Изобретение относится к способам получения чистой цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), которую используют в медицине в качестве субстанции противоопухолевых лекарственных средств II и III поколений. The invention relates to methods for producing pure cis-dichloroammisinopropylamineplatinum (II), which is used in medicine as a substance of antitumor drugs of the II and III generations.
Описано несколько способов получения и очистки соединений такого класса [1- Патент Великобритании 2060615, Кл. С 01 G 55/00, 1981, 2 - Казбанов В.И. , Кожуховская Г.А., Старков А.К. Патент РФ 2086559 С1, C 01 F 15/00, 1997г.] . Several methods for the preparation and purification of compounds of this class are described [1- British Patent 2060615, Cl. C 01 G 55/00, 1981, 2 - Kazbanov V.I. , Kozhukhovskaya G.A., Starkov A.K. RF patent 2086559 C1, C 01 F 15/00, 1997.].
Известен способ получения цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) [2- Казбанов В. И., Кожуховская Г.А.. Старков А.К. Патент РФ 2086559 C1, C 07 F 15/00 1997г. ] , включающий взаимодействие тетрахлороплатината (II) калия с оксалатом аммония, изопропиламином и соляной кислотой. 3 г K2PtCl4 (7,23•10-3 мол) и 5,1 г К2С2O4•Н2O (27,69•10-3 мол) и 0,771 г (NH3)2C2O4 (5,43•10-3 мол) растворяют в 24 мл воды и нагревают при 60oС в течение 30 мин, поддерживая рН= 6,5, добавляя гидроксид натрия (5,79•10-3 мол). Затем выдерживают реакционную смесь в течение 2 ч (не допуская потемнения раствора). Добавляют 24 мл концентрированной соляной кислоты и выдерживают 40 мин. Выпавший светло-желтый осадок цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Общее количество выделенного комплекса составляет 1,163 г, что соответствует 47% от теоретического выхода. Реакционная схема получения цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) включает следующие стадии:
При осуществлении способа в опытно-промышленном масштабе "черновая соль" может содержать примеси 2-4% мас. симметричных диаминов Рt(II). Поэтому возникла необходимость дополнить способ получения разработкой способа очистки "черновой соли" цис-[Pt(NН3)(i-С3Н7NН2)Сl2].A known method of producing cis-dichloroamminisopropylamineplatinum (II) [2- Kazbanov V.I., Kozhukhovskaya G.A. Starkov A.K. RF patent 2086559 C1, C 07 F 15/00 1997 ], including the interaction of potassium tetrachloroplatinate (II) with ammonium oxalate, isopropylamine and hydrochloric acid. 3 g K 2 PtCl 4 (7.23 • 10 -3 mol) and 5.1 g K 2 C 2 O 4 • Н 2 O (27.69 • 10 -3 mol) and 0.771 g (NH 3 ) 2 C 2 O 4 (5.43 • 10 -3 mol) is dissolved in 24 ml of water and heated at 60 o C for 30 minutes, maintaining pH = 6.5, adding sodium hydroxide (5.79 • 10 -3 mol). Then the reaction mixture is kept for 2 hours (avoiding darkening of the solution). 24 ml of concentrated hydrochloric acid was added and held for 40 minutes. The precipitated light yellow precipitate of cis-dichloroamminisopropylamineplatinum (II) is filtered off, washed with alcohol and dried. The total amount of the isolated complex is 1.163 g, which corresponds to 47% of the theoretical yield. The reaction scheme for producing cis-dichloroammisinopropylamineplatinum (II) includes the following stages:
When implementing the method on a pilot scale, the "rough salt" may contain impurities of 2-4% wt. symmetric diamines PT (II). Therefore, there was a need to supplement the method of obtaining the development of a purification method for the "crude salt" of cis- [Pt (NH 3 ) (i-C 3 H 7 NH 2 ) Cl 2 ].
Наиболее близким к заявляемому является способ [1- Патент Великобритании 2060615, Кл. C 01 G 55/00, 1981] очистки цис-[Рt(NН3)(i-С3Н7NН2)Сl2], основанный на процессе двойной перекристаллизации "черновой соли" из диметилформамида с фильтрованием раствора. Затем добавляют 50% НСl и смесь выдерживают при 5oC в течение 30 минут, осадок отделяют, промывают этанолом. Выход очищенного продукта составляет 20% мас. по отношению к черновой соли. Недостатком указанного способа является необходимость по крайней мере двух перекристаллизаций, существенно снижающих выход конечного продукта, использование в качестве растворителя диметилформамида, экологически опасного вещества, сложность аффинажа платины из оборотных растворов, содержащих диметилформамид.Closest to the claimed is a method [1- British Patent 2060615, CL. C 01 G 55/00, 1981] purification of cis- [Pt (NH 3 ) (i-C 3 H 7 NH 2 ) Cl 2 ], based on the double recrystallization of the "crude salt" from dimethylformamide with filtration of the solution. Then add 50% Hcl and the mixture is kept at 5 o C for 30 minutes, the precipitate is separated, washed with ethanol. The yield of purified product is 20% wt. in relation to the rough salt. The disadvantage of this method is the need for at least two recrystallizations that significantly reduce the yield of the final product, the use of dimethylformamide, an environmentally hazardous substance, and the difficulty of refining platinum from circulating solutions containing dimethylformamide.
