RU2193025C2 - Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе - Google Patents
Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2193025C2 RU2193025C2 RU97109528/04A RU97109528A RU2193025C2 RU 2193025 C2 RU2193025 C2 RU 2193025C2 RU 97109528/04 A RU97109528/04 A RU 97109528/04A RU 97109528 A RU97109528 A RU 97109528A RU 2193025 C2 RU2193025 C2 RU 2193025C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- atoms
- formula
- alkyl
- hydrogen
- treatment
- Prior art date
Links
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 biphenylyl Chemical group 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 8
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 3
- FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N K-Strophanthin-beta Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(OC)CC1OC(CC1(O)CCC2C3(O)CC4)CCC1(C=O)C2CCC3(C)C4C1=CC(=O)OC1 FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150101537 Olah gene Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 3
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[(2r,4s,5r,6r)-5-[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,14-dihydroxy-13-methyl-17-(5-oxo-2h-furan Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C[C@@]5(O)CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)O[C@H]2C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](CO)O2)O)OC)=CC(=O)OC1 CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N 0.000 description 2
- BXWLVQXAFBWKSR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O BXWLVQXAFBWKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- CVSYFVCPGLVVMA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CC([Zn+])=C Chemical compound [Cl-].CC([Zn+])=C CVSYFVCPGLVVMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 2
- XZXRIHGUIOLUSS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-iodo-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(I)=C1Cl XZXRIHGUIOLUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIXJGRSTXUVXBJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-methylsulfonyl-3-prop-1-en-2-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(C(C)=C)=C1Cl XIXJGRSTXUVXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWQIUEXLVURDJT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1Cl TWQIUEXLVURDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVOQWPHCONNJBH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-5-methylsulfonyl-3-prop-1-en-2-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(C(C)=C)=C1C XVOQWPHCONNJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLIDFFWLTGGXAP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1C KLIDFFWLTGGXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXBKSVVFSAVSDI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(I)=C1OC IXBKSVVFSAVSDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMOCEKLYPYXZTE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(I)=C1C YMOCEKLYPYXZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKWDIXBVQATQSG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 SKWDIXBVQATQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZHXAXYMXXGDOE-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=C(I)C=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O ZZHXAXYMXXGDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- SEPPKZASIOWJJM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-5-methylsulfonyl-3-prop-1-en-2-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(C(C)=C)=C1OC SEPPKZASIOWJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBXXCSMJXMTYMM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1-hydroxypropan-2-yl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(C(C)CO)=C1OC SBXXCSMJXMTYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009441 vascular protection Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M zinc;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Zn+]Cl NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Изобретение относится к ортозамещенным бензоилгуанидинам формулы (1), где R(1) обозначает R(13)-SOm, m обозначает число 2; R(13) обозначает алкил, один из заместителей R(2) и R(3) обозначает водород; а другой -CHR(30)R(31), R(30) обозначает-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)I-(CHOH)k-R(32), R(32) обозначает водород или метил, g, h, I равны нулю, k равно 1, R(2) и R(3) обозначает -C(OH)R(33)R(34), R(31), R(33) и R(34) обозначают водород или алкил, R(4) обозначает алкил, алкокси, F, Cl, Br, I. Эти соединения обладают ингибирующей активностью в отношении Na+/H+-обмeнa и благодаря этому свойству могут быть использованы в качестве лекарственного средства против различных заболеваний. 2 с. и 8 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к бензоилгуанидинам формулы 1
где обозначают:
R(1) R(13)-SOm или R(14)R(15)N-SO2-;
m=1 или 2;
R(13) - алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, перфторалкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, алкенил с 3,4,5,6,7 или 8 С-атомами или
-CnH2n-R(16), n - нуль, 1,2,3 или 4;
R(16) - циклоалкил с 3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, фенил, бифенилил или нафтил, причем фенил, бифенилил и нафтил не замещены или замещены 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, С1, СF3, метила, метокси и NR(25)R(26); R(25) и R(26) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(14) - водород с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, алкенил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или -CnH2n-R(27), n - нуль, 1, 2, 3 или 4;
R(27) - циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, фенил, бифенилил или нафтил, причем фенил, бифенилил и нафтил не замещены или замещены 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила, метокси и NR(28)R(29);
R(28) и R(29) независимо друг от друга - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(15) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или R(14) и R(15) вместе - 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена через кислород, S, NH, N-СН3 или N-бензил;
один из заместителей R(2) и R(3) водород;
и соответственно другой заместитель R(2) и R(3) -CHR(30)R(31);
R(30)-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32) или
-(CH2)g-O-(CH2-OH2O)h-R(24);
R(24) и R(32) независимо друг от друга водород или метил;
g, h, i одинаковые или различные - нуль, 1, 2, 3 или 4;
к 1,2,3 или 4;
или соответственно другой заместитель R(2) и R(3) -C(OH)R(33)R(34);
R(31), R(33) и R(34) - одинаковые или различные - водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами
или
R(33) и R(34) вместе - циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами;
или
R(33) - CH2OH;
R(4) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, I, CN, -(CH2)n-(CF2)O-СFз;
n - нуль или 1;
0 - нуль, 1 или 2;
и к их фармацевтически переносимым солям.
где обозначают:
R(1) R(13)-SOm или R(14)R(15)N-SO2-;
m=1 или 2;
R(13) - алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, перфторалкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, алкенил с 3,4,5,6,7 или 8 С-атомами или
-CnH2n-R(16), n - нуль, 1,2,3 или 4;
R(16) - циклоалкил с 3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, фенил, бифенилил или нафтил, причем фенил, бифенилил и нафтил не замещены или замещены 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, С1, СF3, метила, метокси и NR(25)R(26); R(25) и R(26) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(14) - водород с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, алкенил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или -CnH2n-R(27), n - нуль, 1, 2, 3 или 4;
R(27) - циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, фенил, бифенилил или нафтил, причем фенил, бифенилил и нафтил не замещены или замещены 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила, метокси и NR(28)R(29);
R(28) и R(29) независимо друг от друга - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(15) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или R(14) и R(15) вместе - 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена через кислород, S, NH, N-СН3 или N-бензил;
один из заместителей R(2) и R(3) водород;
и соответственно другой заместитель R(2) и R(3) -CHR(30)R(31);
R(30)-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32) или
-(CH2)g-O-(CH2-OH2O)h-R(24);
R(24) и R(32) независимо друг от друга водород или метил;
g, h, i одинаковые или различные - нуль, 1, 2, 3 или 4;
к 1,2,3 или 4;
или соответственно другой заместитель R(2) и R(3) -C(OH)R(33)R(34);
R(31), R(33) и R(34) - одинаковые или различные - водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами
или
R(33) и R(34) вместе - циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами;
или
R(33) - CH2OH;
R(4) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, I, CN, -(CH2)n-(CF2)O-СFз;
n - нуль или 1;
0 - нуль, 1 или 2;
и к их фармацевтически переносимым солям.
