RU2192413C1 - Method of synthesis of 1-(2-chloroethyl)-3-cyclo-hexyl-1-nitrosourea - Google Patents
Method of synthesis of 1-(2-chloroethyl)-3-cyclo-hexyl-1-nitrosourea Download PDFInfo
- Publication number
- RU2192413C1 RU2192413C1 RU2001106216/04A RU2001106216A RU2192413C1 RU 2192413 C1 RU2192413 C1 RU 2192413C1 RU 2001106216/04 A RU2001106216/04 A RU 2001106216/04A RU 2001106216 A RU2001106216 A RU 2001106216A RU 2192413 C1 RU2192413 C1 RU 2192413C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloroethyl
- interaction
- acetonitrile
- nitrosourea
- synthesis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 claims abstract description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 18
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GPEHQHXBPDGGDP-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-one Chemical compound CC#N.CC(C)=O GPEHQHXBPDGGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- MJBAEQKACQBEMK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-(2-hydroxyethyl)urea Chemical compound OCCNC(=O)NC1CCCCC1 MJBAEQKACQBEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BIOZXMXBLXQEBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-cyclohexylurea Chemical compound ClCCNC(=O)NC1CCCCC1 BIOZXMXBLXQEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 3
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- IGMMTYZWNUSEEU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-1-cyclohexyl-1-nitrosourea Chemical group ClCCNC(=O)N(N=O)C1CCCCC1 IGMMTYZWNUSEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к органическому синтезу, в частности, оно касается способа получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины, известной в фармацевтике как противоопухолевый препарат ломустин. The present invention relates to organic synthesis, in particular, it relates to a method for producing 1- (2-chloroethyl) -3-cyclohexyl-1-nitrosourea, known in the pharmaceutical industry as an antitumor drug lomustine.
Наиболее близким к способу, предлагаемому в настоящем изобретении, по технологической сущности является известный 3-стадийный способ [J. Org. Chem. , т. 46. 12, 2479-2489, 1981 г.], заключающийся в том, что на первой стадии циклогексилизоцианат (I) обрабатывают моноэтаноламином (II) в среде серного эфира в течение 12 часов, затем полученную 1-(2-оксиэтил)-3-циклогексилмочевину (III)
перекристаллизовывают и кипятят в среде хлористого тионила с образованием хлорэтильного производного (IV), которое подвергают нитрозированию сухим нитритом натрия в среде практически безводной (98-99%) муравьиной кислоты. Выход целевого продукта по описанному способу составляет 26,7%.Closest to the method proposed in the present invention, the technological essence is the well-known 3-stage method [J. Org. Chem. , T. 46. 12, 2479-2489, 1981], which consists in the fact that in the first stage, cyclohexyl isocyanate (I) is treated with monoethanolamine (II) in sulfuric ether for 12 hours, then the obtained 1- (2-hydroxyethyl ) -3-cyclohexylurea (III)
recrystallized and boiled in an environment of thionyl chloride with the formation of chloroethyl derivative (IV), which is subjected to nitrosation with dry sodium nitrite in an environment of almost anhydrous (98-99%) formic acid. The yield of the target product according to the described method is 26.7%.
Недостатками известного способа являются:
I. На 1-й стадии:
1. Использование взрывоопасного растворителя - серного эфира, что совершенно неприемлемо для производственных условий.The disadvantages of this method are:
I. At the 1st stage:
1. The use of an explosive solvent - sulfuric ether, which is completely unacceptable for production conditions.
2. Большая продолжительность процесса - 12 часов. 2. The long duration of the process is 12 hours.
3. Необходимость очистки продукта реакции III, что усложняет технологию, и приводит к увеличению расходных норм сырья. 3. The need for purification of the reaction product III, which complicates the technology, and leads to an increase in the consumption rates of raw materials.
II. На 2-й cтaдии:
1. Кипячение в среде хлористого тионила, приводящее к осмолению, чем обусловлен низкий выход продукта реакции IV - 41%.II. At the 2nd stage:
1. Boiling in the medium of thionyl chloride, leading to resinification, which is due to the low yield of reaction product IV - 41%.
2. Сильно загрязненный продукт IV требует сложной очистки (колонка с силикагелем с последующей кристаллизацией). 2. Heavily contaminated product IV requires complex purification (silica gel column followed by crystallization).
III. На 3-й стадии:
1. Нитрозирование проводят в практически безводной (98-99%-ной) муравьиной кислоте, что обеспечить в производственных условиях весьма затруднительно.III. At the 3rd stage:
1. Nitrosation is carried out in almost anhydrous (98-99%) formic acid, which is very difficult to ensure under production conditions.
