RU2190595C2 - Method of synthesis if derivatives of 3-phenyl-4-aminobutanoic acid - Google Patents
Method of synthesis if derivatives of 3-phenyl-4-aminobutanoic acid Download PDFInfo
- Publication number
- RU2190595C2 RU2190595C2 RU2000108535/04A RU2000108535A RU2190595C2 RU 2190595 C2 RU2190595 C2 RU 2190595C2 RU 2000108535/04 A RU2000108535/04 A RU 2000108535/04A RU 2000108535 A RU2000108535 A RU 2000108535A RU 2190595 C2 RU2190595 C2 RU 2190595C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- sodium
- carboethoxy
- carried out
- nitro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N phenibut Chemical class OC(=O)CC(CN)C1=CC=CC=C1 DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 11
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VQKSJEVJSPWVIE-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)propanedioate Chemical class CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(C[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 VQKSJEVJSPWVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KXTAOXNYQGASTA-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidenepropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1 KXTAOXNYQGASTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 3
- VUWPIBNKJSEYIN-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-benzylidenepropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=CC1=CC=CC=C1 VUWPIBNKJSEYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- IBGOYXMLFPKRDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)C(C[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 IBGOYXMLFPKRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- PMVPLAXBEGIEGE-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-2-ethyl-4-nitro-3-phenylbutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(C(O)=O)C(C[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 PMVPLAXBEGIEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 4
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- JQWHSYRYRJVOLW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycarbonyl-4-nitro-3-phenylbutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(C(O)=O)C(C[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 JQWHSYRYRJVOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXYHSMPIVUZFLS-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-1-phenylethanol Chemical compound [O-][N+](=O)C(O)(C)C1=CC=CC=C1 FXYHSMPIVUZFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFFBHDBSVRNGH-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-4-nitro-3-phenylbutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)C(C[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 YXFFBHDBSVRNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethenylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=CC=C1 PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- FRAZUHXNNLKUMC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycarbonyl-2-methyl-4-nitro-3-phenylbutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(C)(C(O)=O)C(C[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 FRAZUHXNNLKUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191291 Abies alba Species 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- -1 diethyl ether benzylidene malonic acid Chemical compound 0.000 description 1
- HPLVTKYRGZZXJF-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-benzylidenepropanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)=CC1=CC=CC=C1 HPLVTKYRGZZXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к технологии органических соединений, а именно, к разработке нового способа получения производных 3-фенил-4-аминобутановой кислоты, в частности, 3-карбоэтокси-4-фенилпирролидона-2. The invention relates to the technology of organic compounds, namely, to the development of a new method for producing derivatives of 3-phenyl-4-aminobutanoic acid, in particular 3-carboethoxy-4-phenylpyrrolidone-2.
Имеется два различных метода получения производных 3-фенил-4-аминобутановой кислоты. There are two different methods for preparing 3-phenyl-4-aminobutanoic acid derivatives.
По первому методу (Гареев Г.А., Свирская Л.Г. Химия нитрометана. Новосибирск: Наука, 1995, с.182-184) процесс осуществляется следующим образом:
1) при взаимодействии бензальдегида и нитрометана при катализе гидрооксидом натрия получают натриевую соль фенилнитроэтанола;
2) подкислением соляной кислотой натриевой соли фенилнитроэтанола получают нитростирол;
3) при реакции нитростирола с диметиловым эфиром малоновой кислоты в предварительно приготовленном растворе металлического натрия в метаноле получают натриевую соль метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты;
4) при подкислении полученной соли, которое ведут путем выливания реакционной массы в реактор с раствором соляной кислоты, образуется метиловый эфир 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты;
5) при восстановлении водородом метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты в автоклаве под давлением (5-10 кгс/см2) в присутствии никеля Ренея образуется 3-карбометокси-4-фенилпирролидон-2;
Недостатками рассмотренного способа являются:
- многостадийность;
- использование малотехнологичного металлического натрия при приготовлении метилата натрия;
- загрязненность полученного метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты образующимися побочно соединениями, осаждающимися при выливании реакционной массы в водный раствор кислоты совместно с целевым продуктом.According to the first method (Gareev G.A., Svirskaya L.G. Chemistry of nitromethane. Novosibirsk: Nauka, 1995, p.182-184), the process is as follows:
1) during the interaction of benzaldehyde and nitromethane during catalysis with sodium hydroxide, the sodium salt of phenyl nitroethanol is obtained;
2) nitrostyrene is obtained by acidification of the sodium salt of phenyl nitroethanol with hydrochloric acid;
3) during the reaction of nitrostyrene with malonic acid dimethyl ether in a previously prepared solution of sodium metal in methanol, the sodium salt of 4-nitro-2-carbomethoxy-3-phenylbutanoic acid methyl ester is obtained;
4) upon acidification of the obtained salt, which is carried out by pouring the reaction mass into a reactor with a hydrochloric acid solution, methyl 4-nitro-2-carbomethoxy-3-phenylbutanoic acid is formed;
5) upon hydrogen reduction of 4-nitro-2-carbomethoxy-3-phenylbutanoic acid methyl ester in an autoclave under pressure (5-10 kgf / cm 2 ) in the presence of Raney nickel, 3-carbomethoxy-4-phenylpyrrolidone-2 is formed;
The disadvantages of the considered method are:
- multi-stage;
- the use of low-tech metallic sodium in the preparation of sodium methylate;
- the contamination of the obtained methyl ester of 4-nitro-2-carbomethoxy-3-phenylbutanoic acid by-producting compounds precipitated by pouring the reaction mass into an aqueous acid solution together with the target product.
