,7-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин.
18,31 г (100 ммолей) 2,5-дихлор-2,5-диметилгексана, 17,10 г (100 ммолей) 2-бромтолуола и 200 мл 1,2-дихлорметана вводят в трехгорлую колбу в атмосфере аргона. Быстро добавляют 1,33 г (10,0 ммолей) хлористого алюминия в виде единичной порции и реакционную среду перемешивают в течение тридцати минут при комнатной температуре. Реакционную массу выливают в воду, экстрагируют дихлорметаном и промывают водой, органическую фазу отделяют после того, как произойдет отстаивание, сушат над сульфатом магния и выпаривают. После перекристаллизации остатка из метанола собирают 17,78 г (63%) ожидаемого соединения в виде мелких белых кристаллов с температурой плавления 73oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.25 (s, 12H), 1.65 (s, 4H), 2.33 (s, 3Н), 7.14 (s, 1H), 7.42 (s, 1H).
(b) 5,6,7,8-Тетрагидро-3,5,5,8,8-пентаметил-2-нафтилборная кислота.
Таким же образом, как и в Примере (1а), исходя из 14,00 г (49,8 ммолей) соединения, полученного в Примере 36(а), получают 7,36 мг (60%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.32 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.72 (s, 4H), 2.81 (s, 3Н), 7.21 (s, 1H), 8.28 (s, 1H).
(c) Этил-4-[4-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-3,5,5,8,8-пентаметил-2-нафтил)фенил]бензоат.
Таким же образом, как и в Примере 1(d), реакцией 2,26 г (7,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 1(с), с 2,08 г (8,4 ммолями) борной кислоты, полученной в Примере 36(b), получают 1,00 г (32%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.27 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.41 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.71 (s, 4Н), 2.17 (s, 3H), 4.39 (q, 2Н, J=7.1 Hz), 5.05 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.21 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.56 (dd, 1H, J=8.4/2.3 Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.08 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(d) Этил-3'-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4'-трифторметансульфонилоксибифенил-4-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 13(а), исходя из 1,00 г (2,3 ммоля) сложного эфира, полученного в Примере 36(с), получают 1,30 г (100%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.26 (d, 6H, J=6.8 Hz), 1.31 (d, 6H, J=6.5 Hz), 1.42 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.71 (s, 4H), 2.15 (s, 3H), 4.40 (q, 2H, J=7.1 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.67 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.13 (d, 2H, J 8.4 Hz).
(e) Этил-2'-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4', 1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 13(b), реакцией 1,00 г (1,7 ммоля) соединения, полученного в Примере 36(d), с 254 мг (2,1 ммолями) бензолборной кислоты получают 770 мг (88%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла, которое непосредственно используется в следующей стадии,
(f) 2'-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1''] терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 770 мг (1,5 ммоля) эфира, полученного в Примере 36(е), получают 150 мг (21%) 2'-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета с температурой плавления 217oС.
1H ЯМР (CDCl3 + 2 капли ДМСО-d6) δ: 1.20 (s. 6H), 1.26 (s, 6H), 1.63 (s, 4H), 2.11(s, 3H), 6.28 (br s, 1H), 6.83 - 7.16 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.47 (dd, 1H, J=8.4/2.4 Hz), 7.57 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.02 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 37.
2'-(3-Метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) 3-Бром-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтол.
Таким же образом, как и в Примере 36(а), реакцией 67,14 г (388,0 ммолей) 2-бромфенола с 71,10 г (388,0 ммолями) 2,5-дихлор-2,5-диметилгексана получают 86,13 г (78%) ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 90-94oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.16 (s, 6H), 1.17 (s, 6H), 1.57 (s, 4H), 5.21 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.26 (s, 1H).
(b) 6-Бром-7-метоксиметокси-1-1'-4'-4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин.
Таким же образом, как и в Примере 7(а), реакцией 8,00 г (28,2 ммолей) соединения, полученного в Примере 37(а), с 2,36 мл (31,1 ммолями) хлорметилметилового эфира получают 9,49 г (100%) ожидаемого продукта в виде масла бежевого цвета.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.24 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.65 (s, 4H), 3.53 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.42 (s, 1H).
(c) 3-Метоксиметокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтилборная кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(а), исходя из 9,49 г (29,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 37(b), получают 8,21 г (97%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.12 (s, 12H), 1.51 (s, 4H), 3.34 (s, 3Н), 5.10 (s, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H).
(d) Этил-4-[4-гидрокси-3-(3-метоксиметокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензоат.
Таким же образом, как и в Примере 1(d), реакцией 8,10 г (25,2 ммолей) соединения, полученного в Примере 1(с), с 6,15 г (21,0 ммолями) борной кислоты, полученной в Примере 37(с), получают 5,26 г (51%) ожидаемого продукта в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.21 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.33 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.63 (s, 4H), 3.31 (s, 3Н), 4.31 (q, 2H, J=7.1 Hz), 5.06 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.00 (d, H, J=8.3 Hz), 7.09 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.45 - 7.48 (dd, 1H, J= 8.3/2.3 Hz), 7.51 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.57 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.01 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(e) Этил-3'-(3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4'-трифторметансульфонилоксибифенил-4-карбоксилат.
4,76 г (9,7 ммолей) этилового эфира, полученного в Примере 37(d), 2,64 г (9,7 ммолей) 4-нитрофенилтрифлата, 2,64 г (1,9 ммоля) карбоната калия и 100 мл 1,2-диметоксиэтана вводят в трехгорлую колбу в атмосфере азота. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов и выливают в смесь воды и этилового эфира, органическую фазу отделяют после того, как произойдет отстаивание, экстрагируют этиловым эфиром, промывают водой до тех пор, пока 4-нитрофенол не исчезнет из водной фазы, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Собирают 6,05 г (100%) ожидаемого продукта в виде масла бежевого цвета.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.26 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.27 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.72 (s, 4H), 3.37 (s, 3Н), 3.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 5.10 (s, 2H) 7.17 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.62 - 7.71 (m, 4H), 8.13 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(f) Этил-2'-(3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 13(b), реакцией 6,59 г (10,6 ммолей) соединения, полученного в Примере 37(е), с 1,55 г (12,7 ммолями) бензолборной кислоты получают 5,30 г (91%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.26 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.30 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.60 - 1.64 (m, 4H), 3.22 (s, 3Н), 4.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.75 (br s, 2H) 6.93 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.62 - 7.77 (m, 6H), 8.13 (d, 2H, J=7.6 Hz).
(g) 2'-(3-Метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 1,00 г (1,8 ммоля) эфира, полученного в Примере 35(f), получают 580 мг (57%) 2'-(3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 219-222oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.03 (br s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.58 - 1.66 (m, 4H), 3.21 (s, 3Н), 4.75 (br s, 2Н), 6.93 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 5H), 7.55 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.68 (dd, 1H, J=8.0/1.9 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.14 (d, 2Н, J=8.4 Hz).
Пример 38.
2'-(3-Гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) Этил-2'-(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 16(а), исходя из 4,30 г (7,8 ммолей) соединения, полученного в Примере 37(f), получают 1,65 г (42%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с температурой плавления 145oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.98 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.42 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.56 - 1.64 (m, 4H), 4.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.76 (s, 1H), 6.80 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.13 - 7.23 (m, 5H), 7.62 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.72 - 7.73 (m, 1H), 7.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.13 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(b) 2'-(3-Гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 600 мг (1,1 ммолей) эфира, полученного в Примере 38(а), получают 400 мг (70%) 2'-(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 273oС.