2. Образование изомера целевого продукта - 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-3-нитрозомочевины, превращение которого в целевой продукт не предусмотрено. 2. The formation of the isomer of the target product is 1- (2-chloroethyl) -3-cyclohexyl-3-nitrosourea, the conversion of which into the target product is not provided.
IV. На 4-й стадии:
1. Кристаллизацию целевого продукта осуществляют из взрывоопасных растворителей - смеси серного и петролейного эфиров, что крайне нежелательно для производственных условий.IV. At the 4th stage:
1. The crystallization of the target product is carried out from explosive solvents - a mixture of sulfuric and petroleum ethers, which is extremely undesirable for production conditions.
Все вышеприведенные недостатки делают описанный процесс технологически сложным и обуславливают довольно низкий выход целевого продукта - 26,7%. All the above disadvantages make the described process technologically complex and cause a rather low yield of the target product - 26.7%.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка такой технологии получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины по описанной схеме, которая бы обеспечивала увеличение выхода целевого продукта при одновременном упрощении процесса. The objective of the invention is to develop such a technology for the production of 1- (2-chloroethyl) -3-cyclohexyl-1-nitrosourea according to the described scheme, which would provide an increase in the yield of the target product while simplifying the process.
Поставленная задача решается тем, что в описанном способе получения соединения V по 3-стадийной схеме первую стадию проводят в среде ацетонитрила; продукт III непосредственно направляют на 2 стадию, которую осуществляют в среде толуола в присутствии хлористого цинка, а процесс нитрозирования сухим нитритом натрия проводят в 75-85%-ной водной муравьиной кислоте; образующуюся смесь изомеров обрабатывают концентрированной НС1; кристаллизацию технического продукта V проводят из смеси растворителей - ацетон - ацетонитрил. The problem is solved in that in the described method for producing compound V according to a 3-stage scheme, the first stage is carried out in an acetonitrile medium; product III is directly sent to stage 2, which is carried out in toluene in the presence of zinc chloride, and the nitrosation process with dry sodium nitrite is carried out in 75-85% aqueous formic acid; the resulting mixture of isomers is treated with concentrated HCl; crystallization of technical product V is carried out from a mixture of solvents - acetone - acetonitrile.
Выход целевого продукта V по описанной технологии составляет 51,7%, качество его соответствует требованиям к фармакопейному продукту. The yield of the target product V according to the described technology is 51.7%, its quality meets the requirements for a pharmacopoeial product.
Нижеследующий пример характеризует предлагаемое изобретение. The following example characterizes the invention.
Пример. Example.
Стадия 1. Получение 1-(2-оксиэтил)-3-циклогексилмочевины. Stage 1. Obtaining 1- (2-hydroxyethyl) -3-cyclohexylurea.
К охлаждаемой до 0-5oС смеси 31,16 г 98% (30,54 г 100%; 0,5 Мол) моноэтаноламина в 750 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывают 64,5 мл (63,21 г - 99% или 62,59 г 100%; 0,5 Мол) циклогексилизоцианата. По окончании прибавления реакционную смесь выдерживают 4 часа, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 50 мл ацетонитрила и сушат.To a mixture cooled to 0-5 ° C, 31.16 g 98% (30.54 g 100%; 0.5 mol) of monoethanolamine in 750 ml of acetonitrile was added dropwise with stirring 64.5 ml (63.21 g - 99% or 62 59 g of 100%; 0.5 mol) of cyclohexyl isocyanate. Upon completion of the addition, the reaction mixture was kept for 4 hours, the precipitate formed was filtered off, washed with 50 ml of acetonitrile and dried.
Получают 88,7 г (95%) 1-(2-оксиэтил)-3-циклогексилмочевины в виде кристаллов белого цвета с т. пл. 99-102oС.88.7 g (95%) of 1- (2-hydroxyethyl) -3-cyclohexylurea are obtained in the form of white crystals with mp. 99-102 o C.
Стадия 2. Получение 1-(2-хлорэтил)-3 -циклогексилмочевины. Stage 2. Obtaining 1- (2-chloroethyl) -3-cyclohexylurea.
К перемешиваемой смеси 84 г (0,45 Мол) 1-(2-оксиэтил)-3-циклогексилмочевины, 9,0 г 98% (8,82 г 100%) ZnCl2; и 1350 мл толуола при температуре 20oС прикапывают 50,3 мл (0,675 Мол) хлористого тионила. Реакционную массу нагревают до 80oС и выдерживают при этой температуре 1 час. Затем в вакууме отгоняют смесь хлористого тионила и толуола до прекращения погона. К остатку добавляют 300 мл воды и перемешивают 1 час. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.To a stirred mixture, 84 g (0.45 mol) of 1- (2-hydroxyethyl) -3-cyclohexylurea, 9.0 g of 98% (8.82 g of 100%) ZnCl 2 ; and 1350 ml of toluene at a temperature of 20 o With dropwise 50.3 ml (0.675 mol) of thionyl chloride. The reaction mass is heated to 80 o C and maintained at this temperature for 1 hour. A mixture of thionyl chloride and toluene is then distilled off in vacuo until the cutoff ceases. 300 ml of water are added to the residue and stirred for 1 hour. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried.