- использование высокого давления (5-10 кгс/см2) на стадии гидрирования метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты;
По второму способу (Kohler E. P., Engelbrecht H., J. Am. Chem. Soc., 41, 764-770,1919; Remedium, 2, 58-62, 1997) процесс осуществляется в метаноле с использованием в качестве исходного сырья диметилового эфира бензилиденмалоновой кислоты, а в качестве катализатора - метилата натрия, получаемого из металлического натрия и метанола. Процесс ведут следующим образом:
1) при взаимодействии диметилового эфира бензилиденмалоновой кислоты с нитрометаном в присутствии метилата натрия, предварительно приготовленного путем растворения натрия в метаноле, образуется натриевая соль метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты;
2) при подкислении полученной соли, которое ведут путем выливания реакционной массы в реактор с раствором кислоты (соляной или другой), выделяют метиловый эфир 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты;
3) путем восстановления водородом выделенного метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты в присутствии скелетного никелевого катализатора получают 3-карбометокси-4-фенилпирролидон-2. Последний способ, характеризующийся малостадийностью и высоким выходом продуктов по стадиям, принят в качестве прототипа.- the use of high pressure (5-10 kgf / cm 2 ) at the stage of hydrogenation of methyl ester of 4-nitro-2-carbomethoxy-3-phenylbutanoic acid;
According to the second method (Kohler EP, Engelbrecht H., J. Am. Chem. Soc., 41, 764-770.1919; Remedium, 2, 58-62, 1997), the process is carried out in methanol using dimethyl ether as the starting material benzylidene malonic acid, and as a catalyst, sodium methylate obtained from sodium metal and methanol. The process is conducted as follows:
1) the interaction of benzylidene-malonic acid dimethyl ester with nitromethane in the presence of sodium methylate, previously prepared by dissolving sodium in methanol, the sodium salt of 4-nitro-2-carbomethoxy-3-phenylbutanoic acid methyl ester is formed;
2) upon acidification of the obtained salt, which is carried out by pouring the reaction mass into the reactor with an acid solution (hydrochloric or other), 4-nitro-2-carbomethoxy-3-phenylbutanoic acid methyl ester is isolated;
3) by hydrogen reduction of the isolated 4-nitro-2-carbomethoxy-3-phenylbutanoic acid methyl ester in the presence of a skeletal nickel catalyst, 3-carbomethoxy-4-phenylpyrrolidone-2 is obtained. The latter method, characterized by low-stage and high yield of products in stages, is adopted as a prototype.
Недостатками рассматриваемого способа являются:
- использование малодоступного диметилового эфира бензилиденмалоновой кислоты;
- использование малотехнологичного металлического натрия при приготовлении метилата натрия;
- загрязненность полученного метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты образующимися побочно соединениями, осаждающимися при выливании реакционной массы в водный раствор кислоты совместно с целевым продуктом;
- высокое давление (5-10 кгс/см2) при гидрировании метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты.The disadvantages of this method are:
- the use of inaccessible dimethyl ether of benzylidene malonic acid;
- the use of low-tech metallic sodium in the preparation of sodium methylate;
- contamination of the obtained methyl ester of 4-nitro-2-carbomethoxy-3-phenylbutanoic acid by-produced by compounds precipitated by pouring the reaction mass into an aqueous acid solution together with the target product;
- high pressure (5-10 kgf / cm 2 ) during the hydrogenation of 4-nitro-2-carbomethoxy-3-phenylbutanoic acid methyl ester.