1H ЯМР (CDCl3 + 2 капли ДМСО-d6) δ: 0.91 (s, 6H), 1.23 (s, 6H), 1.53 - 1.61 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 6.79 (s, 1Н), 7.13 - 7.18 (m, 5H), 7.54 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.66 (dd, 1H, J=8.0/1.9 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.82 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.10 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.18 (br s, 1H).
Пример 39.
2'-(3-Метокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) Этил-2'-(3-метокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как и в Примере 7(а), реакцией 530 мг (1,1 ммоля) соединения, полученного в Примере 38(а), с 71 мкл (1,1 ммоля) метилиодида, получают 544 мг (100%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.04 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.42 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.59 - 1.67 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 4.40 (q, 2H, J=7.1 Hz), 6.68 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.10 - 7.19 (m, 5H), 7.54 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.67 (dd, 1H, J= 8.0/2.0 Hz), 7.73 - 7.74 (m, 1H), 7.75 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.12 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(b) 2'-(3-Метокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как и в Примере 1(е), исходя из 544 мг (1,0 ммоля) эфира, полученного в Примере 39(а), получают 490 мг (95%) 2'-(3-метокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 248oС.
1H ЯМР (CDCl3 + 2 капли ДМСО-d6) δ: 1.04 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.59 - 1.67 (m, 4H), 3.48 (s, 3Н), 6.67 (s, 1Н), 6.93 (s, 1H), 7.10 - 7.18 (m, 5H), 7.54 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=8.0/2.0 Hz), 7.73 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.74 (s, 1H), 8.13 (d, 2Н, J=8.3 Hz).
Пример 40.
2'-(3-Пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) Этил-2'-(3-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как в Примере 7(а), реакцией 450 мг (8,3 ммолей) соединения, полученного в Примере 38(а), с 89 мкл (9,2 ммолей) пропилиодида получают 450 мг (92%) ожидаемого продукта в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 163oС, который непосредственно используется в следующей стадии.
b) 2'-(3-Пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как в Примере 1(е), исходя из 450 мг (0,8 ммоля) эфира, полученного в Примере 40(а), получают 400 мг (94%) 2'-(3-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1'']терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 234oС.
1H ЯМР (CDCl3 + 2 капли ДМСО-d6) δ: 0.85 (t, 3Н, J=7.5 Hz), 0.95 (br s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.54 - 1.70 (m, 6H), 3.72, (t, 2H, J=6.6 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 5H), 7.53 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.66 (dd, 1H, J=8.0/1.9 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7,79 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.13 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 41.
3"-Метил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) 2-Бром-4-нитрофенол.
139,40 г (64,7 ммолей) 4-нитрофенола и 130 мл дихлорметана вводят в трехгорлую колбу в атмосфере аргона. Смесь охлаждают до 0oС и добавляют по каплям 3,31 мл (67,7 ммолей) брома. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 0oС, затем добавляют 360 мг (6,5 ммолей) порошка железа и эту смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, добавляют насыщенный раствор тиосульфата натрия, эту смесь экстрагируют дихлорметаном и промывают водой, органическую фазу отделяют после того, как произойдет отстаивание, сушат над сульфатом магния и растворители выпаривают. Собирают 13,50 г (96%) ожидаемого соединения в виде порошка бежевого цвета с температурой плавления 105-107oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 6.34 (br s, 1H), 7.13 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.16 (dd, 1H, J=9.1/2.7 Hz), 8.44 (d, 1H, J=2.7 Hz).
(b) 4-Нитро-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенол.
Таким же образом, как в Примере 1(d), реакцией 160,00 г (672,0 ммолей) борной кислоты, полученной в Примере 1(а), с 100,00 г (459,0 ммолями) соединения, полученного в Примере 41(а), получают 81,70 г (55%) ожидаемого соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.25 (s, 6Н), 1.26 (s, 6Н), 1.67 (s, 4Н), 5.89 (br s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.13 (dd, 1H, J=8.1/1.9 Hz), 7.28 (d, 1H, J=1.9 Hz). 7.41 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.07 - 8.11 (m, 2H).
(c) 4-Нитро-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилтрифторметилсульфонат.
Таким же образом, как в Примере 13(а), исходя из 78,50 г (241,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 41(b), получают 81,40 г (73%) ожидаемого продукта в виде серого порошка с температурой плавления 87-89oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.31 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.73 (s, 4Н), 7.21 (dd, 1H, J=8.2/2.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.56 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.27 (dd, 1H, J=9.0/2.9), 8.37 (d, 1H, J=2.8 Hz).
(d) 1,1,4,4-Тетраметил-6-(4-нитробифенил-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин.
Таким же образом, как в Примере 13(b), реакцией 81,00 г (177,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 41 (с), с 32,20 г (265,0 ммолями) фенилборной кислоты, получают 62,20 г (265,0 г) ожидаемого продукта в виде порошка бежевого цвета с температурой плавления 181-183oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.90 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.56 - 1.64 (m, 4H), 6.84 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.09 - 7.15 (m, 3Н), 7.25 - 7.30 (m, 4H), 7.56 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.21 (dd, 1H, J=8.5/2.4 Hz), 8.32 (d, 1H, J=2.4 Hz).
(e) 2-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-иламин.
62,00 г (160,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 41(d), и один литр метанола вводят в двухлитровый гидрогенизатор. Система продувается азотом, добавляется 1,85 г 5%-го палладия на угле, система продувается водородом и реакционная среда перемешивается в течение шести часов при 60oС при давлении семь бар водорода. После охлаждения реакционной смеси и отфильтровывания через Celite®, растворители выпаривают и продукт чистят с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюированным смесью, состоящей из 80% гептана и 20% этилацетата. После выпаривания растворителей собирают 43,00 г (75%) ожидаемого соединения в виде масла оранжевого цвета.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.25 (s, 12H), 1.53 - 1.63 (m, 4H), 3.74 (br s, 2Н), 6.72 (dd, 1H, J=8.1/2.5 Hz), 6.79 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.86 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.04 - 7.24 (m, 8H).
(f) 6-(4-Иодбифенил-2-ил)-1,1,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин.
40,00 г (113,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 41(е), и 113 мл (113 ммолей) 1 М раствора дииодметана вводят в 500 мл круглодонную колбу в атмосфере аргона. Добавляют по каплям 45,5 мл изоамилнитрита и реакционную смесь нагревают при 60oС в течение двадцати минут. После выпаривания досуха, продукт чистят с помощью хроматографии на колонке с силикагелем элюированным смесью, состоящей из 90% гептана и 10% этилацетата. После выпаривания растворителей собирают 21 г (40%) ожидаемого соединения в виде беловатого порошка с температурой плавления 120-122oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.89 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.54 - 1.62 (m, 4H), 6.80 (d, 1H, J= 1.9 Hz), 7.03 - 7.24 (m, 8H), 7.70 (dd, 1H, J=8.1/1.9 Hz), 7.80 (d, 1H, J=1.8 Hz).
(g) 3-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-фенилбензолборная кислота.
Таким же образом, как в Примере 1(а), исходя из 18,00 г (38,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 41(f), получают 11,90 г (81%) ожидаемого продукта в виде твердого вещества розовато-белого цвета с температурой плавления 257-259oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.93 (s, 6H), 1.28 (s, 6H), 1.58 - 1.63 (m, 4H), 6.92 (d, 1H, J= 1.7 Hz), 7.20 - 7.31 (m, 7H), 7.56 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.28 (dd, 1H, J=8.7/1.1 Hz), 8.34 (s, 1H).