Получают 73,79 г (80%) 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексилмочевины в виде кристаллов белого цвета с т. пл. 116-118oС.73.79 g (80%) of 1- (2-chloroethyl) -3-cyclohexylurea are obtained in the form of white crystals with a melting point of 116-118 o C.
Стадия 3. Получение 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины. Stage 3. Obtaining 1- (2-chloroethyl) -3-cyclohexyl-1-nitrosourea.
К перемешиваемой смеси 73,44 г 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексилмочевины и 1075 мл 85%-ной водной муравьиной кислоты порциями добавляют 73,44 г сухого нитрита натрия, поддерживая температуру не выше 5oС. Реакционную массу, представляющую собой смесь изомеров: 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины и 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-3-нитрозомочевины, выдерживают при этой температуре 2 часа, добавляют 537 мл концентрированной НСl, выдерживают 1 час и разбавляют 1075 мл воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.To a stirred mixture of 73.44 g of 1- (2-chloroethyl) -3-cyclohexylurea and 1075 ml of 85% aqueous formic acid, 73.44 g of dry sodium nitrite are added in portions, maintaining the temperature not higher than 5 o C. The reaction mass, representing a mixture of isomers: 1- (2-chloroethyl) -3-cyclohexyl-1-nitrosourea and 1- (2-chloroethyl) -3-cyclohexyl-3-nitrosourea, kept at this temperature for 2 hours, add 537 ml of concentrated Hcl, kept 1 hour and diluted with 1075 ml of water. The precipitate is filtered off, washed with water and dried.
Получают 93,5 г (85%) технического ломустина с т. пл. 89-90,5oС.Receive 93.5 g (85%) of technical lomustine with so pl. 89-90.5 o C.
Кристаллизацией из смеси ацетон - ацетонитрил (1:2) с выходом 80% получают фармакопейный продукт (температура плавления - 90,0-91,0oС, хлориды - менее 0,05%, содержание основного вещества - 98,85%, что соответствует требованиям, предьявляемым к субстанции "Ломустин" Британской Фармакопеей 2000 г.).Crystallization from a mixture of acetone - acetonitrile (1: 2) with a yield of 80% gives a pharmacopoeial product (melting point - 90.0-91.0 o C, chlorides - less than 0.05%, the content of the main substance is 98.85%, which complies with the requirements for the substance "Lomustine" by the British Pharmacopoeia 2000).
Таким образом, предлагаемый способ позволяет:
1. На 1-й стадии:
исключить использование взрывоопасного растворителя, значительно сократить продолжительность процесса с 12 до 4 часов, исключить очистку продукта реакции III.Thus, the proposed method allows you to:
1. At the 1st stage:
exclude the use of explosive solvent, significantly reduce the duration of the process from 12 to 4 hours, exclude the purification of the reaction product III.
2. На 2-й стадии:
исключить кипячение в среде хлористого тионила, повысить выход продукта IV с 41% до 80%, исключить необходимость сложной очистки.2. At the 2nd stage:
eliminate boiling in the environment of thionyl chloride, increase the yield of product IV from 41% to 80%, eliminate the need for complex purification.
3. На 3-й стадии:
сделать стадию более технологичной за счет проведения процесса в 75-85%-ной водной муравьиной кислоте, исключить 2-й изомер - 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-3-нитрозомочевину - за счет применения концентрированной НСl.3. At the 3rd stage:
to make the stage more technologically advanced by carrying out the process in 75-85% aqueous formic acid, to exclude the 2nd isomer - 1- (2-chloroethyl) -3-cyclohexyl-3-nitrosourea - by using concentrated Hcl.
4. Исключить на стадии кристаллизации целевого продукта применение взрывоопасной смеси растворителей. 4. To exclude at the stage of crystallization of the target product the use of an explosive mixture of solvents.