Цель изобретения - разработка более технологичного способа получения производных 3-фенил-4-аминобутановой кислоты. The purpose of the invention is the development of a more technologically advanced method for producing derivatives of 3-phenyl-4-aminobutanoic acid.
Поставленная цель достигается использованием в техпроцессе:
- на первой стадии - широкодоступных диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты, гидрооксидов натрия или калия, либо этилата натрия, либо легко получаемого изопропилата натрия или калия; применением избытка нитрометана 10-50% (лучше 35%); осуществлением подкисления полученной соли этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты в строго регламентируемых условиях (температура при дозировке кислоты в реактор с солью продукта не выше 20oС, а лучше не выше 5oС), обеспечивающих минимизацию образования побочных продуктов. При этом из водного органического растворителя (метанола, этанола, изопропанола) происходит осаждение целевого продукта, а образующиеся побочно соединения остаются в маточнике;
- на второй стадии - при гидрировании этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты использованием более низкого, чем было ранее принято, давления (0-4,9 атм, лучше менее одной избыточной атмосферы).The goal is achieved by using in the process:
- at the first stage - widely available diethyl ether of benzylidene malonic acid, sodium or potassium hydroxides, or sodium ethylate, or easily obtained sodium or potassium isopropylate; the use of an excess of nitromethane 10-50% (preferably 35%); the acidification of the obtained salt of ethyl ester of 4-nitro-2-carboethoxy-3-phenylbutanoic acid under strictly regulated conditions (the temperature when dosing the acid into the reactor with a salt of the product is not higher than 20 o C, and preferably not higher than 5 o C), minimizing the formation of by-products. In this case, the target product precipitates from an aqueous organic solvent (methanol, ethanol, isopropanol), and the side compounds formed remain in the mother liquor;
- in the second stage, when hydrogenating 4-nitro-2-carboethoxy-3-phenylbutanoic acid ethyl ester using a lower pressure than previously accepted (0-4.9 atm, better than less than one excess atmosphere).
Отличительной характеристикой способа является: использование на первой стадии в качестве щелочных катализаторов широкодоступных гидрооксидов натрия или калия, или промышленного этилата натрия, либо легко получаемых изопропилата натрия или калия, вводимых в реактор, как в виде раствора, так и без растворителя - в виде порошка; подкисление полученной натриевой соли метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты в строго регламентируемых условиях; гидрирование нитро-производных фенилбутановой кислоты практически без давления (менее одной избыточной атмосферы), либо под небольшим избыточным давлением (при использовании никелевого катализатора). A distinctive characteristic of the method is: the use of widely available sodium or potassium hydroxides, or industrial sodium ethylate, or easily obtained sodium or potassium isopropylate, which are introduced into the reactor, either in the form of a solution or without a solvent, in the form of a powder in the first stage as alkaline catalysts; acidification of the obtained sodium salt of 4-nitro-2-carbomethoxy-3-phenylbutanoic acid methyl ester under strictly regulated conditions; hydrogenation of nitro derivatives of phenylbutanoic acid with virtually no pressure (less than one excess atmosphere), or under a slight excess pressure (using a nickel catalyst).
Практическое осуществление способа иллюстрируется следующими примерами. The practical implementation of the method is illustrated by the following examples.
Получение этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты при катализе гидрооксидом натрия
В раствор 25 г (0,1 моль) диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты и 8,24 г (0,135 моль) нитрометана в 90 см3 этанола при интенсивном перемешивании дозируют раствор 2,4 г (0,06 моль) гидрооксида натрия в 25 см3 этанола, поддерживая 10-20oС. Затем реакционную массу выдерживают в тех же условиях 3,5-5 ч до остаточного содержания диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты не более 2% от исходного. После чего, не прекращая интенсивного перемешивания, при 0-4oС подкисляют 10-14%-ным раствором серной кислоты до рН 5-6 и приливают 90 см3 воды. Через 20-30 мин отфильтровывают осадок, тщательно отжимают, промывают водой (2 раза по 10 см3) и сушат на воздухе. Получают 19-20 г этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты, пригодного для использования на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 50-60% от теоретического.Preparation of 4-nitro-2-carboethoxy-3-phenylbutanoic acid ethyl ester by catalysis with sodium hydroxide
A solution of 2.4 g (0.06 mol) of sodium hydroxide in 25 cm 3 is metered into a solution of 25 g (0.1 mol) of benzylidene malonic acid diethyl ether and 8.24 g (0.135 mol) of nitromethane in 90 cm 3 of ethanol. ethanol, maintaining 10-20 o C. Then the reaction mass is kept under the same conditions for 3.5-5 hours to a residual content of benzylidene malonic acid diethyl ester of not more than 2% of the original. Then, without stopping vigorous stirring, at 0-4 o With acidified with a 10-14% solution of sulfuric acid to pH 5-6 and poured 90 cm 3 of water. After 20-30 minutes, the precipitate is filtered off, carefully squeezed out, washed with water (2 times 10 cm 3 ) and dried in air. 19-20 g of 4-nitro-2-carboethoxy-3-phenylbutanoic acid ethyl ester are obtained, suitable for use in the next step without further purification. Yield 50-60% of theoretical.