Сущность изобретения состоит в следующем: соль цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) растворяют при 75-85oС в водном растворе хлорида аммония, 0,12-0,15 мол/г и массовом соотношении ж:т=20-25:1, вводят кристаллический оксалат аммония в количестве 4-5:1 по отношению к Pt(мол), нагревают 2 часа, отфильтровывают осадок и обрабатывают фильтрат концентрированной соляной кислотой. Полученная таким образом цис-дихлороамминизопропиламинплатина(II) содержит примеси 0,5% цис-[Pt(NH3)2Cl2] и менее 0,4% цис-[Pt(i-C3Н7NH2Cl2] . Выход продукта составляет 60% мас. по отношению к очищаемой соли.The essence of the invention is as follows: the salt of cis-dichloroammisinopropylamineplatinum (II) is dissolved at 75-85 o C in an aqueous solution of ammonium chloride, 0.12-0.15 mol / g and a mass ratio of w: t = 20-25: 1, enter crystalline ammonium oxalate in an amount of 4-5: 1 with respect to Pt (mol), heated for 2 hours, the precipitate was filtered off and the filtrate was treated with concentrated hydrochloric acid. Thus obtained cis-dichloroammisinopropylamineplatinum (II) contains impurities of 0.5% cis- [Pt (NH 3 ) 2 Cl 2 ] and less than 0.4% cis- [Pt (iC 3 H 7 NH 2 Cl 2 ]. is 60% by weight with respect to the salt to be purified.
В основу предлагаемого способа положены следующие превращения комплексов платины(II) в водных растворах оксалата аммония. Примеси цис-[Pt(A)2Cl2], где А= NH3, i-C3H4NH2, переводят в малорастворимые хелаты [Pt(A)2C2O4], которые выделяются в осадок согласно уравнению:
цис-[Рt(А)2Сl2] + (NH4)2C2O4 --> [Pt(A)2C2O4]+2NH4Cl, А=NH3, i-C3H7NH2
В фильтрате остается комплекс [Pt(NH3)(i-C3H7NH2)C2O4], образующийся по реакции: цис-[Рt(NH3)(i-C3H7NH2)Cl2] + (NH4)2C2O4 --> [Рt(NH3)(i-C3H7NH2)C2O4] + 2NH4Cl
Последующая обработка соляной кислотой фильтрата, содержащего комплекс [Pt(NH3)(i-C3H7NH2)C2O4] , приводит к образованию конечного продукта по реакции:
[Рt(NH3)(i-C3H7NH2)C2O4] + 2HCl --> цис-[Рt(NH3)(i-C3H7NH2)Cl2] + H2C2O4
Из сравнения с прототипом предлагаемый способ имеет следующие отличия:
- исходная соль растворяется в водном растворе NH4Cl 0,12-0,15 мол л при 75-85oС;
- черновая соль растворяется при массовом соотношении ж:т=20-25:1 при введении твердого оксалата аммония в количестве, обеспечивающем мольное отношение его к платине, равное 4-5:1;
- повышается выход очищаемою продукта.The proposed method is based on the following transformations of platinum (II) complexes in aqueous solutions of ammonium oxalate. Impurities cis- [Pt (A) 2 Cl 2 ], where A = NH 3 , iC 3 H 4 NH 2 , are converted to poorly soluble chelates [Pt (A) 2 C 2 O 4 ], which precipitate according to the equation:
cis- [Pt (A) 2 Cl 2 ] + (NH 4 ) 2 C 2 O 4 -> [Pt (A) 2 C 2 O 4 ] + 2NH 4 Cl, A = NH 3 , iC 3 H 7 NH 2
The filtrate remains the complex [Pt (NH 3 ) (iC 3 H 7 NH 2 ) C 2 O 4 ] formed by the reaction: cis- [Pt (NH 3 ) (iC 3 H 7 NH 2 ) Cl 2 ] + (NH 4 ) 2 C 2 O 4 -> [Pt (NH 3 ) (iC 3 H 7 NH 2 ) C 2 O 4 ] + 2NH 4 Cl
Subsequent treatment with hydrochloric acid of the filtrate containing the complex [Pt (NH 3 ) (iC 3 H 7 NH 2 ) C 2 O 4 ], leads to the formation of the final product by the reaction:
[PT (NH 3 ) (iC 3 H 7 NH 2 ) C 2 O 4 ] + 2HCl -> cis- [PT (NH 3 ) (iC 3 H 7 NH 2 ) Cl 2 ] + H 2 C 2 O 4
From comparison with the prototype of the proposed method has the following differences:
- the starting salt is dissolved in an aqueous solution of NH 4 Cl 0.12-0.15 mol L at 75-85 o C;
- the rough salt is dissolved at a mass ratio of w: t = 20-25: 1 with the introduction of solid ammonium oxalate in an amount providing a molar ratio of it to platinum, equal to 4-5: 1;
- increases the yield of the product being cleaned.