Все вышеприведенные усовершенствования позволяют повысить в два раза выход целевого продукта при значительном упрощении технологии. All of the above improvements can double the yield of the target product with a significant simplification of the technology.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001106216/04A RU2192413C1 (en) | 2001-03-12 | 2001-03-12 | Method of synthesis of 1-(2-chloroethyl)-3-cyclo-hexyl-1-nitrosourea |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001106216/04A RU2192413C1 (en) | 2001-03-12 | 2001-03-12 | Method of synthesis of 1-(2-chloroethyl)-3-cyclo-hexyl-1-nitrosourea |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2192413C1 true RU2192413C1 (en) | 2002-11-10 |
Family
ID=20246855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001106216/04A RU2192413C1 (en) | 2001-03-12 | 2001-03-12 | Method of synthesis of 1-(2-chloroethyl)-3-cyclo-hexyl-1-nitrosourea |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2192413C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2797412C1 (en) * | 2022-05-25 | 2023-06-05 | Закрытое акционерное общество Группа Компаний "ЭПИДБИОМЕД" | Method of producing n-(2-chloroethyl)-n'-cyclohexyl-n-nitrosourea |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2560038B1 (en) * | 1974-08-08 | 1979-07-12 | Suami T | 1- (2-chloroethyl) -1-nitroso-3- (hydroxycyclohexyl) ureas, medicaments containing the same, and processes for making the former |
| WO1982000642A1 (en) * | 1980-08-14 | 1982-03-04 | A Welebir | Nitrosourea derivatives having antitumor activity |
-
2001
- 2001-03-12 RU RU2001106216/04A patent/RU2192413C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2560038B1 (en) * | 1974-08-08 | 1979-07-12 | Suami T | 1- (2-chloroethyl) -1-nitroso-3- (hydroxycyclohexyl) ureas, medicaments containing the same, and processes for making the former |
| WO1982000642A1 (en) * | 1980-08-14 | 1982-03-04 | A Welebir | Nitrosourea derivatives having antitumor activity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.WILLIAM LOWN ET AL., Synthesis and Reactions of Deuterated 2-(Alkylimino)-3-nitrosooxazolidines, 3-alkyl-1-(2-Hydroxyethyl)-1-nitrosoureas, and Related Compounds as Possible Intermediates in the Aqueous Decomposition of 3-Alkyl-1-(2-chloroethyl)-1-nitrosoureas. J. Org. Chem., 1981, т.46, № 12, с. 2479-2489. JOHSTON THOMAS P.ET AL., The synthesis of potential anticancer agents. XXXVI. N-nitrosoureas. II.Haloalkyl derivatives. Реферативный журнал Химия, 1967, 18(I), Ж 139, с. 29-30. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2797412C1 (en) * | 2022-05-25 | 2023-06-05 | Закрытое акционерное общество Группа Компаний "ЭПИДБИОМЕД" | Method of producing n-(2-chloroethyl)-n'-cyclohexyl-n-nitrosourea |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106810426B (en) | Method for synthesizing cannabidiol | |
| CN110590635A (en) | Preparation method of levetiracetam and intermediate thereof | |
| RU2192413C1 (en) | Method of synthesis of 1-(2-chloroethyl)-3-cyclo-hexyl-1-nitrosourea | |
| RU2458050C2 (en) | Method for preparing methylulphate neostigmine and iodide neostigmine | |
| EP0108547B1 (en) | Process for the preparation of the 1'-ethoxycarbonyloxyethyl ester of benzylpenicillin | |
| JP2011098975A (en) | Chiral pure n-(trans-4-isopropyl-cyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanine and method for producing crystal structure transformation product thereof | |
| KR20100062976A (en) | Method for producing fenofibrate | |
| KR102622061B1 (en) | Method for producing efinaconazole | |
| JPH10324670A (en) | Production of chloroketamine with cyclic carbamate | |
| US3281461A (en) | Process for preparing penicillamine | |
| AU7235287A (en) | Synthesis of antiulcer compounds | |
| SK13542003A3 (en) | Chloromethylation of thiophene | |
| US7601869B2 (en) | Process for the preparation of Florfenicol | |
| RU2797412C1 (en) | Method of producing n-(2-chloroethyl)-n'-cyclohexyl-n-nitrosourea | |
| EP0090203B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
| KR101085170B1 (en) | (S) -Rivastigmine Production Method | |
| JP2535711B2 (en) | Process for producing N-ethyl-hydroxylamine hydrochloride | |
| KR910004668B1 (en) | Process for the preparation of 6-demethyl-6-deoxy-6-methylene-5-oxytetracycline and 11a-chloroderivate thereof | |
| KR101170192B1 (en) | One-pot process for producing 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide | |
| KR100472048B1 (en) | Novel method for producing Aztreonam | |
| KR100448640B1 (en) | Method for producing phenyl propionic acid derivatives with high yield and purity | |
| SU452195A1 (en) | Method for preparing diidomethylate of di-(n-diethylaminopropyl ester)-a-truxillic acid | |
| JPH0316339B2 (en) | ||
| SU374304A1 (en) | METHOD OF OBTAINING SOVKAIN - UZ-DIETHYLAMINOETHYLAMIDE HYDROCHLORIDE 2-BUTOXYXYNHONIN | |
| EP3609877B1 (en) | Process for the synthesis of firocoxib |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050313 |