Получение этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты при катализе растворенным в этаноле этилатом натрия. Preparation of 4-nitro-2-carboethoxy-3-phenylbutanoic acid ethyl ester by catalysis with sodium ethoxide dissolved in ethanol.
В раствор 25 г (0,1 моль) диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты и 8,24 г (0,135 моль) нитрометана в 50 см3 этанола при интенсивном перемешивании дозируют раствор 7,48 г (0,11 моль) этилата натрия в 25 см3 этанола, поддерживая 0-10oС. Затем реакционную массу выдерживают в тех же условиях до остаточного содержания диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты не более 2% от исходного. После чего, не прекращая интенсивного перемешивания, при 0-4oС подкисляют 10-14%-ным раствором серной кислоты до рН 5-6 (требуется около 60 см3 раствора) и приливают 25 см3 воды. Через 20-30 мин отфильтровывают осадок, тщательно отжимают, промывают водой (2 раза по 10 см3) и сушат на фильтре. Получают 30-31 г этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты, пригодного для использования на следующей стадии без дополнительной очистки.A solution of 7.48 g (0.11 mol) of sodium ethylate in 25 cm 3 is metered into a solution of 25 g (0.1 mol) of benzylidene malonic acid diethyl ether and 8.24 g (0.135 mol) of nitromethane in 50 cm 3 of ethanol. ethanol, maintaining 0-10 o C. Then the reaction mass is kept under the same conditions until the residual content of diethyl ether benzylidene malonic acid is not more than 2% of the original. Then, without stopping vigorous stirring, at 0-4 o With acidified with a 10-14% solution of sulfuric acid to a pH of 5-6 (requires about 60 cm 3 solution) and pour 25 cm 3 of water. After 20-30 minutes the precipitate is filtered off, carefully squeezed, washed with water (2 times 10 cm 3 ) and dried on the filter. Obtain 30-31 g of ethyl 4-nitro-2-carboethoxy-3-phenylbutanoic acid, suitable for use in the next step without further purification.
Выход 78-90% от теоретического. Содержание основного вещества в продукте 79-90%, а после сушки на воздухе в течение двух, трех недель или под вакуумом в течение одних суток достигает 90-95%. Технический продукт плавится при 44-46oС, а после перекристаллизации из изопропанола - при 50-51,5oС.Yield 78-90% of theoretical. The content of the main substance in the product is 79-90%, and after drying in air for two, three weeks or under vacuum for one day reaches 90-95%. The technical product melts at 44-46 o C, and after recrystallization from isopropanol - at 50-51.5 o C.
При использовании в качестве растворителя метанола, изопропанола, а в качестве кислотного агента соляной, фосфорной или уксусной кислот процесс осуществляется аналогичным образом. При этом количество метанола или изопропанола соответствует по объему количеству этанола, а количество соляной, фосфорной или уксусной кислот эквимолярно количеству серной кислоты с учетом ее основности. When using methanol, isopropanol as a solvent, and hydrochloric, phosphoric, or acetic acids as an acid agent, the process is carried out in a similar manner. The amount of methanol or isopropanol corresponds in volume to the amount of ethanol, and the amount of hydrochloric, phosphoric or acetic acids is equimolar to the amount of sulfuric acid, taking into account its basicity.