Предпочитают соединения формулы 1, в которых обозначают:
R(1) R(13)-SO2 или R(14)R(15)N-SO2-;
R(13) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-Оатомами, перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкенил с 3 или 4 С-атомами или -CnH2n-R(16),
n - нуль, 1, 2, 3 или 4;
R(l6) - циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, фенил, бифенилил или нафтил,
причем фенил, бифенилил и нафтил не замещен или замещены 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила или метокси;
R(14) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкенил с 3 или 4 С-атомамн или -CnH2n-R(27) п - нуль, 1, 2, 3 или 4;
R(27) - циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, фенил, бифенилил или нафтил, причем фенил, бифенилил и нафтил не замещены или замещены 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, СF3, метила или метокси;
R(15) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или R(14) и R(15) вместе - 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена через кислород, S, NH, N-СН3 или N-бензил;
и один из заместителей R(2) и R(3) водород;
и соответственно другой заместитель R(2) и R(3) -CHR(30)R(31);
R(30)-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32)
или
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(24) и R(32) независимо друг от друга - водород или метил;
g, h, I одинаковые или различные - нуль, 1 или 2;
к 1 или 2;
или
соответственно другой заместитель R(2) и R(3)-C(OH)R(33)R(34);
R(33) и R(34) одинаковые или различные - водород или алкил с 1,2, 3 или 4 С-атомами
или R(33) и R(34) вместе - циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами;
или R(33) -СН2ОН;
R(4) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4
С-атомами, F, Cl, CN или (СF2)o-СF3;
0 нуль, 1 или 2;
и их фармацевтически переносимые соли.
R(1) R(13)-SO2 или R(14)R(15)N-SO2-;
R(13) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-Оатомами, перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкенил с 3 или 4 С-атомами или -CnH2n-R(16),
n - нуль, 1, 2, 3 или 4;
R(l6) - циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, фенил, бифенилил или нафтил,
причем фенил, бифенилил и нафтил не замещен или замещены 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила или метокси;
R(14) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкенил с 3 или 4 С-атомамн или -CnH2n-R(27) п - нуль, 1, 2, 3 или 4;
R(27) - циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, фенил, бифенилил или нафтил, причем фенил, бифенилил и нафтил не замещены или замещены 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, СF3, метила или метокси;
R(15) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или R(14) и R(15) вместе - 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена через кислород, S, NH, N-СН3 или N-бензил;
и один из заместителей R(2) и R(3) водород;
и соответственно другой заместитель R(2) и R(3) -CHR(30)R(31);
R(30)-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32)
или
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(24) и R(32) независимо друг от друга - водород или метил;
g, h, I одинаковые или различные - нуль, 1 или 2;
к 1 или 2;
или
соответственно другой заместитель R(2) и R(3)-C(OH)R(33)R(34);
R(33) и R(34) одинаковые или различные - водород или алкил с 1,2, 3 или 4 С-атомами
или R(33) и R(34) вместе - циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами;
или R(33) -СН2ОН;
R(4) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4
С-атомами, F, Cl, CN или (СF2)o-СF3;
0 нуль, 1 или 2;
и их фармацевтически переносимые соли.
Особенно предпочитают соединения формулы 1, в которых обозначают: R(1) R(13)-S02;
R(13) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
один из заместителей R(2) и R(3) водород;
и соответственно другой заместитель R(2) и R(3) -С(ОН)(СН3)-СН2OН, -СН(СН3)-СН2OН или С(ОН)(СН3)2;
R(4) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CN или -CF3;
и их фармацевтически переносимые соли.
R(13) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
один из заместителей R(2) и R(3) водород;
и соответственно другой заместитель R(2) и R(3) -С(ОН)(СН3)-СН2OН, -СН(СН3)-СН2OН или С(ОН)(СН3)2;
R(4) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CN или -CF3;
и их фармацевтически переносимые соли.
Под гетероарилом с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами подразумевают остатки, которые получаются от фенила или нафтила, в которых одна или несколько СН-групп заменены через N и/или в которых по меньшей мере две смежных СН-группы (при образовании пятичленного ароматического кольца) заменены через S, NH или О. Далее один или оба атома места конденсации бициклических остатков (как в индолизиниле) могут представлять также N-атомы. В качестве гетероарила с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами действительны особенно фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил.
Если один из заместителей R(1) - R(4) содержат один или несколько асимметричных центров, то они могут иметь как S, так и R-конфигурацию. Соединения могут существовать как оптические изомеры, как диастереомеры. как рацематы или как смеси.
Указанные алкильные остатки могут иметь как прямую, так и разветвленную цепь.
Изобретение относится, кроме того, к способу получения орто-замещенных бензоилгуанидинов формулы 1, который отличается тем, что соединение формулы II
где R(1) - R(4) имеют указанное значение и L обозначает легко замещаемую нуклеофильно летучую группу, вступает во взаимодействие с гуанидином.
где R(1) - R(4) имеют указанное значение и L обозначает легко замещаемую нуклеофильно летучую группу, вступает во взаимодействие с гуанидином.
Активированные производные кислоты формулы II, где L обозначает алкокси-, предпочтительно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотистый гетероцикл, предпочтительно 1-имидазолил, выгодно получать известным способом из лежащих в основе хлорангидридов карбоновой кислоты (формула II, L = Сl), которые, в свою очередь, можно получать снова известным способом из лежащих в основе карбоновых кислот (формула II, L = ОН), например, с хлористым тионилом.