(h) Метил-3''-метил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как в Примере 1(d), реакцией 700 мг (1,8 ммоля) соединения, полученного в Примере 41(g), с 380 мг (1,7 ммолями) метил-2-метил-4-бромбензоата получают 740 мг (91%) ожидаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета с температурой плавления 130-132oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.54 - 1.64 (m, 4Н), 2.68 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.89 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.15 - 7.29 (m. 7H), 7.50 - 7.56 (m, 3H), 7.65 (dd, 1H, J=7.9/1.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.02 (d, 1H, J=8.7 Hz).
(i) 3''-Метил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как в Примере 1(е), исходя из 700 мг (1,4 ммолей) эфира, полученного в Примере 41(h), получают 537 мг (79%) 3''-метил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде твердого кристаллического вещества белого цвета с температурой плавления 237-239oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.57 - 1.65 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 6.90 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.15 - 7.30 (m, 7H), 7.53 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.59 - 7.61 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H, J=8.0/1.9 Hz), 7.74 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.19 (d, 1H, J=8.7 Hz).
Пример 42.
2''-Гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) 3-Гидрокси-4-иодбензойная кислота.
25,00 г (180 ммолей) 3-гидроксибензойной кислоты, 7,20 г (180,0 ммолей) таблеток гидроксида натрия, 27,13 г (180,0 ммолей) иодида натрия и 500 мл метанола вводят в однолитровую трехгорлую колбу в токе азота. Смесь охлаждают до 0oС и добавляют по каплям 374,30 г (180,0 ммолей) водного раствора гипохлорита натрия в течение одного часа и пятидесяти минут. Реакционную среду перемешивают в течение двух часов при 0oС, затем добавляют раствор тиосульфата натрия, смесь подкисляют до рН 5, экстрагируют этиловым эфиром, органическую фазу промывают водой до нейтрального рН, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворители выпаривают. Собирают 43,80 г (92%) ожидаемого соединения в виде порошка бежевого цвета с температурой плавления 198oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 7.13 (dd, 1H, J=8.1/1.9 Hz), 7.43 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J=8.1 Hz), 10.69 (br s, 1H), 12.98 (br s, 1H).
(b) Метил-3-гидрокси-4-иодбензоат.
Таким же образом, как в Примере 1(b), исходя из 43,80 г (166,0 ммолей) кислоты, полученной в Примере 42(а), получают 43,54 г (94%) метил-3-гидрокси-4-иодбензоата в виде порошка бежевого цвета с температурой плавления 153oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3.89 (s, 3Н), 7.25 (dd, 1H, J=8.2/1.9 Hz), 7.58 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.79 (br s, 1H).
(c) Метил-2''-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как в Примере 1(d), реакцией 2,80 г (7,3 ммолей) борной кислоты, полученной в Примере 41(g), с 1,84 г (6,6 ммолями) соединения, полученного в Примере 42(b), получают 2,00 г (62%) ожидаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета с температурой плавления 183-185oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.89 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.56 - 1.64 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 5.51 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.18 - 7.26 (m, 7H), 7.42 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.53 - 7.55 (m, 2Н), 7.59 - 7.60 (m, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 2H).
(d) 2''-Гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как в Примере 1(е), исходя из 500 мг (1,0 ммоля) эфира, полученного в Примере 42(с), получают 480 мг (99%) 2''-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде твердого кристаллического вещества белого цвета с температурой плавления 282-284oС.
1H ЯМР (CDCl3 + 2 капли ДМСО-d6) δ: 0.90 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.55 - 1.63 (m, 4H), 6.88 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.12 - 7.25 (m, 7H), 7.43 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.65 - 7.67 (m, 1H), 7.71 (d, 2H, J=7.6 Hz).
Пример 43.
2''-Метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) Метил-2''-метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как в Примере 7(а), реакцией 580 мг (1,2 ммоля) соединения, полученного в Примере 42(с), с 103 мкл (1,3 ммоля) хлорметилметилового эфира, получают 630 мг (100%) ожидаемого продукта в виде оранжевого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.56 - 1.63 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.91 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.10 (dd, 1H, J= 7.9/1.9 Hz), 7.19 - 7.25 (m, 6H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H, J= 7.8/1.7 Hz), 7.65 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.79 (dd, 1H, J=7.9/1.8 Hz), 7.89 (d, 1H, J=1.5 Hz).
(b) 2''-Метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как в Примере 1(е), исходя из 620 мг (1,2 ммоля) эфира, полученного в Примере 43(а), получают 556 мг (92%) 2''-метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 204-206oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.92 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.56 - 1.64 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.92 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.12 (dd, 1H, J=7.9/1.8 Hz), 7.18 - 7.26 (m, 6H), 7.49 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.0/1.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.88 (dd, 1H, J=7.9/1.8 Hz), 7.99 (d, 1H, J=1.4 Hz).
Пример 44.
2''-Метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) Метил-2''-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как в Примере 7(а), реакцией 500 мг (1,0 ммоля) соединения, полученного в Примере 42(с), с 70 мкл (1,1 ммоля) метилиодида получают 510 мг (99%) ожидаемого продукта в виде бледно-бежевого порошка с температурой плавления 144-146oС.
1H ЯМР (CDCl3)
Figure 00000021
: 0.90 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.56 - 1.63 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.90 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.14 - 7.26 (m, 7H), 7.46 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J=7.9/1.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.67 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.73 (d, 1H, J=7.8 Hz).
(b) 2''-Метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как в Примере 1(е), исходя из 500 мг (1,0 ммоля) эфира, полученного в Примере 44(а), получают 420 мг (86%) 2''-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 272-274oС.
1H ЯМР (CDCl3 + 2 капли ДМСО-d6) δ: 0.91 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.55 - 1.63 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 6.90 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.13 - 7.25 (m, 7H), 7.45 (d, 1H, J=1.4 Hz), 7.49 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.62 (dd, 1H, J=7.9/1.8 Hz), 7.65 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=8.1 Hz).
Пример 45.
2''-Пропилокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) Метил-2''-пропилокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как в Примере 7(а), реакцией 500 мг (1,0 ммоля) соединения, полученного в Примере 42(с), с 110 мкл (1,1 ммоля) пропилиодида, получают 530 мг (98%) ожидаемого продукта в виде коричневого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (s, 6H), 1.03 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.25 (s, 6H), 1.55 - 1.63 (m, 4H), 1.86 (sext, 2H, J=6.8 Hz), 3.94 (s, 3H), 4.06 (t, 2H, J= 6.5 Hz), 6.90 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.12 (dd, 1H, J=8.0/1.8 Hz), 7.17 - 7.26 (m, 6H), 7.47 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.64 - 7.69 (m, 4H).
(b) 2''-Пропилокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как в Примере 1(е), исходя из 520 мг (1,0 ммоля) эфира, полученного в Примере 45(а), получают 385 мг (77%) 2''-пропилокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 216-218oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.92 (s, 6H), 1.04 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.26 (s, 6H), 1.56 - 1.64 (m, 4H), 1.87 (sext, 2H, J=6.9 Hz), 4.08 (t, 2H, J=6.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.14 - 7.25 (m, 7H), 7.48 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.55 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.66 - 7.74 (m, 3H), 7.82 (d, 1H, J=8.0 Hz).
Пример 46.
3''-Гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
(а) Метил-3''-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как в Примере 1(d), реакцией 700 мг (1,8 ммоля) борной кислоты, полученной в Примере 41(g), с 420 мг (1,5 ммоля) метил-4-иодсалицилата получают 550 мг (75%) ожидаемого продукта в виде желтых кристаллов с температурой плавления 134-136oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.55 - 1.65 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 6.88 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.14 - 7.31 (m, 9H), 7.51 (d,1H, J=7.9 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=7.9/2.0 Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.91 (d, 1H, J=8.0 Hz), 10.82 (s, 1H).