Получение этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты при катализе порошкообразным этилатом натрия
В раствор 25 г (0,1 моль) диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты и 8,24 г (0,135 моль) нитрометана в 75 см3 этанола при интенсивном перемешивании дозируют порошок 7,48 г (0,11 моль) этилата натрия, поддерживая 10-20oС (лучше 15-20oС). Затем реакционную массу выдерживают в тех же условиях до остаточного содержания диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты не более 2% от исходного количества. После чего, не прекращая интенсивного перемешивания, при 0-4oС подкисляют 10-14%-ным раствором серной кислоты до рН 5-6 (требуется около 60 см3 раствора) и приливают 50 см3 воды. Через 20-30 мин отфильтровывают осадок, тщательно отжимают, промывают водой (2 раза по 10 см3) и сушат на фильтре. Получают 30-31 г этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты, пригодного для использования на следующей стадии без дополнительной очистки.Preparation of 4-nitro-2-carboethoxy-3-phenylbutanoic acid ethyl ester by catalysis with powdered sodium ethylate
To a solution of 25 g (0.1 mol) of benzylidene malonic acid diethyl ether and 8.24 g (0.135 mol) of nitromethane in 75 cm 3 of ethanol, with vigorous stirring, a powder of 7.48 g (0.11 mol) of sodium ethylate is metered in, maintaining 10- 20 o C (preferably 15-20 o C). Then the reaction mass is kept under the same conditions until the residual content of diethyl ether of benzylidene malonic acid is not more than 2% of the initial amount. Then, without stopping vigorous stirring, at 0-4 o With acidified with a 10-14% solution of sulfuric acid to a pH of 5-6 (requires about 60 cm 3 solution) and poured 50 cm 3 water. After 20-30 minutes the precipitate is filtered off, carefully squeezed, washed with water (2 times 10 cm 3 ) and dried on the filter. Obtain 30-31 g of ethyl 4-nitro-2-carboethoxy-3-phenylbutanoic acid, suitable for use in the next step without further purification.
Выход 78-90% от теоретического. Содержание основного вещества в продукте 79-90%, а после сушки на воздухе в течение двух, трех недель или под вакуумом в течение одних суток достигает 90-95%. Технический продукт плавится при 44-46oС, а после перекристаллизации из изопропанола - при 50-51,5oС.Yield 78-90% of theoretical. The content of the main substance in the product is 79-90%, and after drying in air for two, three weeks or under vacuum for one day reaches 90-95%. The technical product melts at 44-46 o C, and after recrystallization from isopropanol - at 50-51.5 o C.
При использовании в качестве растворителя метанола, изопропанола, а в качестве кислотного агента соляной, фосфорной или уксусной кислот процесс осуществляется аналогичным образом. При этом количество метанола или изопропанола соответствует по объему количеству этанола, а количество соляной, фосфорной или уксусной кислот эквимолярно количеству серной кислоты с учетом ее основности. When using methanol, isopropanol as a solvent, and hydrochloric, phosphoric, or acetic acids as an acid agent, the process is carried out in a similar manner. The amount of methanol or isopropanol corresponds in volume to the amount of ethanol, and the amount of hydrochloric, phosphoric or acetic acids is equimolar to the amount of sulfuric acid, taking into account its basicity.
Получение этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты при катализе изопропилатом натрия. Preparation of 4-nitro-2-carboethoxy-3-phenylbutanoic acid ethyl ester by catalysis with sodium isopropylate.
В раствор из 25 г (0,1 моль) диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты и 8,24 г (0,135 моль) нитрометана в 75 см3 изопропанола при интенсивном перемешивании, поддерживая 15-26oС, в течение 10-20 мин дозируют порошкообразный катализатор, содержащий 0,12 моль изопропилата натрия. Затем реакционную массу перемешивают при 20-26oС в течение 2-2,5 ч до остаточного содержания бензилиденмалонового эфира не более 1,7-2% от исходного количества. После этого подкисляют раствором серной кислоты концентрацией 10% до рН 4-5 при 2-4,5oС, а затем приливают 10 см3 воды. Через 20 мин перемешивания в тех же условиях отфильтровывают выпавший осадок, промывают его водой (3 раза по 15 см3), отжимают и сушат на воздухе. Получают 26,43 г белого с бледно-желтым оттенком порошка с температурой плавления 46,5-49oС, содержащего 97,6% этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты. Выход 83,3%.In a solution of 25 g (0.1 mol) of benzylidene malonic acid diethyl ether and 8.24 g (0.135 mol) of nitromethane in 75 cm 3 of isopropanol with vigorous stirring, maintaining 15-26 o С, a powder catalyst is dosed for 10-20 minutes containing 0.12 mol of sodium isopropylate. Then the reaction mass is stirred at 20-26 o C for 2-2.5 hours to a residual content of benzylidene malon ester of not more than 1.7-2% of the original amount. After that, acidified with a solution of sulfuric acid with a concentration of 10% to a pH of 4-5 at 2-4.5 o C, and then poured 10 cm 3 of water. After 20 minutes of stirring under the same conditions, the precipitate formed is filtered off, washed with water (3 times 15 cm 3 ), squeezed and dried in air. Obtain 26.43 g of a white with a pale yellow tint powder with a melting point of 46.5-49 o C, containing 97.6% ethyl ester of 4-nitro-2-carboethoxy-3-phenylbutanoic acid. Yield 83.3%.