Наряду с хлорангидридами карбоновой кислоты формулы II (L = Сl) можно получать также другие активированные производные карбоновой кислоты известным способом прямо из лежащих в основе производных бензойной кислоты (формула II, L = ОН), таких как сложный метиловый эфир формулы II с L = ОСН3 обработкой газообразной НС1 в метаноле, имидазолиды формулы II обработкой карбонилдиимидазолом [L = 1-имидазолил, Staab, Angew. Chem. английское издание 1,351 - 367 (1962)], смешанные ангидриды II с Сl-СООС2Н5 или хлористым тозилом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, как и активирования бензойных кислот с дициклогексилкарбодиимидом (ДСС) или с 0-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино] -1, 1, 3, 3-тетраметилурон-тетрафторборатом ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide-Symposium, Peptide 1990, Editors E. GiraIt and D.Andreu, Escom, Leider, 1991]. Ряд подходящих методов для получения активированных производных карбоновой кислоты формулы 1 указаны в литературном источнике в J.March, Advanced Organic Chemistry, издание 3 (John Wiley & Sons, 1985), стр. 350.
Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином осуществляют известным образом в протонном или апротонном, полярном, но инертном органическом растворителе. При этом взаимодействии сложных метиловых эфиров бензойной кислоты (II, L - ОМе) с гуанидином оказались пригодными метанол, изопропанол или тетрагидрофуран с температурой от 20oС до точки кипения этих растворителей. При большинстве взаимодействий соединений II с обессоленным гуанидином было выгодно работать в апротонных инертных растворителях, как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан. Но при взаимодействии соединения II с гуанидином можно применять также воду при использовании основания, как, например, NaOH в качестве растворителя.
Если L= Сl, выгодно работать при добавке ловушки кислоты, например, в форме избыточного гуанидина для связывания галоидоводородной кислоты.
Часть лежащих в основе производных бензойной кислоты формула II известна и описана в литературе. Неизвестные соединения формулы II можно получать известными из литературы методами. Полученные бензойные кислоты по одному из вышеописанных вариантов способа превращают до соединений согласно изобретению 1.
Введение некоторых заместителей в 2-, 3-, 4- и 5-положении удается осуществлять известными из литературы методами с помощью палладия реакцией поперечного сочетания арилгалогенидов или арилтрифлатов, например, с органостаннами, органоборными кислотами или органоборанами или медьорганическими или цинкоорганическими соединениями.
Бензоилгуанидины 1 представляют, в общем, слабые основания и могут связывать кислоту с образованием солей. В качестве кислотных аддитивных солей принимают в расчет соли всех фармакологически переносимых кислот, например галогениды, особенно гидрохлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, р-толуолсульфонаты.
Соединения 1 представляют замещенные ацилгуанидины.
Из европейской заявки на патент 640588 А1 известны бензоилгуанидины подобной структуры, которые, однако, не имеют алкилсульфонил- или алкилсульфамоилгруппы, которую всегда имеют соединения согласно изобретению.
Европейская заявка на патент 699 также относится к ортозамещенным бензоилгуанидинам, которые, однако, не имеют гидроксильной группы согласно изобретению в заместителе R(2) или R(3).
Более старая немецкая заявка 19608162.9 (НОЕ 96/F 042) также предлагает орто-замещенные бензоилгуанидины, которые, однако, ни в коем случае не содержат алкилсульфонилгруппы.
В противоположность известным соединениям соединения согласно изобретению отличаются высокой эффективностью в торможении Nа+/H+-обмена, в сочетании с очень хорошей водорастворимостью.
Они не имеют также, как известные соединения, никаких нежелательных и отрицательных салидиуретических свойств, однако имеют очень хорошие противоаритмические свойства, как, например, они имеют важное значение для лечения заболеваний, появляющихся при явлениях недостатка кислорода. Соединения вследствие своих фармакологических свойств пригодны как противоаритмические лекарственные средства с кардиозащитной компонентой для профилактики и для лечения инфаркта и для лечения стенокардии, причем они также предупредительно тормозят или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении вызванных ишемией повреждений, особенно при провоцировании вызванных ишемией аритмий сердца. Вследствие их защищающих действий против патологических гипоксических и ишемических ситуаций соединения по изобретению формулы 1 в связи с торможением клеточного Na+/H+-мexaнизмa обмена можно применять в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических, вызванных ишемией повреждений или вызванных в результате этого первичных или вторичных заболеваний. Это относится к их применению в качестве лекарственных средств для оперативных вмешательств, например при трансплантациях органов, причем соединения можно применять как для защиты органов в доноре, перед взятием и во время взятия, для защиты взятых органов, например, при лечении или при их хранении в физиологических растворах, так и при переносе в организм реципиента. Соединения представляют также ценные лекарственные средства с защитным действием при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце и также на периферических сосудах. В соответствии с их защитным действием против вызванных ишемией повреждений соединения пригодны также как лекарственные средства для лечения ишемий нервной системы, особенно центральной нервной системы, причем они пригодны, например, для лечения инсульта или отека головного мозга. Кроме того, соединения по изобретению формулы 1 пригодны также для лечений различных форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.
С другой стороны, соединения по изобретению формулы 1 отличаются сильным тормозящим действием на пролиферацию клеток, например на пролиферацию фибробластов, клеточную пролиферацию и пролиферацию клеток гладкой мышечной ткани сосудов. Поэтому соединения формулы 1 применяют как ценные терапевтические средства для заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет первичную или вторичную причину, и поэтому их можно применять как антиатеросклеротические средства, как средства против поздних осложнений диабета, средства против заболеваний раком, против фибромных заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, средства против гипертрофии и гиперплазии органов, особенно при гиперплазии или гипертрофии предстательной железы.
Соединения согласно изобретению представляют ценные ингибиторы клеточного натрий-протон-антиносителя (Na+/H+-обменник), который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабеты и т.д.) повышен также в тех клетках, которые легко доступны для измерений, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Поэтому соединения по изобретению применяются как отличные и простые научные инструменты, например, при их применении в качестве диагностического средства для определения и дифференцирования определенных форм гипертонии, а также атеросклероза, диабетов, пролиферативных заболеваний и т.д. Кроме того, соединения формулы 1 пригодны для предупредительной терапии с целью предотвращения генеза высокого кровяного давления, например эссенциальной гипертонии.