(b) 3''-Гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота.
Таким же образом, как в Примере 1(е), исходя из 550 мг (1,1 ммоля) эфира, полученного в Примере 46(а), получают 277 мг (52%) 3''-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 266-268oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.56 - 1.64 (m, 4H), 6.89 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.14 - 7.25 (m, 9H), 7.28 (d, 1H, J=2.9 Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=8.0/1.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.95 (d, 1H, J=8.2 Hz).
Пример 47.
6-[2-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-ил]никотиновая кислота.
(а) Этил-6-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-ил]никотинат.
Таким же образом, как в Примере 1(d), реакцией 700 мг (1,8 ммоля) борной кислоты, полученной в Примере 41(g), с 460 мг (1,7 ммоля) этил-6-иодникотината, получают 650 мг (80%) ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 105-107oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.92 (s, 6H), 1.28 (s, 6H), 1.45 (t, 3Н, J=7.1 Hz), 1.57 - 1.65 (m, 4H), 4.44 (q, 2H, J=7.1 Hz), 6.89 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.18 - 7.30 (m, 6H), 7.57 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.89 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.10 - 8.15 (m, 2H), 8.36 (dd, 1H, J=8.3/2.2 Hz), 9.31 (d, 1H, J=2.1 Hz).
(b) 6-[2-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-ил] никотиновая кислота.
Таким же образом, как в Примере 1(е), исходя из 650 мг (1,3 ммоля) эфира, полученного в Примере 47(а), получают 490 мг (80%) 6-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-ил] никотиновой кислоты в виде белого твердого вещества, кристаллизующегося в виде тонкоигольчатых кристаллов, с температурой плавления 319-321oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.04 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.57 - 1.63 (m, 4H), 7.21 - 7.41 (m, 7H), 7.58 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.15 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.41 (dd, 1H, J=8.1/1.9 Hz), 8.59 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.69 (d, 1H, J=2.2 Hz), 9.82 (d, 1H, J=1.9 Hz).
Пример 48.
5-[2-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-ил] -2-пиридинкарбоновая кислота.
(а) Метил-5-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-ил]-2-пиридинкарбоксилат.
Таким же образом, как в Примере 1(d), реакцией 700 мг (1,8 ммоля) борной кислоты, полученной в Примере 41(g), с 430 мг (1,7 ммоля) метил-5-иод-2-пиридинкарбоксилата получают 600 мг (77%) ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 160-162oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.55 - 1.65 (m, 4Н), 4.05 (s, 3Н), 6.90 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.16 - 7.30 (m, 7Н), 7.57 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=8.0/1.9 Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.9 Hz), 8.10 (dd, 1H, J= 8.2/2.2 Hz), 8.24 (d, 1H, J=8.2 Hz), 9.06 (d, 1H, J=2.1 Hz).
(b) 5-[2-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-ил] -2-пиридинкарбоновая кислота.
Таким же образом, как в Примере 1(е), исходя из 600 мг (1,3 ммоля) эфира, полученного в Примере 48(а), получают 490 мг (84%) 5-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-ил] -2-пиридинкарбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета с температурой плавления 222-224oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.92 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.57 - 1.65 (m, 4Н), 6.89 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.13 - 7.30 (m, 7H), 7.58 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.68 (dd, 1H, J=8.0/1.5 Hz), 7.73 (s, 1H).
Пример 49.
2'-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-гидроксамовая кислота.
2,00 г (4,3 ммолей) кислоты, полученной в Примере 14, 30 мл этанола и 290 мг (5,2 ммоля) измельченной в порошок гидроокиси калия последовательно вводят в трехгорлую колбу в потоке азота. Реакционную среду перемешивают в течение тридцати минут при комнатной температуре и затем выпаривают досуха. Остаток собирают 80 мл дихлорметана и добавляют 673 мг (4,8 ммолей) O-(триметилсилил)гидроксиламина и 645 мг (4,8 ммолей) 1-гидроксибензотриазола (НОВТ). После охлаждения реакционной среды до 0oС добавляют 915 мг (4,8 ммолей) 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (EDCI) и полученный раствор перемешивают в течение одного часа при 0oС и затем в течение шестнадцати часов при комнатной температуре. Реакционную среду выливают в смесь вода/дихлорметан и экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу промывают водой до нейтрального рН, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток чистят с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюированным смесью, состоящей из 20% этилацетата и 80% гептана. После выпаривания растворителей собирают 530 мг (22%) ожидаемого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета с температурой плавления 105-108oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.90 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.55 - 1.63 (m, 6H), 4.70 - 5.20 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.12 - 7.27 (m, 7H), 7.49 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.73 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.1 Hz).
Пример 50.
2'-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-ол.
Таким же образом, как в Примере 1(d), реакцией 700 мг (1,8 ммоля) борной кислоты, полученной в Примере 41(g), с 287 мг (1,7 ммолями) 4-бромфенола получают 560 мг (89%) 2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-ола в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.56 - 1.64 (m, 4Н), 4.88 (s, 1H), 6.90 tо 6.94 (m, 3H), 7.14 - 7.22 (m, 7H), 7.47 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.57 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.57 - 7.59 (m, 1H), 7.65 (d, 1H, J=1.9 Hz).
Пример 51.
[2'-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1'']терфенил-4''-ил]метанол.
1,80 г (3,7 ммолей) эфира, полученного в Примере 13(b), и 30 мл толуола вводят в двухлитровую трехгорлую колбу в токе азота. Полученный раствор охлаждают до -78oС и добавляют по каплям 14,7 мл (14,7 ммолей) раствора (1 М в толуоле) диизобутилалюминий, гидрида. Реакционную среду перемешивают в течение одного часа при -78oС, гидролизуют 1 н. соляной кислотой и фильтруют. Органическую фазу промывают водой до нейтрального рН, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворители выпаривают. После выпаривания растворителей собирают 1,31 г (79%) [2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-ил]метанола в виде твердого вещества оранжевого цвета с температурой плавления 134-136oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.57 - 1.64 (m, 4H), 1.72 (br s, 1H), 4.75 (d, 2H, J=3.4 Hz), 6.90 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.14 - 7.28 (m, 7Н), 7.44 - 7.51 (m, 3Н), 7.63 (dd, 1H, J=8.0/1.9 Hz), 7.67 - 7.71 (m, 3Н).
Пример 52.
2'-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-карбальдегид.
640 мг (1,4 ммоля) спирта, полученного в Примере 51, 2,50 г (28,7 ммолей) окиси марганца и 50 мл дихлорметана смешивают вместе в 500 мл круглодонной колбе. Реакционную среду перемешивают в течение двадцати часов при комнатной температуре, затем отфильтровывают окись марганца и выпаривают дихлорметан. Полученный остаток чистят с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюированным смесью, состоящей из 80% гептана и 20% этилацетата. После выпаривания растворителей собирают 90 мг (14%) ожидаемого соединения в виде белого порошка с температурой плавления 120-122oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.56 - 1.64 (m, 4H), 6.90 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 7.14 - 7.29 (m, 7H), 7.54 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.66 (dd, 1H, J=7.9/2.0 Hz), 7.74 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.97 (d, 2H, J=8.3 Hz), 10.07 (s, 1H).
Пример 53.
4'-Метоксикарбонилметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
(а) Бензил-4-[4-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензоат.