Катализатор - изопропилат натрия получают по следующей методике. На установке Дина-Старка (емкость ловушки 10 см3), снабженной елочным дефлегматором высотой 20 см кипятят смесь из 20 г гидрооксида натрия, 200 см3 изопропанола и 170 см3 гексана. При этом верхний (органический) слой из дистиллята постоянно возвращается в куб, а нижний (водный) периодически сливается из ловушки. Процесс ведут 15-16 ч до практически полного растворения щелочи и прекращения отделения водного слоя. Затем из горячего раствора отфильтровывают не вступивший в реакцию гидрооксид натрия, охлаждают до 20oС и выдерживают 16-18 ч до окончания кристаллизации. Осадок отфильтровывают, отжимают на фильтре при минимальном контакте с атмосферным воздухом и сохраняют в герметичной таре. Перед использованием с помощью титрования устанавливают концентрацию изопропилата натрия в катализаторе и отбирают расчетное количество в соответствии с требуемым числом молей. Аналогично получают и применяют изопропилат калия.The catalyst is sodium isopropylate obtained according to the following procedure. A mixture of 20 g of sodium hydroxide, 200 cm 3 of isopropanol and 170 cm 3 of hexane is boiled in a Dean-Stark installation (trap capacity 10 cm 3 ) equipped with a 20 cm high Christmas tree reflux condenser. In this case, the upper (organic) layer from the distillate constantly returns to the cube, and the lower (aqueous) periodically merges from the trap. The process is conducted 15-16 hours until the alkali is almost completely dissolved and the aqueous layer is stopped. Then, the unreacted sodium hydroxide is filtered from the hot solution, cooled to 20 ° C. and held for 16-18 hours until crystallization is complete. The precipitate is filtered off, squeezed on the filter with minimal contact with atmospheric air and stored in an airtight container. Before use, titration sets the concentration of sodium isopropylate in the catalyst and selects the calculated amount in accordance with the required number of moles. Potassium isopropylate is prepared and used in a similar manner.
Гидрирование этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты на палладии. Hydrogenation of 4-nitro-2-carboethoxy-3-phenylbutanoic acid ethyl ester on palladium.
Смесь 25 г этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты, полученного по приведенной выше методике, и 5 г палладированного угля, содержащего 4% палладия, в 100 см3 растворителя (метанола, этанола, изопропанола или уксусной кислоты - допустимая концентрация воды 10-15% по массе) гидрируют при интенсивном перемешивании до прекращения поглощения водорода под давлением 0-1 атм. Температуру в реакторе постепенно повышают с 20 до 65oС. Поглощается 4,3-5,3 л водорода или 79-98% от теоретического в зависимости от чистоты исходного нитросоединения. Затем отфильтровывают катализатор и промывают его три раза по 10 см3 применяемым растворителем, подогретым до 50-60oС. Из объединенного фильтрата отгоняют 95 см3 растворителя, к неохлажденному остатку (при необходимости) добавляют воду до концентрации 10-15% по отношению к растворителю, охлаждают до 10-15oС. Через 20-24 ч отфильтровывают выделившийся осадок белого или розовато-кремового цвета. Получают 13-15 г кристаллического 3-карбоэтокси-4-фенилпирролидона-2.A mixture of 25 g of ethyl 4-nitro-2-carboethoxy-3-phenylbutanoic acid obtained according to the above procedure and 5 g of palladium charcoal containing 4% palladium in 100 cm 3 of a solvent (methanol, ethanol, isopropanol or acetic acid - permissible concentration of water 10-15% by weight) is hydrogenated with vigorous stirring until the absorption of hydrogen ceases at a pressure of 0-1 atm. The temperature in the reactor is gradually increased from 20 to 65 o C. Absorbed 4.3-5.3 l of hydrogen or 79-98% of theoretical, depending on the purity of the original nitro compound. Then the catalyst is filtered off and washed three times with 10 cm 3 of the used solvent, heated to 50-60 o C. 95 cm 3 of solvent is distilled off from the combined filtrate, water is added to the uncooled residue (if necessary) to a concentration of 10-15% with respect to solvent, cooled to 10-15 o C. After 20-24 hours, the precipitated precipitate is filtered off white or pinkish-cream color. 13-15 g of crystalline 3-carboethoxy-4-phenylpyrrolidone-2 are obtained.