Кроме того, было найдено, что соединения формулы 1 оказывают благоприятное влияние на липопротеины сыворотки. Как известно, для возникновения артериосклеротических изменений сосудов, особенно коронарной болезни сердца, слишком высокие жировые показатели крови, так называемые гиперлипопротеинемии, представляют существенный фактор риска. Поэтому для профилактики и регрессии атеросклеротических изменений придают исключительное значение снижению повышенного количества липопротеинов сыворотки. Наряду с уменьшением общего сывороточного холестерина придают особое значение снижению количества специфических атерогенных липидных фракций этого общего холестерина, особенно липопротеинов низкой плотности (LDL) и липопротеинов очень низкой плотности (VLDL), так как эти липидные фракции представляют атерогенный фактор риска. Напротив, липопротеинам высокой плотности приписывают защитную функцию против коронарной болезни сердца. В соответствии с этим гиполипидемия должна быть в состоянии снижать не только общий холестерин, но особенно VLDL- и LDL-фракции сывороточного холестерина. Затем было найдено, что соединения формулы 1 показывают ценные, используемые в терапии свойства относительно влияния на уровень сывороточного липида. Так, они значительно снижают повышенную сывороточную концентрацию LDL и VLDL, как их можно наблюдать, например, в результате повышенного диетического приема богатой холестерином и липидами пищи или при патологических изменениях обмена веществ, например генетически обусловленные гиперлипидемии. Поэтому их можно применять для профилактики и для регрессии атеросклеротических изменений, причем они исключают причинный фактор риска. К этому причисляют не только первичные гиперлипидемии, но и некоторые вторичные гиперлипидемии, как, например, возникающие при диабетах. Кроме того, соединения формулы 1 приводят к определенному снижению вызванных аномалиями обмена веществ инфарктов и особенно к значительному уменьшению вызванной обширности инфаркта и степени его тяжести. Далее, соединения формулы 1 приводят к эффективной защите против повреждений эндотелия, вызванных аномалиями обмена веществ. С этой защитой сосудов против синдрома дисфункции эндотелия соединения формулы 1 представляют ценные лекарственные средства для предупреждения и для лечения спазмов коронарных сосудов, атерогенеза и атеросклероза, гипертрофии левого желудочка сердца и расширенной кардиомиопатии, и тромботических заболеваний.
Названные соединения находят поэтому выгодное применение для получения медикамента для лечения гиперхолестеринемии, для получения медикамента для предупреждения атерогенеза, для получения медикамента для предупреждения и лечения атеросклероза, для получения медикамента для предупреждения и лечения заболеваний, которые вызваны повышенным уровнем холестерина, для получения медикамента для профилактики и лечения заболеваний, которые вызваны дисфункцией эндотелия, для получения медикамента для предупреждения и лечения вызванной атеросклерозом гипертонии, для получения медикамента для предупреждения и лечения вызванных атеросклерозом тромбов, для получения медикамента для предупреждения и лечения гиперхолестеринемии и дисфункции эндотелия, вызванных ишемий, и постишемических реперфузионных повреждений, для получения медикамента для предупреждения и лечения вызванных гиперхолестеринемией и дисфункцией эндотелия сердечных гипертрофий и кардиомиопатий, для получения медикамента для предупреждения и лечения вызванных гиперхолестеринемией и дисфункцией эндотелия спазмов коронарных сосудов и инфарктов миокарда, для получения медикамента для лечения названных болезней в комбинации с понижающими кровяное давление веществами, предпочтительно с превращением ангиотензин-ферментов (АСЕ)-ингибиторов и ангиотензин-рецептор-антагонистов, в комбинации NHE-ингибитора формулы 1 с понижающим жировой уровень крови активным веществом, предпочтительно с ингибитором HMG-CoA- редуктазы (например, ловастатин или правастатин), причем последний вызывает гиполипидемическое действие и в результате этого повышает гиполипидемические свойства NHE-ингибитора формулы 1, оказывается благоприятной комбинацией с усиленным действием и с уменьшенным использованием активного вещества.
Заявлен прием ингибиторов обмена натрия-протонов формулы 1 в качестве нового вида лекарственного средства для снижения жирового уровня крови, а также на комбинацию ингибиторов обмена натрий-протонов совместно с понижающими кровяное давление и/или гиполипидемически действующими лекарственными средствами.
При этом лекарственные средства, которые содержат соединение 1, можно применять орально, парентерально, внутривенно, ректально или через ингаляцию, причем предпочтительное применение зависит от соответствующей клинической картины заболевания. При этом соединения 1 можно применять одни или вместе с галеновыми препаратами, а именно как в ветеринарии, так и в медицине.
Какие вспомогательные вещества пригодны для желательной рецептуры лекарственного средства, специалисту известно на основании его знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами свечек, вспомогательными веществами таблеток и другими носителями активного вещества, можно применять, например, антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, вещества, корригирующие неприятный вкус лекарства, консерванты, агенты растворения или красители.
Для оральной формы применения активные соединения перемешивают с подходящими для этого добавками, как вещества-носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными методами приводят в подходящие формы введения, как таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно применять например гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, особенно кукурузный крахмал. При этом формой изготовления лекарства может быть как сухое гранулирование, так и влажное гранулирование. В качестве маслянистых веществ-носителей или в качестве растворителей принимают во внимание, например, растительные и животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир.
Для подкожного или внутривенного применения активные соединения в случае необходимости с обычными для этого веществами, как агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, приводят в форму раствора, суспензии или эмульсии. В качестве растворителей принимают, например, во внимание воду, физиологический раствор хлористого натрия или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, наряду с ними также растворы сахара, как растворы глюкозы или маннита, или также смесь из различных названных растворителей.
В качестве фармацевтического состава для назначения в форме аэрозолей или разбрызгивателей пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы 1 в фармацевтически не вызывающем опасений растворителе, особенно этанол или вода, или в смеси таких растворителей.
Состав по мере надобности может содержать также еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Такая лекарственная форма содержит активное вещество обычно в концентрации приблизительно от 0,1 до 10, особенно приблизительно от 0,3 до 3 вес. %.