6,00 г (15,0 ммолей) соединения, полученного в Примере 1(е), и 140 мл ДМФА вводят в круглодонную колбу в токе азота. Смесь охлаждают до 0oС, добавляют отдельными порциями 502 мг (15,7 ммолей) гидрида натрия (80% в масле) и эту смесь перемешивают до тех пор, пока выделение газа не прекратится. Затем добавляют 1,87 мл (15,7 ммолей) бензилбромида и смесь перемешивают в течение одного часа при 0oС и затем в течение шестнадцати часов при комнатной температуре. Реакционную среду выливают в смесь 2 н. HСl/этилацетата и экстрагируют этилацетатом, органическую фазу отделяют после того, как происходит ее отстаивание, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток чистят с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюированным смесью, состоящей из 20% этилацетата и 80% гептана. После выпаривания растворителей собирают 5,21 г (71%) ожидаемого продукта в виде желтого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 90-91oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.34 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.76 (s, 4H), 5.40 (s, 2Н), 5.47 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.27 - 7.30 (m, 1H), 7.38 - 7.56 (m, 9H), 7.66 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.14 (d, 2H, J=8.4 Hz).
(b) Бензил-4'-метоксикарбонилметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксилат.
Таким же образом, как в Примере 2(а), реакцией 1,20 г (2,44 ммоля) соединения, полученного в Примере 53(а), с 280 мкл (2,9 ммоля) метилбромацетата получают 950 мг (70%) ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 104-106oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.27 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.72 (s, 4Н), 3.80 (s, 3Н), 4.67 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.95 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.37 - 7.54 (m, 8Н), 7.60 - 7.62 (m, 2H), 7.64 (d, 2H, J=8.5 Hz), 8.12 (d, 2H, J=8.5 Hz).
(с) 4'-Метоксикарбонилметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
300 мг (0,53 ммоля) соединения, полученного в Примере 53(b), 20 мл метанола и 10 мл ТГФ вводят в трехгорлую колбу в токе аргона. Среду дегазируют аргоном, вводят 60,0 мг 15%-го палладия на угле, система продувается водородом и реакционная среда перемешивается в атмосфере водорода (слабое избыточное давление) в течение 22 часов. Катализатор отфильтровывается через Celite®,, растворители выпаривают, полученный продукт кристаллизуют из смеси, состоящей из 10% этилового эфира и 90% гептана, и собирают 142 мг (57%) ожидаемого продукта в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 234-238oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.33 (s, 12H), 1.72 (s, 4H), 3.80 (s, 3Н), 4.68 (s, 2H), 6.95 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H, J=8.5/2.3 Hz), 7.60 - 7.66 (m, 4H), 8.11 (br d, 2H, J=7.8 Hz).
Пример 54.
4'-Карбоксиметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4'-карбоновая кислота.
Таким же образом, как в Примере 1(е), исходя из 650 мг (1,2 ммоля) диэфира, полученного в Примере 53(b), получают 470 мг (88%) 4'-карбоксиметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4'-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 279-281oС.
1H ЯМР (CDCl3 + 2 капли ДМСО-d6) δ: 1.33 (s, 12H), 1.72 (s, 4H), 4.65 (s, 2H), 6.99 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=8.5/2.4 Hz), 7.60 - 7.62 (m, 2H), 7.64 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.09 (d, 2H, J=8.4 Hz).
Пример 55.
4'-(5-Этоксикарбонилпентилокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
(а) Бензил 4'-(5-этоксикарбонилпентилокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксилат.
Таким же образом, как в Примере 2(а), реакцией 1,20 г (2,4 ммоля) соединения, полученного в Примере 53(а), с 520 мкл (2,9 ммоля) этил-6-бромгексаноата получают 1,52 г (100%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.24 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.32 (s, 6Н), 1.33 (s, 6H), 1.42 - 1.49 (m, 2H), 1.64 (quint, 2H, J=8.0 Hz), 1.72 (s, 4H), 1.78 (quint, 2H, J=7.1 Hz), 2.27 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.02 (t, 2H, J=6.5 Hz), 4.11 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 5.38 (s, 2H), 7.03 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.32 - 7.57 (m, 8H), 7.57 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.61 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.12 (d, 2H, J=8.5 Hz).
(b) 4'-(5-Этоксикарбонилпентилокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
Таким же образом, как в Примере 53(с), исходя из 620 мг (1,0 ммоля) диэфира, полученного в Примере 55(а), получают 420 мг (80%) 4'-(5-этоксикарбонилпентилокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 177oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.25 (t, 3Н, J=7.2 Hz), 1.32 (s, 6Н), 1.33 (s, 6Н), 1.41 - 1.49 (m, 2H), 1.59 - 1.68 (m, 2H), 1.73 (s, 4H), 1.78 - 1.83 (m, 2H), 2.27 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.03 (t, 2H, J=6.5 Hz), 4.12 (q, 2H, J=7.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.53 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.58 (d, 1H, J= 1.4 Hz), 7.63 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.69 (d, 2H, J=7.9 Hz), 8.16 (br d, 2H, J=6.7 Hz).
Пример 56.
4'-(5-Карбоксипентилокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота.
Таким же образом, как в Примере 1(е), исходя из 750 мг (1,2 ммоля) диэфира, полученного в Примере 55(а), получают 610 мг (100%) 4'-(5-карбоксипентилокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 245oС.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1.28 (s, 12H), 1.36 - 1.44 (m, 2H), 1.46 - 1.55 (m, 2H), 1.68 (s, 4H), 1.69 - 1.73 (m, 2H), 2.18 (t, 2H, J=7.0 Hz), 4.04 (t, 2H, J=6.0 Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30 (dd, 1H, J=8.0/1.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.56 (d, 1H, J=1.1 Hz), 7.61 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.66 (dd, 1H, J= 8.6/2.1 Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.99 (d, 2H, J=8.3 Hz).
Пример 57.
2'-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоксамид.
(а) 2'-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-карбонилхлорид.
6,00 г (12,9 ммолей) кислоты, полученной в Примере 14, и 240 мл дихлорметана вводят в трехгорлую колбу в токе азота. По каплям добавляют 2,63 мл (13,5 ммолей) дициклогексиламина и полученный раствор перемешивают в течение десяти минут при комнатной температуре. Добавляют по каплям 984 мкл (13,5 ммолей) тионилхлорида и полученный раствор перемешивают в течение пятнадцати минут при комнатной температуре. Реакционную среду выпаривают досуха, остаток собирают этиловым эфиром, фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Полученный таким образом хлорангидрид непосредственно используют в следующей стадии.
(b) 2'-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксамид.
1,03 г (2,1 ммоля) хлорангидрида, полученного в вышеописанной стадии, растворяют в 100 мл ТГФ. Полученный таким образом раствор добавляют по каплям к раствору, состоящему из 2,6 мл (43,0 ммолей) водного 32%-ного раствора аммиака и 20 мл ТГФ. Реакционную среду перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре, выливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой до нейтрального рН, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворители выпаривают. Полученный остаток растирают в гептане, фильтруют и сушат. Собирают 940 мг (95%) 2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-карбоксамида в виде порошка бежевого цвета с температурой плавления 220oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.56 - 1.64 (m, 4Н), 6.20 (br s, 2H), 6.89 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.14 - 7.29 (m, 7H), 7.51 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=7.9/1.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.74 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.91 (d, 2H, J=8.2 Hz).
Пример 58.
N-Этил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1;'4',1''] терфенил-4''-карбоксамид.
Таким же образом, как в Примере 57(b), исходя из 1,30 г (2,7 ммоля) хлорангидрида, полученного в Примере 57(а), и 4,4 мл (54 ммолей) водного 70%-ного раствора этиламина, получают 1,20 г (91%) N-этил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-карбоксамида в виде порошка бежевого цвета с температурой плавления 183oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.28 (t, 3Н, J=5.7 Hz), 1.56 - 1.63 (m, 4H), 3.53 (q, 2H, J=5.3 Hz), 6.18 (br s, 1H), 6.89 (d, 1H, J= 1.9 Hz), 7.14 - 7.29 (m, 7H), 7.51 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.64 (dd, 1H, J= 7.9/1.9 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.86 (d, 2H, J=8.4 Hz).
Пример 59.
N,N-Диэтил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4', 1'']терфенил-4''-карбоксамид.
Таким же образом, как в Примере 57(b), исходя из 1,30 г (2,7 ммоля) хлорангидрида, полученного в Примере 57(а), и 5,6 мл (54,0 ммолей) диэтиламина получают 930 мг (67%) N,N-диэтил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоксамида в виде порошка бежевого цвета с температурой плавления 113oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.85 (s, 6H), 1.25 (m, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.56 - 1.64 (m, 4H), 3.35 (br s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.14 - 7.28 (m, 7H), 7.47 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=8.0/1.4 Hz), 7.68 - 7.71 (m, 3Н).