Выход с учетом чистоты исходного этилового эфира 4-нитро-3-фенил-2-карбэтоксибутановой кислоты 81-90% от теоретического. The yield, taking into account the purity of the starting 4-nitro-3-phenyl-2-carbethoxybutanoic acid ethyl ester, is 81-90% of theory.
Гидрирование этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты на никеле. Hydrogenation of 4-nitro-2-carboethoxy-3-phenylbutanoic acid ethyl ester on nickel.
Смесь 25 г этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты, полученного по приведенной выше методике, в 100 см3 растворителя (метанола, этанола, изопропанола или уксусной кислоты - допустимая концентрация воды 10-15% по массе) и 5 г никеля Ренея в виде пасты в применяемом растворителе гидрируют при интенсивном перемешивании до прекращения поглощения водорода под давлением 4-4,9 атм при 40-75oС. Затем отфильтровывают катализатор и промывают его три раза по 10 см3применяемым растворителем, подогретым до 50-60oС. Из объединенного фильтрата отгоняют 95 см3 растворителя, к неохлажденному остатку (при необходимости) добавляют воду до концентрации 10-15% по отношению к растворителю, охлаждают до 10-15oС. Через 20-24 часа отфильтровывают выделившийся осадок белого или розовато-кремового цвета. Получают 13-15 г кристаллического 3-карбоэтокси-4-фенилпирролидона-2.A mixture of 25 g of ethyl 4-nitro-2-carboethoxy-3-phenylbutanoic acid obtained by the above procedure in 100 cm 3 of a solvent (methanol, ethanol, isopropanol or acetic acid - allowable water concentration of 10-15% by weight) and 5 g of Raney nickel in the form of a paste in the used solvent is hydrogenated with vigorous stirring until the absorption of hydrogen ceases at a pressure of 4-4.9 atm at 40-75 o C. Then the catalyst is filtered off and washed three times with 10 cm 3 of the used solvent, heated to 50-60 o C. From the combined filtrate 95 cm 3 of solvent are distilled off, water is added to the uncooled residue (if necessary) to a concentration of 10-15% relative to the solvent, cooled to 10-15 ° C. After 20-24 hours, the precipitate is filtered off with a white or pinkish-cream color. 13-15 g of crystalline 3-carboethoxy-4-phenylpyrrolidone-2 are obtained.
Выход с учетом чистоты исходного этилового эфира 4-нитро-3-фенил-2-карбэтоксибутановой кислоты 81-90% от теоретического. The yield, taking into account the purity of the starting 4-nitro-3-phenyl-2-carbethoxybutanoic acid ethyl ester, is 81-90% of theory.
Очистка 3-карбоэтокси-4-фенилпирролидона-2. Purification of 3-carboethoxy-4-phenylpyrrolidone-2.
При необходимости для получения более чистого продукта проводят перекристаллизацию из ацетона или изопропанола. Для этого 25 г технического 3-карбоэтокси-4-фенилпирролидона-2 при нагревании до 45-50oС растворяют в 20 см3 ацетона. После охлаждения и выдержки до окончания кристаллизации 20-24 ч при 5-10oС отфильтровывают выделившиеся бесцветные игольчатые кристаллы. Получают белый порошок 3-карбоэтокси-4-фенилпирролидона-2, плавящийся при 118-120oС (технический продукт плавится при 108-115oС).If necessary, recrystallization from acetone or isopropanol is carried out to obtain a cleaner product. To do this, 25 g of technical 3-carboethoxy-4-phenylpyrrolidone-2 is dissolved in 20 cm 3 of acetone when heated to 45-50 o C. After cooling and exposure to crystallization for 20-24 hours at 5-10 ° C., the separated colorless needle crystals are filtered off. A white powder of 3-carboethoxy-4-phenylpyrrolidone-2 is obtained, melting at 118-120 ° C (technical product melts at 108-115 ° C).
Выход при перекристаллизации 18,3-22 г или 73-88% при использовании водного ацетона (концентрация воды до 25%). При перекристаллизации из безводного ацетона выход 18,3-18,8 г или 73-75%. The yield upon recrystallization is 18.3-22 g or 73-88% when using aqueous acetone (water concentration up to 25%). Upon recrystallization from anhydrous acetone, the yield is 18.3-18.8 g or 73-75%.