Дозировка назначаемого активного вещества формулы 1 и частота назначения зависят от эффективности и продолжительности действия примененных соединений; кроме того, также от вида и тяжести заболевания, которое лечат, от пола, возраста, веса и индивидуальной предрасположенности млекопитающего, которое лечат.
В среднем, ежедневная доза соединения формулы 1 составляет у пациента весом 75 кг минимально 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, максимально до 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках заболевания, приблизительно непосредственно после перенесения инфаркта миокарда, могут оказаться необходимыми также еще более высокие и прежде всего более частые дозировки, например до 4 разовых доз в день. В частности, при внутривенном применении, как, например, у пациента с инфарктом в отделении интенсивной терапии, могут потребоваться дозы от 200 мг в день.
Cписок сокращений:
МеОН - метанол,
DMF - N,N-диметилформамид,
RT - комнатная температура,
ЕЕ - этилацетат (EtOAc),
Smp - точка плавления,
THF - тетрагидрофуран,
eq. - эквивалент.
МеОН - метанол,
DMF - N,N-диметилформамид,
RT - комнатная температура,
ЕЕ - этилацетат (EtOAc),
Smp - точка плавления,
THF - тетрагидрофуран,
eq. - эквивалент.
Экспериментальная часть:
Общая инструкция для получения бензоилгуанидинов (1)
Вариант А: из бензойных кислот (11, L=ОН)
1,0 эквивалент производного бензойной кислоты формулы II растворяют или суспендируют в безводном THF (5 мл/ммол) и затем перемешивают с 1,1 эквивалентом карбонилдиимидазола. После перемешивания более 2 часов при RT в реакционный раствор вводят 5,0 эквивалента гуанидина. После перемешивания более ночи отгоняют THF при пониженном давлении (ротационный выпарной аппарат), смешивают с водой, устанавливают рН 6-7 при помощи 2 н НС1 и отфильтровывают соответствующий бензоилгуанидин (формула 1). Полученные таким способом бензоилгуанидины могут быть переведены обработкой водным, метаноловым или эфирным раствором соляной кислоты или других фармакологически перносимых кислот в соответствующие соли.
Общая инструкция для получения бензоилгуанидинов (1)
Вариант А: из бензойных кислот (11, L=ОН)
1,0 эквивалент производного бензойной кислоты формулы II растворяют или суспендируют в безводном THF (5 мл/ммол) и затем перемешивают с 1,1 эквивалентом карбонилдиимидазола. После перемешивания более 2 часов при RT в реакционный раствор вводят 5,0 эквивалента гуанидина. После перемешивания более ночи отгоняют THF при пониженном давлении (ротационный выпарной аппарат), смешивают с водой, устанавливают рН 6-7 при помощи 2 н НС1 и отфильтровывают соответствующий бензоилгуанидин (формула 1). Полученные таким способом бензоилгуанидины могут быть переведены обработкой водным, метаноловым или эфирным раствором соляной кислоты или других фармакологически перносимых кислот в соответствующие соли.
Общая инструкция для получения бензоилгуанидинов (1). Вариант В: из сложных алкиловых эфиров бензойной кислоты (II, L = O-алкил).
1,0 эквивалент сложного алкилового эфира бензойной кислоты формулы II и 5,0 эквивалентов гуанидина (свободное основание) растворяют в изопропаноле или суспендируют в THF и до полного превращения (контроль тонкослойной хроматографией) нагревают до кипения (типичное время реакции 2-5 часов). Растворитель отгоняют при пониженном давлении (ротационный выпарной аппарат), поглощают в ЕЕ и промывают 3 раза раствором МаНСО3. Сушат над Na2SO4, отгоняют растворитель в вакууме и хроматографируют на силикагеле с подходящим растворителем, например ЕЕ/МеОН 5:1 (образование соли ср. вариант А).
Пример 1: 2-хлор-3-(1'-гидрокси-2' -пропил)-5- метилсульфонилбензоилгуанидин, бесцветные кристаллы, Fp. 2НoС (разложение).
Методика синтеза:
а) Сложный метиловый эфир 2-хлор-3-йодо-5-метилсульфонил-бензойной кислоты из сложного метилового эфира 2-хлор-5-метилсульфонилбензойной кислоты йодированием по Олаху с 1 эквивалентом N-йод- сукцинимида в 5 эквивалентами трифторметансульфокислоты при RT за 24 часа, бесцветные кристаллы, Fp. 155-58oС.
а) Сложный метиловый эфир 2-хлор-3-йодо-5-метилсульфонил-бензойной кислоты из сложного метилового эфира 2-хлор-5-метилсульфонилбензойной кислоты йодированием по Олаху с 1 эквивалентом N-йод- сукцинимида в 5 эквивалентами трифторметансульфокислоты при RT за 24 часа, бесцветные кристаллы, Fp. 155-58oС.
б) Сложный метиловый эфир 2-хлор-3-изопропенил- 5-метилсульфонилбензойной кислоты из сложного метилового эфира 2-хлор-3-йодо-5-метилсульфонилбензойной кислоты реакцией поперечного сочетания с 1,5 эквивалентами хлорида изопропенилцинка в THF при флегме в присутствии каталитических количеств ацетата палладий (1) и йодида меди (1), водная обработка, экстракция уксусным эфиром и последующая хроматография на колонке на силикагеле с уксусным эфиром/п-гептаном (3:7). Бесцветное масло, MS: М++ H == 289.
c) 2-хлор-3-[1'-гидрокси-2'-пропил] -5- метилсульфонилбензойная кислота гидроборированием сложного метилового эфира 2-хлор-3-изопропенил-5- метилсульфонилбензойной кислоты с комплексом борана-THF в THF при флегме 3 часа, бесцветные кристаллы, Fp. 175-77oС.
d) Сложный метиловый эфир 2-хлор-3-[1'-гидрокси-2'-пропил] -5-метилсульфонил-бензойной кислоты из с) этерификацией в 3 экв. йодистого метила в присутствии карбоната калия в DMF при RT за 3 часа, водная обработка, бесцветное масло, М++Н=307.
е) 2-хлор-3-[1'-гидрокси- 2'-пропил] -5- метилсульфонилбензоилгуанидин
из d) по общей инструкции, вариант В.
из d) по общей инструкции, вариант В.