Пример 60.
Морфолин-4-ил-[2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил(-[1,1';4',1'']терфенил-4''-ил]метанон.
Таким же образом, как в Примере 57(b), исходя из 1,03 г (2,1 ммоля) хлорангидрида, полученного в Примере 57(а), и 945 мкл (43,0 ммолей) морфолина получают 900 мг (80%) морфолин-4-ил-[2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-ил]метанона в виде порошка белого цвета с температурой плавления 223oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.56 - 1.64 (m, 4Н), 3.60 - 4.00 (m, 8H), 6.90 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.13 - 7.26 (m, 9H), 7.49 (s, 1H), 7.50 (d, 2Н, J=8.4 Hz), 7.63 (dd, 1H, J=7.9/1.8 Hz), 7.72 (d, 2H, J=8.4 Hz).
Пример 61.
(4-Гидроксифенил)-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксамид.
Таким же образом, как в Примере 57(b), исходя из 1,04 г (2,2 ммолей) хлорангидрида, полученного в Примере 57(а), 260 мг (23,9 ммолей) 4-аминофенола и 362 мкл (2,7 ммолей) триэтиламина получают 1,15 г (95%) (4-гидроксифенил)-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксамида в виде порошка серого цвета с температурой плавления 231oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.56 - 1.64 (m, 4H), 6.84 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.14 - 7.28 (m, 7H), 7.41 - 7.44 (m, 3H), 7.51 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.64 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.0 Hz), 8.06 (s, 1H).
Пример 62.
3-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксиметил-4'-карбоновая кислота.
(а) Бензил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-трифторметансульфонилокси-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксилат.
Таким же образом, как в Примере 13(а), исходя из 2,00 г (4,1 ммоля) соединения, полученного в Примере 53(а), получают 2,33 г (90%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.31 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.73 (s, 4H), 5.39 (s, 2H), 7.24 - 7.26 (m, 2H), 7.37 - 7.48 (m, 6H), 7.60 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.16 (d, 2H, J=8.3 Hz).
(b) Бензил-3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксиметил-4'-карбоксилат.
1,80 г (2,9 ммоля) трифлата, полученного в Примере 62(а), 120 мг (0,29 ммоля) 1,3-бис(дифенилфосфин)пропана (DPPP), 32 мг (0,14 ммоля)палладий ацетата, 50 мл метанола, 800 мкл (5,8 ммолей) триэтиламина и 5 мл ТГФ последовательно вводят в автоклав для гидрогенизации. Реакционную среду выдерживают под давлением шесть бар в атмосфере окиси углерода и нагревают с перемешиванием при 70oС в течение семи часов. Смесь охлаждают и выпаривают до максимального состояния, остаток помещают в насыщенный раствор хлористого натрия и экстрагируют этилацетатом, экстракты промывают разбавленным раствором соляной кислоты и затем водой, органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток чистят с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюированным гептаном. После выпаривания растворителей собирают 1,36 г (88%) ожидаемого соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.21 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.64 (s, 4H), 3.58 (s, 3Н), 5.32 (s, 2H), 7.09 (dd, 1H, J=8.1/2.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.27 - 7.38 (m, 6H), 7.53 - 7.56 (m, 2H), 7.62 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.79 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 8.08 (d, 2H, J=8.5 Hz).
(c) 3-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксиметил-4'-карбоновая кислота.
Таким же образом, как в Примере 53(с), исходя из 450 мг (0,84 ммоля) бензильного эфира, полученного в Примере 62(b), получают 330 мг (89%) 3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксиметил-4'-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета с температурой плавления 258-261oС.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1.25 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.67 (s, 4H), 3.64 (s, 3Н), 7.23 (dd, 1H, J=8.0/1.8 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.05 (d, 2H, J=8.4 Hz).
Пример 63.
3-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4,4'-дикарбоновая кислота.
Таким же образом, как в Примере 1(е), исходя из 850 мг (1,6 ммоля) диэфира, полученного в Примере 62(b), получают 600 мг (88%) 3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4,4'-дикарбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 343oС.
1H ЯМР (ДMСO-d6) δ : 1.27 (s, 6H), 1.28 (s, 6H), 1.67 (s, 4H), 7.25 (dd, 1H, J=7.9/1.9 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.91 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 8.04 (d, 2H, J=8.4 Hz).
Примеры композиций
Примеры, которые иллюстрируют далее различные фармацевтические и косметические композиции, основанные на соединениях согласно изобретению.
А. ОРАЛЬНЫЙ СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
(а) Таблетка по 0,2 г, г:
Соединение, приготовленное в Примере 2 - 10,001
Крахмал - 0,114
Дикальцийфосфат - 0,020
Двуокись кремния - 0,020
Лактоза - 0,030
Тальк - 0,010
Стеарат магния - 0,005
В этом примере соединение согласно Примеру 2 может заменяться тем же самым количеством одного из соединений Примеров 4, 8, 14, 17, 29 и 34.
(b) Оральная суспензия в 5 мл флаконах, г:
Соединение, приготовленное в Примере 1 - 20,001
Глицерин - 0,500
70%-ный сорбит - 0,500
Сахаринат натрия - 0,010
Метил п-гидроксибензоат - 0,040
Отдушка, q.s.
Дистиллированная вода, q.s., мл - 5
(c) Таблетка по 0,8 г, г:
Соединение Примера 4 - 0,500
Предварительно желатинизированный крахмал - 0,100
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,115
Лактоза - 0,075
Стеарат магния - 0,010
В этом примере соединение согласно Примеру 4 может заменяться тем же самым количеством одного из соединений Примеров 11, 18, 21, 24, 39 и 48.
(d) Оральная суспензия в 10 мл флаконах, г:
Соединение Примера 5 - 0,200
Глицерин - 1,000
70%-ный сорбит - 1,000
Сахаринат натрия - 0,010
Метил-п-гидроксибензоат - 0,080
Отдушка, q.s.
Дистиллированная вода, q.s., мл - 10
В. ЛОКАЛЬНЫЙ СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
(a) Мазь, г:
Соединение Примера 3 - 20,020
Изопропилмиристат - 81,700
Текучий жидкий вазелин - 9,100
Двуокись кремния ("Aerosil 200", продаваемый фирмой Degussa) - 9,180
В этом примере соединение согласно Примеру 3 может заменяться тем же самым количеством одного из соединений Примеров 7, 14, 27, 36 и 53.
(b) Мазь, г:
Соединение Примера 6 - 0,300
Белый вазелин фармацевтического уровня - 100
(c) Неионный крем вода-в-масле, г:
Соединение Примера 2 - 0,100
Смесь эмульгирующих ланолиновых спиртов, восков и масел ("anhydrous eucerin", продаваемый фирмой BDF) - 39,900
Метил-п-гидроксибензоат - 0,075
Пропил-п-гидроксибензоат - 0,075
Стерильная деминерализованная вода, q.s. - 100
(d) Лосьон, г:
Соединение Примера 3 - 0,100
Полиэтилен глиголь (PEG 400) - 69,900
95%-ный этанол - 30,000
В этом примере соединение Примера 3 может заменяться тем же самым количеством одного из соединений Примеров 8, 18, 24, 32, 35, 43 и 46.
(e) Гидрофобная мазь, г:
Соединение Примера 1 - 0,300
Изопропилмиристат - 36,400
Силиконовое масло ("Rhodorsil 47V300", продаваемое фирмой Rhone-Poulenc) - 36,400
Пчелиный воск - 13,600
Силиконовое масло ("Abil 300.000 cst", продаваемое фирмой Goldschmidt) - 100
(f) Неионный крем масло-в-воде, г:
Соединение Примера 5 - 1,000
Цетиловый спирт - 4,000
Глицерилмоностеарат - 2,500
PEG 50 стеарат - 2,500
Масло семян butyrospermum Parkii - 9,200
Пропиленгликоль - 2,000
Метил-п-гидроксибензоат - 0,075
Пропил-п-гидроксибензоат - 0,075
Стерильная деминерализованная вода - 100
В этом примере соединение согласно Примеру 5 может заменяться тем же самым количеством соединений Примеров 29, 49, 51, 52, 58 и 62.
Изучение активности соединений общей формулы (I)
Активность соединений измерялась в испытании клеточной трансактивации с рекомбинантными рецепторами ретиноевой кислоты (RAR) с использованием метода В. A. Bernard и др. "Biochemical and Biophysical Research Communication, 1992, том 186, 977-983, как указано в описании данной патентной заявки на стр. 16, строки 14-18, со ссылкой на текст PCT/FR98/01834, опубликованной 04.03.1999, на французском языке.
После культивирования в среде DMEM, содержащей сыворотку плода теленка 10%, клетки HeLa были котрансфицированы с 2 мкг векторов экспрессии для RARα,RAARβ или RARγ человека с Sμq ТRF3 - tk - CAT контрольной плазмидой, которая в равной степени хорошо реагирует на RARα,RAARβ и RARγ.
Затем клетки выращивались в течение суток в присутствии разных концентраций испытуемого соединения. Затем определялась активность хлорамфеникол-ацетил-трансферазы (CAT) и выражалась как процентная доля активации для концентрации 1 мкМ испытуемого соединения.
Эти результаты показывают, что испытанные соединения имеют агонист активности RAR (см. таблицу ).