Перекристаллизацию из изопропанола (допустимая концентрация воды до 25%) проводят аналогично, по приведенной выше методике. Выход 19,5-21,3 г или 78-85%. Recrystallization from isopropanol (permissible concentration of water up to 25%) is carried out similarly, according to the above procedure. Yield 19.5-21.3 g or 78-85%.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000108535/04A RU2190595C2 (en) | 2000-04-05 | 2000-04-05 | Method of synthesis if derivatives of 3-phenyl-4-aminobutanoic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000108535/04A RU2190595C2 (en) | 2000-04-05 | 2000-04-05 | Method of synthesis if derivatives of 3-phenyl-4-aminobutanoic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000108535A RU2000108535A (en) | 2002-03-20 |
| RU2190595C2 true RU2190595C2 (en) | 2002-10-10 |
Family
ID=20232895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000108535/04A RU2190595C2 (en) | 2000-04-05 | 2000-04-05 | Method of synthesis if derivatives of 3-phenyl-4-aminobutanoic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2190595C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111393312A (en) * | 2020-03-11 | 2020-07-10 | 福建科宏生物工程股份有限公司 | Preparation method for synthesizing 4-amino-3-phenylbutyric acid hydrochloride by one-pot method and product prepared by same |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1566307A (en) * | 1921-09-19 | 1925-12-22 | Art Metal Construction Co | Drawer suspension |
| EP0045910A1 (en) * | 1980-08-08 | 1982-02-17 | Roche Diagnostics GmbH | Indole derivatives and process for their production |
| WO1995011885A1 (en) * | 1993-10-27 | 1995-05-04 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxanilides; a new class of gaba brain receptor ligands |
-
2000
- 2000-04-05 RU RU2000108535/04A patent/RU2190595C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1566307A (en) * | 1921-09-19 | 1925-12-22 | Art Metal Construction Co | Drawer suspension |
| EP0045910A1 (en) * | 1980-08-08 | 1982-02-17 | Roche Diagnostics GmbH | Indole derivatives and process for their production |
| WO1995011885A1 (en) * | 1993-10-27 | 1995-05-04 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxanilides; a new class of gaba brain receptor ligands |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111393312A (en) * | 2020-03-11 | 2020-07-10 | 福建科宏生物工程股份有限公司 | Preparation method for synthesizing 4-amino-3-phenylbutyric acid hydrochloride by one-pot method and product prepared by same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102391184A (en) | Synthesis method of celecoxib | |
| CN102432517A (en) | Method for producing chlorfenapyr technical | |
| CN113651710B (en) | Preparation method of 3, 5-substituted-4-amino trifluoroacetophenone and derivatives thereof | |
| RU2190595C2 (en) | Method of synthesis if derivatives of 3-phenyl-4-aminobutanoic acid | |
| CN103664923A (en) | Preparation method for nifuratel | |
| CN101235023A (en) | A kind of synthetic method of spirodiclofen | |
| CN110698467A (en) | Synthetic method of engagliflozin | |
| FRANKEL | The Dinitroethylation Reaction1 | |
| CA2731195A1 (en) | Method for producing phenylalkane-1-ols | |
| JPS638368A (en) | 4-benzyloxy-3-pyrroline-2-one-1-ylacetamide,manufacture and use | |
| US2845456A (en) | Preparation of pantothenic acid salts | |
| US5189202A (en) | Process for the preparation of 3,3-dimethyl-4-pentenoic acid | |
| CN116924929A (en) | A kind of synthesis method of iodobitol isomer | |
| CN102399189A (en) | Synthesizing method of 3,4-dimethylpyrazole phosphate (DMPP) | |
| CN116410138A (en) | A kind of synthetic method of pyrazoxazole intermediate | |
| CN114853692B (en) | Preparation method of 2-aminothiazole | |
| CN117945887B (en) | Preparation method of milbelin intermediate (2E) -4-ethylheptyl-2, 6-dienoic acid | |
| CN109867679A (en) | The preparation method of hydrochloric acid Pilsicainide intermediate | |
| KR20010071084A (en) | Method for Producing Atropic Acid Ethyl Ester | |
| CN113912544B (en) | Preparation method of 5-bromo-1-methylindazole | |
| CN113185443A (en) | Preparation method of ketorolac tromethamine intermediate | |
| CN116496149B (en) | A method for preparing pseudoionone | |
| CN114369064A (en) | Preparation method of sildenafil intermediate | |
| SU1375121A3 (en) | Method of producing 2-(4-tret butylphenoxy)cyclohexanol | |
| FR2495143A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1- (3,5-DIMETHOXY-4-HYDROXY PHENYL) -2- (N-METHYLAMINO) ETHANOL HYDROCHLORIDE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050406 |