Пример 2: 2-метокси-3-(1'-гидрокси-2 '-пропил) -5- метилсульфонилбензоилгуанидин, бесцветные кристаллы, Fp. 179-80oС (разложение).
Способ синтеза:
а) 2-метокси-5-метилсульфонилбензойная кислота из сложного метилового эфира 2-хлор-5-метилсульфонилбензойной кислоты с 10 экв. метанолата натрия в присутствии хлорида меди (II) в метаноле при флегме за 4 часа, желтоватое твердое вещество, Fp. 190-92oС.
а) 2-метокси-5-метилсульфонилбензойная кислота из сложного метилового эфира 2-хлор-5-метилсульфонилбензойной кислоты с 10 экв. метанолата натрия в присутствии хлорида меди (II) в метаноле при флегме за 4 часа, желтоватое твердое вещество, Fp. 190-92oС.
b) 2-метокси-3-йодо-5-метилсульфонилбензойная кислота из 2-метокси-5-метилсульфонилбензойной кислоты йодированием по Олаху с 1 экв. N-йод-сукцинимида в 5 экв. трифторметансульфокислоты при RT за 24 часа, бесцветные кристаллы, Fp. 205-07oС.
c) Сложный метиловый эфир 2-метокси-3-йодо-5-метилсульфонилбензойной кислоты из б) этерификацией с избытком хлористого водорода в метаноле при RT за 24 часа, водная обработка, бесцветное твердое вещество, Fp. 140oС.
d) Сложный метиловый эфир 2-метокси-3-изопропенил-5-метилсульфонилбензойной кислоты из сложного метилового эфира 2-метокси-3-йодо-5-метилсульфонилбензойной кислоты аналогично способу 1 б), бесцветное масло, М++Н=285.
е) 2-метокси-3-[1'-гидрокси-2'-пропил]- метилсульфонилбензойная кислота из d) аналогично способу 1 с), бесцветное твердое вещество, аморфное, М++ Н = 289.
f) Сложный метиловый эфир 2-метокси-3-[1'-гидрокси-2-пропил]-5-метилсульфонилбензойной кислоты этерификацией с 3 экв. йодида метила в присутствии карбоната калия в DMF при RT за 3 часа, водная обработка, светло-желтое масло, М+ + Н = 303.
g) 2-метокси-3-[1'-гидрокси-2'-пропил]-5- метилсульфонилбензоилгуанидин из 2 f) по общей инструкции, вариант В.
Пример 3: 2-метил-3-(1'-гидрокси-2'-пропил)-5- метилсульфонилбензоилгуанидин, бесцветные кристаллы, Fp. 208 - 09oС (разложение).
Способ синтеза:
а) Сложный метиловый эфир 2-метил-5- метилсульфонилбензойной кислоты
из сложного метилового эфира 2-хлор-5- метилсульфонилбензойной кислоты реакцией сочетания с 2 экв. хлорида метилцинка в THF/DMF при флегме в присутствии каталитических количеств ацетата палладия (II), трифенилфосфина и йодида меди (1), водная экстракция уксусным эфиром и последующая хроматография на колонке на силикагеле с уксусным эфиром/n-гептаном (3:7), бесцветные кристаллы, Fp. 95 - 96oС.
а) Сложный метиловый эфир 2-метил-5- метилсульфонилбензойной кислоты
из сложного метилового эфира 2-хлор-5- метилсульфонилбензойной кислоты реакцией сочетания с 2 экв. хлорида метилцинка в THF/DMF при флегме в присутствии каталитических количеств ацетата палладия (II), трифенилфосфина и йодида меди (1), водная экстракция уксусным эфиром и последующая хроматография на колонке на силикагеле с уксусным эфиром/n-гептаном (3:7), бесцветные кристаллы, Fp. 95 - 96oС.
б) Сложный метиловый эфир 2-метил-3-йодо-5- метилсульфонилбензойной кислоты из сложного метилового эфира 2-метил-5-метилсульфонилбензойной кислоты йодированием по Олаху с I eq. N-йод-сукцинимида в 5 экв. трифторметансульфокислоты при RT за 24 часа, бесцветные кристаллы, Fp. 137-38oС.
c) Сложный метиловый эфир 2-метил-3-изопропенил-5-метилсульфонилбензойной кислоты из сложного метилового эфира 2-метил-3-йодо-5-метилсульфонилбензойной кислоты реакцией сочетания с 1,5 эквивалентами хлорида изопропенилцинка в THF при флегме в присутствии каталитических количеств ацетата палладия (II), трифенилфосфина и йодида меди (1), водная обработка, экстракция уксусным эфиром и последующая хроматография на колонке на силикагеле с уксусным эфиром/n-гептаном (3:7), бесцветное масло, М+ + Н = 269.
d) 2-метил-3-[1'-гидрокси-2'-пропил]-5- метилсульфонилбензойная кислота гидроборированием сложного метилового эфира 2-метил-3-изопропенил-5- метилсульфонилбензойной кислоты с комплексом борана-THF при флегме за 3 часа, аморфное твердое вещество, М+ + Н = 273.
e) Сложный метиловый эфир 2-метил-3-[1'-гидрокси-2'-пропил]-5-метилсульфонил-бензойной кислоты этерификацией с 3 экв. йодида метила в присутствии карбоната калия в DMF при RT за 3 часа, водная обработка, светло-желтое масло, М+ + Н = 287.
f) 2-метил-3-[1'-гидрокси-2' -пропил]-5- метилсульфонилбензоилгуанидин из е) по общей инструкции, вариант В.
Фармакологические данные:
Торможение Na+/H+-ионообменника эритроцитов кролика.
Торможение Na+/H+-ионообменника эритроцитов кролика.
Белые кролики из Новой Зеландии (Ivanovas) получали стандартную диету с 2% холестерина в течение шести недель, чтобы можно было активировать Na+/H+ - обмен и определять при помощи пламенного фотометра Nа+- приток в эритроциты через Na+/H+-обмен. Кровь брали из ушных артерий и делали ее несвертываемой благодаря 25 международным единицам калия-гепарина. Одну часть каждой пробы использовали для двойного определения гематокрита центрифугированием. Аликвотные части соответственно 100 мкл служили для измерения Nа+- исходного содержания в эритроцитах.