Claims (19)

1. Бифенильные производные, замещенные ароматическим или гетероароматическим радикалом, соответствующие общей формуле (I)
Figure 00000022

в которой Аr представляет ароматический или гетероароматический радикал, выбранный из:
Figure 00000023

Figure 00000024

Figure 00000025

R1 представляет - CH2-OH, -OR8 или -COR9;
R2 и R3, взятые вместе, образуют 6-членное кольцо, необязательно замещенное, по крайней мере, одним метилом и/или необязательно прерванное атомом кислорода или серы;
R4 представляет Н, линейный или разветвленный C1-C20 алкил, -ОR10, или полиэфирный радикал;
R5 представляет Н, -ОСОR11, -OR12, -(CH2)nCOR13, n равно от 0 до 6, -O-(CH2)mCOR13, -O-(CH2)mOH, m равно от 1 до 12, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, полиэфирный радикал или -СН2-полиэфирный радикал;
R6 представляет Н или -ОR10;
R7 представляет Н, линейный или разветвленный C1-C20 алкил, -ОR10 или полиэфирный радикал;
R8 представляет Н;
R9 представляет Н, -ОR14 или
Figure 00000026

R10 представляет Н или низший алкил;
R11 представляет низший алкил;
R12 представляет Н, линейный или разветвленный C1-C20 алкил, моно- или полигидроксиалкил или необязательно замещенные арил или аралкил;
R13 представляет низший алкил или -ОR10;
R14 представляет Н, линейный или разветвленный C1-C20 алкил;
r' и r'', которые могут быть одинаковыми или разными, представляют Н, ОН, низший алкил, необязательно замещенный арил или r' и r'', взятые вместе, образуют гетероцикл,
в виде смеси их изомеров или соли соединений формулы (1), когда R1 представляет карбоксильную группу.
2. Бифенильные производные по п. 1, отличающиеся тем, что они находятся в виде соли щелочного или щелочно-земельного металла или в виде соли цинка или органического амина.
3. Бифенильные производные по п. 1 или 2, отличающиеся тем, что низший алкильный радикал выбирается из группы, состоящей из метильного, этильного, изопропильного, бутильного, трет-бутильного и гексильного радикалов.
4. Бифенильные производные по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что линейный или разветвленный алкильный радикал, когда он является C1-C20, выбирается из гексадецильного и октадецильного радикалов.
5. Бифенильные производные по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что моногидроксиалкильный радикал выбирается из группы, состоящей из гидроксиметильного, 2-гидроксиэтильного, 2-гидроксипропильного и 3-гидроксипропильного радикалов.
6. Бифенильные производные по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что полигидроксиалкильный радикал выбирается из группы, состоящей из 2,3-дигидроксипропильного, 2,3,4-тригидроксибутильного и 2,3,4,5-тетрагидроксипентильного радикалов и пентаэритритольного остатка.
7. Бифенильные производные по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что полиэфирный радикал выбирается из группы, состоящей из метоксиметокси, метоксиэтокси и метоксиэтоксиметокси радикалов.
8. Бифенильные производные по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что -СН2-полиэфирный радикал выбирается из группы, состоящей из метоксиметоксиметильного, этоксиметоксиметильного и метоксиэтоксиметоксиметильного радикалов.
9. Бифенильные производные по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что арильный радикал является фенильным радикалом, необязательно замещенным, по крайней мере, одним атомом галоида, гидроксильной группой, нитрофункциональной группой, полиэфирным радикалом или аминофункциональной группой, необязательно защищенной ацетильной группой или необязательно замещенной, по крайней мере, одним C1-C6 низшим алкилом или алкокси.
10. Бифенильные производные по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что аралкильный радикал выбирается из группы, состоящей из бензильного и фенетильного радикалов, необязательно замещенных, по крайней мере, одним атомом галоида, гидроксильной группой, нитрофункциональной группой, полиэфирным радикалом или аминофункциональной группой, необязательно защищенной ацетильной группой или необязательно замещенной, по крайней мере, одним C1-C6 низшим алкилом или алкокси.
11. Бифенильные производные по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что гетероарильный радикал выбирается из группы, состоящей из пиридильного, фурильного и тиенильного радикалов, необязательно замещенных, по крайней мере, одним атомом галоида, низшим алкилом, гидроксильной группой, C1-C3 алкокси, нитрофункциональной группой, полиэфирным радикалом или аминофункциональной группой, необязательно защищенной ацетильной группой или необязательно замещенной, по крайней мере, одним C1-C6 низшим алкилом или алкокси.
12. Бифенильные производные по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что когда r' и r'' образуют гетероцикл, то он выбирается из группы, состоящей из пиперидинового, морфолинового, пирролидинового и пиперазинового радикалов, необязательно замещенных в 4 положении C1-C6 алкилом или моно- или полигидроксиалкилом.
13. Бифенильные производные по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что они соответствуют общим формулам (II) и (III)
Figure 00000027

Figure 00000028

в которых Аr представляет радикал формулы (а) или (b),
Figure 00000029

Z является атомом S;
R1, R4, R5, R6 и R7 имеют те же значения, как они даны в п. 1;
R15, R16, R17 и R18, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют Н или СН3;
t = 1 или 2.
14. Бифенильные производные по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что они выбираются из группы, состоящей из:
-4-[4-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты, и ее метилового эфира,
-4-[4-(5-гидроксипентилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты, и ее метилового эфира,
-4-[4-(6-гидроксигексилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты, и ее метилового эфира,
-4-[4-(7-гидроксигептилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты,
-4-[4-(8-гидроксиоктилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты,
-4-[4-(9-гидроксинонилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты,
-4-[4-метокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты,
-4-[4-метоксиэтоксиметокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты,
-4-[4-бензилокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойной кислоты,
-4'-(2,3-дигидроксипропокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты (рацемической),
-4'-(2,2-диметил)-[1,3] -диоксалан-4-илметокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты (рацемической),
-4'-(2-морфолин-4-ил-этокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-метил 2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоксилата,
-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-4-метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-4-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-4-метокси-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-3-метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-3-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-3-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2-метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2'-метоксиметокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-бифенил-4''-карбоновой кислоты,
-2'-метокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-2'-пропилокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-2'-гидрокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-4'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 2', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2'-метоксиметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-2'-гидрокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-2'-метокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-3'-метоксиметоксиметил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-3'-гидроксиметил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-2'-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2'-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2'-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2'-(3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2'-(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2'-(3-метокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2'-(3-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-3''-метил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2''-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2''-метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2''-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2''-пропилокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-3''-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-6-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-ил] никотиновой кислоты,
-5-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-ил] -2-пиридинкарбоновой кислоты,
-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-гидроксамовой кислоты,
-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-ола,
-[2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-ил] метанола,
-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбальдегида,
-4'-метоксикарбонилметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-4'-карбоксиметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-4'-(5-этоксикарбонилпентилокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-4'-(5-карбоксипентилокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоксамида,
-N-этил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоксамида,
-N, N-диэтил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоксамида,
-морфолин-4-ил-[2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-ил] метанона,
-(4-гидроксифенил)-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоксамида,
-3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксиметил-4'-карбоновой кислоты,
-3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4,4'-дикарбоновой кислоты,
-3'-метоксиметокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-3'-метокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-3'-пропилокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-3'-гидрокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-4'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8, -тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 3', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-4'-(5-карбоксамидопентилокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-3'-метоксикарбонил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-3'-карбоксил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновой кислоты,
-2'-(4-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2'-(4-метокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2'-(4-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2'-(4-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1''] терфенил-4''-карбоновой кислоты,
-2-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)бифенил-4-ил] -тиофен-4-карбоновой кислоты.
15. Бифенильные производные по любому из предыдущих пунктов, обладающие агонистической активностью в отношении RAR.
16. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемый носитель, причем, по крайней мере, одно производное по любому из пп. 1-14 обладает агонистической активностью в отношении RAR.
17. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что концентрация, по крайней мере, одного производного по любому из пп. 1-14 находится между 0,001-5 мас. % относительно общей массы композиции.
18. Косметическая композиция для гигиены волос и тела людей со склонностью к появлению угрей, отличающаяся тем, что она содержит в косметически приемлемом носителе, по крайней мере, одно производное по любому из пп. 1-14.
19. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что концентрация, по крайней мере, одного производного по любому из пп. 1-14 находится между 0,001-3 мас. % относительно общей массы композиции.
RU99109983/04A 1997-08-21 1998-08-21 Бифенильные производные и фармацевтическая и косметическая композиции, содержащие их RU2193552C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR97/10552 1997-08-21
FR9710552A FR2767525B1 (fr) 1997-08-21 1997-08-21 Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99109983A RU99109983A (ru) 2001-03-20
RU2193552C2 true RU2193552C2 (ru) 2002-11-27

Family

ID=9510425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99109983/04A RU2193552C2 (ru) 1997-08-21 1998-08-21 Бифенильные производные и фармацевтическая и косметическая композиции, содержащие их

Country Status (22)

Country Link
US (3) US6316009B1 (ru)
EP (1) EP0952974B1 (ru)
JP (2) JP3759965B2 (ru)
KR (1) KR100413505B1 (ru)
CN (1) CN1193000C (ru)
AT (1) ATE209177T1 (ru)
AU (1) AU740840B2 (ru)
BR (1) BR9806146A (ru)
CA (1) CA2268799C (ru)
DE (1) DE69803271T2 (ru)
DK (1) DK0952974T3 (ru)
ES (1) ES2167931T3 (ru)
FR (1) FR2767525B1 (ru)
ID (1) ID21545A (ru)
IL (1) IL129320A0 (ru)
NO (1) NO312830B1 (ru)
NZ (1) NZ334961A (ru)
PL (1) PL332859A1 (ru)
PT (1) PT952974E (ru)
RU (1) RU2193552C2 (ru)
TR (1) TR199901188T1 (ru)
WO (1) WO1999010308A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2563843C1 (ru) * 2014-10-14 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Омский государственный университет им. Ф.М. Достоевского" Способ синтеза замещенных мета-терфенилов

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9604926D0 (en) * 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
FR2767525B1 (fr) 1997-08-21 1999-11-12 Cird Galderma Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
FR2804323B1 (fr) 2000-01-31 2006-07-07 Galderma Res & Dev Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens
CA2465978C (en) 2001-09-14 2015-04-07 Soon Hyung Woo Inhibitors of histone deacetylase
FR2833258B1 (fr) * 2001-12-10 2004-08-27 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
FR2833949B1 (fr) * 2001-12-21 2005-08-05 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS PPARy, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
CA2545296C (en) * 2003-12-08 2012-10-16 Galderma Research & Development, S.N.C. Biphenyl derivatives useful as ligands that activate the rar receptors, process for preparing them and use thereof in human medicine and in cosmetics
FR2863267B1 (fr) * 2003-12-08 2006-07-14 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
DE102004002604A1 (de) * 2004-01-15 2005-08-04 Beiersdorf Ag Visualisierung von Sonnenschutzmitteln auf der Haut
FR2880020B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-16 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS MODULATEURS DES RECEPTEURS RARs, UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
KR101316992B1 (ko) 2004-12-23 2013-10-11 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트 Ｒａｒ 수용체를 조절하는 신규 리간드, 및 인간 의학 및화장품에서의 그의 용도
FR2894960B1 (fr) * 2005-12-15 2008-02-29 Galderma Res & Dev Derives biphenyliques agonistes selectifs du recepteurs rar-gamma
FR2894959B1 (fr) * 2005-12-15 2008-02-29 Galderma Res & Dev Derives biphenyliques agonistes selectifs du recepteur rar-gamma
DE602006009764D1 (de) * 2006-04-21 2009-11-26 Cellzome Ltd Terphenylderivate zur Alzheimerbehandlung
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
WO2017134513A1 (fr) 2016-02-03 2017-08-10 Galderma Research & Development Nouveaux composes propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
EP4037672A1 (en) 2019-10-02 2022-08-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of retinoic acid receptor (rar) agonists for reversing, preventing, or delaying calcification of aortic valve
US12191004B2 (en) 2022-06-27 2025-01-07 Microsoft Technology Licensing, Llc Machine learning system with two encoder towers for semantic matching
CN120289357A (zh) * 2024-01-09 2025-07-11 江西科睿药业有限公司 联苯类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
IL91418A (en) 1988-09-01 1997-11-20 Rhone Poulenc Agrochimie (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
FR2767525B1 (fr) * 1997-08-21 1999-11-12 Cird Galderma Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
FR2804323B1 (fr) * 2000-01-31 2006-07-07 Galderma Res & Dev Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2563843C1 (ru) * 2014-10-14 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Омский государственный университет им. Ф.М. Достоевского" Способ синтеза замещенных мета-терфенилов

Also Published As

Publication number Publication date
BR9806146A (pt) 1999-10-26
US6316009B1 (en) 2001-11-13
US7148245B2 (en) 2006-12-12
AU740840B2 (en) 2001-11-15
NZ334961A (en) 2000-04-28
ES2167931T3 (es) 2002-05-16
JP3759965B2 (ja) 2006-03-29
NO991834L (no) 1999-06-03
FR2767525A1 (fr) 1999-02-26
DK0952974T3 (da) 2002-05-13
FR2767525B1 (fr) 1999-11-12
TR199901188T1 (xx) 2000-02-21
EP0952974B1 (fr) 2001-11-21
PT952974E (pt) 2002-05-31
AU9078198A (en) 1999-03-16
EP0952974A1 (fr) 1999-11-03
WO1999010308A1 (fr) 1999-03-04
NO312830B1 (no) 2002-07-08
CN1236354A (zh) 1999-11-24
ID21545A (id) 1999-06-24
JP2001504139A (ja) 2001-03-27
CN1193000C (zh) 2005-03-16
ATE209177T1 (de) 2001-12-15
US6649612B1 (en) 2003-11-18
CA2268799C (fr) 2006-10-10
DE69803271D1 (de) 2002-02-21
KR20000068777A (ko) 2000-11-25
JP2006056903A (ja) 2006-03-02
KR100413505B1 (ko) 2003-12-31
CA2268799A1 (fr) 1999-03-04
IL129320A0 (en) 2000-02-17
DE69803271T2 (de) 2002-08-08
NO991834D0 (no) 1999-04-16
US20040030141A1 (en) 2004-02-12
PL332859A1 (en) 1999-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2193552C2 (ru) Бифенильные производные и фармацевтическая и косметическая композиции, содержащие их
JP2974658B2 (ja) トリアロマチック化合物とそれを含む組成物及びその使用
RU2188190C2 (ru) Бициклические ароматические соединения и композиция на их основе
JP3197011B2 (ja) ジ芳香族化合物、ならびに人間および動物用医薬ならびに化粧品におけるそれらの用途
RU2157361C2 (ru) Агент в косметической или фармацевтической композиции, предназначенной для лечения расстройств или заболеваний, связанных со сверхрегуляцией рецепторов ррк и/или с гипервитаминозом а, соединения, обладающие этой активностью
RU2121995C1 (ru) Полиеновые соединения, фармацевтическая и косметическая композиция на их основе
KR100263581B1 (ko) 이고리형 방향족 화합물 함유 약학 및 미용 조성물
MXPA96005940A (en) Bio-aromatic compounds carrying an adamantyl group in ortho, pharmaceutical and cosmetic compositions containing them and utilization
US5476860A (en) Diaromatic compounds derived from a salicylic unit and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
RU2125554C1 (ru) Би-ароматические ацетиленовые соединения с группой адамантила, фармацевтическая и косметическая композиции на их основе
RU2178787C2 (ru) Биароматические соединения и фармацевтические и косметические композиции, включающие их
CA2575029C (en) Novel biaromatic compounds which activate receptors of ppar type and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions
JPH11507960A (ja) 二環式芳香族化合物、これらを含有する組成物及びその使用
US6992094B1 (en) Diarylselenide compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics
MXPA99003653A (en) Biphenyl derivatives substituted by an aromatic or heteroaromatic radical and pharmaceutical and cosmetic compositions containing same
MXPA98004101A (en) Nitroaromattic compounds, compositions containing and using them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080822