Чтобы определить чувствительный к амилориду приток натрия, 100 мл каждого анализа крови инкубировали соответственно в 5 мл гиперосмолярной среды соль-сукроза (ммол/л: 140 NaCl, 3 KC1, 150 сукрозы, 0,1 строфантина, 20 трис-гидроксиметил-аминометана) при рН 7,4 и при 37oС. После этого эритроциты три раза промывали очень холодным раствором MgCl2-cтpoфaнтинa (ммол/л: 112 MgCl2, 0,1 строфантина) и вызывали гемолиз в 2,0 мл дистиллированной воды. Внутриклеточное содержание натрия определяли при помощи пламенного фотометра.
Na+ - нетто-приток расчитывали из разности между исходными величинами натрия и содержание натрия в эритроцитах после инкубирования. Тормозимый амилоридом приток натрия получался из разности содержания натрия в эритроцитах после инкубирования с амилоридом и без амилорида 3 х 10-4 мол/л. Таким методом действовали также у соединений согласно изобретению.
Результаты
Торможение Nа+/Н+-ионообменника:
Соединения всех примеров имеют 1С50-величины менее 10 ммоль.
Торможение Nа+/Н+-ионообменника:
Соединения всех примеров имеют 1С50-величины менее 10 ммоль.
Аннотация:
Орто-замещенные бензоилгуанидины
где R(1)-R(4) имеют указанные в пунктах значения, представляют ценные противоаритмические лекарственные средства с кардиозащитной компонентой, применяемые также для предупреждения вызванных ишемией повреждений, особенно при провоцировании вызванных ишемией сердечных аритмий, способ их получения, их применение в качестве медикамента или диагностического средства и содержащий их медикамент. Вследствие торможения клеточного Na+/H+ - механизма обмена соединения формулы 1 применяют для лечения острых или хронических, вызванных ишемией повреждений. Кроме того, они отличаются сильным тормозящим действием на пролиферацию клеток. Они применяются для предотвращения генеза высокого кровяного давления.
Орто-замещенные бензоилгуанидины
где R(1)-R(4) имеют указанные в пунктах значения, представляют ценные противоаритмические лекарственные средства с кардиозащитной компонентой, применяемые также для предупреждения вызванных ишемией повреждений, особенно при провоцировании вызванных ишемией сердечных аритмий, способ их получения, их применение в качестве медикамента или диагностического средства и содержащий их медикамент. Вследствие торможения клеточного Na+/H+ - механизма обмена соединения формулы 1 применяют для лечения острых или хронических, вызванных ишемией повреждений. Кроме того, они отличаются сильным тормозящим действием на пролиферацию клеток. Они применяются для предотвращения генеза высокого кровяного давления.
Claims (10)
1. Ортозамещенные бензоилгуанидины формулы 1
где R(1) обозначает R(13)-SOm, m = 2, R(13) алкил с 1, 2, 3 или 4, С-атомами;
один из заместителей R(2) и R(3) - водород, и соответственно другой заместитель R(2) и R(3) - -CHR(30)R(31), R(30) -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-(R(32), R(32) - водород или метил, d, h, i = 0, к = 1, или соответственно другой заместитель R(2) и R(3) - -C(OH)R(33)R(34), R(31), R(33) и R(34) одинаковые или различные - водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(4) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, I,
и их фармацевтически переносимые соли.
где R(1) обозначает R(13)-SOm, m = 2, R(13) алкил с 1, 2, 3 или 4, С-атомами;
один из заместителей R(2) и R(3) - водород, и соответственно другой заместитель R(2) и R(3) - -CHR(30)R(31), R(30) -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-(R(32), R(32) - водород или метил, d, h, i = 0, к = 1, или соответственно другой заместитель R(2) и R(3) - -C(OH)R(33)R(34), R(31), R(33) и R(34) одинаковые или различные - водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(4) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, I,
и их фармацевтически переносимые соли.
2. Ортозамещенные бензоилгуанидины по п. 1 формулы 1, где R(1) обозначают R(13)-SO2, R(13) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, один из заместителей R(2) и R(3) - водород, и соответственно другой заместитель R(2) и R(3) - -CHR(30)R(31), R(30) -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(СНОН)k-(R(32), R(32) - водород или метил, d, h, i = 0, к = 1, или соответственно другой заместитель R(2) и R(3) - -C(OH)R(33)R(34), R(31), R(33) и R(34) одинаковые или различные - водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, R(4) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl.
3. Ортозамещенные бензоилгуанидин по любому из п. 1 или 2 формулы 1, где R(1) обозначает R(13)-SO2, R(13) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, один из заместителей R(2) и R(3) - водород, и соответственно другой заместитель R(2) и R(3) - -С(ОН)(СН3)-СН2ОН, -СН(СН3)-СН2OН или С(ОН)(СН3)2; R(4) алкил с 1, 2, 3 или 4 С- атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl.
4. Ортозамещенные бензоилгуанидины формулы 1 по любому из пп. 1-3, обладающие высокой эффективностью ингибирования Na+/H+ обмена.
5. Ортозамещенные бензоилгуанидины формулы 1 по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что пригодны для получения медикамента для лечения или профилактики вызванных ишемическими состояниями заболеваний.
6. Ортозамещенные бензоилгуанидины формулы 1 по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что пригодны для получения медикамента для лечения или профилактики инфаркта миокарда и аритмий.
7. Ортозамещенные бензоилгуанидины формулы 1 по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что пригодны для получения медикамента для лечения или профилактики стенокардии.
8. Ортозамещенные бензоилгуанидины формулы 1 по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что пригодны для получения медикамента для лечения или профилактики ишемических состояний сердца.
9. Ортозамещенные бензоилгуанидины формулы 1 по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что пригодны для получения медикамента для лечения заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет первичную или вторичную причину, и, следовательно, для получения противоатеросклеротического средства, средства против поздних диабетических осложнений, заболеваний раком, фибромных заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гиперплазии предстательной железы.
10. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении Nа+/Н+ -обмена, на основе активнодействующего вещества и целевых добавок, отличающееся тем, что в качестве активнодействующего вещества оно включает соединение формулы 1 по любому из пп. 1-3 в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19624178A DE19624178A1 (de) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19624178.2 | 1996-06-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97109528A RU97109528A (ru) | 1999-05-10 |
| RU2193025C2 true RU2193025C2 (ru) | 2002-11-20 |
Family
ID=7797197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97109528/04A RU2193025C2 (ru) | 1996-06-18 | 1997-06-17 | Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6001881A (ru) |
| EP (1) | EP0814077B1 (ru) |
| JP (1) | JP3977897B2 (ru) |
| KR (1) | KR100498799B1 (ru) |
| CN (1) | CN1064676C (ru) |
| AR (1) | AR012536A1 (ru) |
| AT (1) | ATE191469T1 (ru) |
| AU (1) | AU711734B2 (ru) |
| BR (1) | BR9703617A (ru) |
| CA (1) | CA2207886A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ291848B6 (ru) |
| DE (2) | DE19624178A1 (ru) |
| DK (1) | DK0814077T3 (ru) |
| ES (1) | ES2146049T3 (ru) |
| GR (1) | GR3033299T3 (ru) |
| HR (1) | HRP970332B1 (ru) |
| HU (1) | HUP9701057A3 (ru) |
| ID (1) | ID17321A (ru) |
| IL (1) | IL121085A0 (ru) |
| MX (1) | MX9704486A (ru) |
| MY (1) | MY117304A (ru) |
| NO (1) | NO307928B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ328100A (ru) |
| PL (1) | PL185756B1 (ru) |
| PT (1) | PT814077E (ru) |
| RU (1) | RU2193025C2 (ru) |
| SI (1) | SI0814077T1 (ru) |
| SK (1) | SK282351B6 (ru) |
| TR (1) | TR199700508A2 (ru) |
| TW (1) | TW374759B (ru) |
| ZA (1) | ZA975312B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19608161A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19713427A1 (de) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE10001879A1 (de) * | 2000-01-19 | 2001-07-19 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US6641811B1 (en) * | 2000-02-10 | 2003-11-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Use of angiotensin II inhibitors to prevent malignancies associated with immunosuppression |
| US7828840B2 (en) * | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4430213A1 (de) * | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Arylbenzoylguanidine |
| DE4430861A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
| DE4430916A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-benzoylguanidin-Derivate |
| DE19608162A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-06-18 DE DE19624178A patent/DE19624178A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-06-03 PL PL97320326A patent/PL185756B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 US US08/868,750 patent/US6001881A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 ES ES97109546T patent/ES2146049T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 EP EP97109546A patent/EP0814077B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 SI SI9730060T patent/SI0814077T1/xx unknown
- 1997-06-12 AT AT97109546T patent/ATE191469T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-12 DE DE59701388T patent/DE59701388D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 DK DK97109546T patent/DK0814077T3/da active
- 1997-06-12 PT PT97109546T patent/PT814077E/pt unknown
- 1997-06-13 AR ARP970102605A patent/AR012536A1/es unknown
- 1997-06-16 NZ NZ328100A patent/NZ328100A/en unknown
- 1997-06-16 TR TR97/00508A patent/TR199700508A2/xx unknown
- 1997-06-16 AU AU24942/97A patent/AU711734B2/en not_active Ceased
- 1997-06-16 SK SK766-97A patent/SK282351B6/sk unknown
- 1997-06-16 MY MYPI97002694A patent/MY117304A/en unknown
- 1997-06-16 ID IDP972057A patent/ID17321A/id unknown
- 1997-06-16 TW TW086108285A patent/TW374759B/zh active
- 1997-06-16 CN CN97113806A patent/CN1064676C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-16 IL IL12108597A patent/IL121085A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-17 HR HR19624178.2 patent/HRP970332B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-17 NO NO972793A patent/NO307928B1/no unknown
- 1997-06-17 RU RU97109528/04A patent/RU2193025C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-17 CA CA002207886A patent/CA2207886A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-17 JP JP15938297A patent/JP3977897B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-17 CZ CZ19971887A patent/CZ291848B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-17 HU HU9701057A patent/HUP9701057A3/hu unknown
- 1997-06-17 MX MX9704486A patent/MX9704486A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-06-17 ZA ZA9705312A patent/ZA975312B/xx unknown
- 1997-06-18 BR BR9703617A patent/BR9703617A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-18 KR KR1019970025282A patent/KR100498799B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-21 GR GR20000400981T patent/GR3033299T3/el not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2193026C2 (ru) | Фенилзамещенные гуанидиды алкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство на их основе | |
| JP3490739B2 (ja) | ３，４，５−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬 | |
| KR100368513B1 (ko) | 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| RU2164913C2 (ru) | Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, способ их получения, способ ингибирования клеточного na+/h+-обмена и фармацевтическая композиция | |
| JPH06234730A (ja) | ２，４−置換された５−（ｎ−置換スルファモイル）ベンゾイルグアニジン、それらの製法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 | |
| RU2154055C2 (ru) | Замещенные аминокислотой бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования целлюлярного na+/н+-ионообмена и лекарственное средство | |
| RU2190601C2 (ru) | Замещенные гуанидиды коричной кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| RU2214397C2 (ru) | Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| RU2193025C2 (ru) | Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| RU2176638C2 (ru) | Замещенные инданилидинацетилгуанидины, способ их получения, применение в качестве лекарственных или диагностических средств и лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
| RU2182901C2 (ru) | Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| RU2159762C2 (ru) | Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат | |
| RU2193033C2 (ru) | Замещенные гуанидиды тиофенилалкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство | |
| JP4160650B2 (ja) | オルト置換されたベンゾイルグアニジン、その製造法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含む医薬 | |
| RU2212400C2 (ru) | Орто-замещенные бензоилгуанидины и содержащие их лекарственные средства | |
| JP3974677B2 (ja) | オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH1081662A (ja) | ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| MXPA97001323A (en) | Benzoilguanidinas replaced in orthodous position, a procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, so i composed that conti | |
| MXPA97001619A (es) | Benzoilguanidinas sustituidas en posicion orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene | |
| MXPA97003871A (en) | Benzoilguanidinas bis-orto-replaced, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that conti | |
| MXPA97001618A (en) | Benzoilguanidinas replaced in orthodous position, procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that conti | |
| SK27597A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| MXPA98002506A (en) | Benzoil-guanidines replaced in ortho, procedure for its preparation, its use as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that conti | |
| MXPA97003921A (en) | 1-naftoilguanidinas substitute, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that the |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060618 |