Пример. 18,0 г (5,26•10-2 моля) черновой соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) при непрерывном перемешивании порциями добавляют в 400 мл нагретого до 75oС раствора хлорида аммония 2,56 г (4,78•10-2 моля), растворяют в течение 60 мин. 3атем при 80oС добавляют кристаллический оксалат аммония 33 г (2,32•10-1 моля), растворяют и в течение 120 минут продолжают перемешивание, после чего раствор охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают осадок. К фильтрату приливают 800 мл концентрированной соляной кислоты при комнатной температуре. Через 40 минут осадок цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) отделяют от раствора, промывают спиртом и сушат. Выход очищенного продукта составляет 10,80г, что соответствует 60% от теоретического. Исходная черновая соль содержит 4% цис-[Рt(NН3)2Сl2] и 2% [Pt(i-C3H7NH2)2Cl2] примесей, в очищенном продукте данные примеси составляют 0,5% и менее 0,4% соответственно. Содержание примесей в продуктах определяется по данным химического, спектрофотометрического и рентгенофазового анализов [3 - Желиговская Н.Н., Фатькин А.Ю. Исследование физико-химических свойств несимметричных цис-диаминдихлорокомплексов платины(II). Коорд. химия, 1986, т.12, 8, с.1127-1131. 4 - Желиговская Н.Н., Дьякова Г.Б, Фатькин Л. Ю. , Бокарева С.С. Синтез и физико-химическое исследование цис-диаминдихлорокомплексов с различными аминами. Коорд. химия. 1991, т.17, 10, с. 1412- 1415].Example. 18.0 g (5.26 • 10 -2 mol) of the crude salt of cis-dichloroamminisopropylamineplatinum (II) with continuous stirring are added in portions to 400 ml of a solution of ammonium chloride heated to 75 ° C. 2.56 g (4.78 • 10 -2 mol), dissolved within 60 minutes Then at 80 ° C. crystalline ammonium oxalate 33 g (2.32 · 10 -1 mol) is added, dissolved and stirring is continued for 120 minutes, after which the solution is cooled to room temperature and the precipitate is filtered off. 800 ml of concentrated hydrochloric acid were added to the filtrate at room temperature. After 40 minutes, the precipitate of cis-dichloroamminisopropylamineplatinum (II) was separated from the solution, washed with alcohol and dried. The yield of purified product is 10.80 g, which corresponds to 60% of theoretical. The initial rough salt contains 4% cis- [Pt (NH 3 ) 2 Cl 2 ] and 2% [Pt (iC 3 H 7 NH 2 ) 2 Cl 2 ] impurities; in the purified product, these impurities are 0.5% or less than 0 , 4%, respectively. The content of impurities in the products is determined according to chemical, spectrophotometric and x-ray phase analysis [3 - Zheligovskaya NN, Fatkin A.Yu. Investigation of the physicochemical properties of asymmetric cis-diamindichlorocomplexes of platinum (II). Coord. Chemistry, 1986, v. 12, 8, p.1127-1131. 4 - Zheligovskaya N.N., Dyakova G.B., Fatkin L. Yu., Bokareva S.S. Synthesis and physico-chemical study of cis-diamindichlorocomplexes with various amines. Coord. chemistry. 1991, v.17, 10, p. 1412-1415].
Последующие примеры приведены в таблице. The following examples are given in the table.
В качестве среды растворения черновой соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) используют 0,12 0,15 мол/ л водный раствор NH4Cl. При меньшей его концентрации становится заметным гидролиз исходного продукта, приводящий к образованию димеров и тримеров гидроксокомплексов платины(II), что снижает выход очищенного продукта. Увеличение концентрации хлорид-иона более 0,15 мол/ л затрудняет сам процесс протекания реакции образования оксалатодиамминного комплекса. Режим растворения (отношение ж:т 20-25:1) и температуры (75-85oС) подобран исходя из необходимости более высокого выхода целевого продукта и предотвращения его гидролиза. Соотношение оксалата аммония и исходного продукта составляет 4-5 моль/моль, что обеспечивает протекание реакции обмена. Верхний предел ограничен растворимостью солей в данной системе, а также влиянием на выход целевого продукта, нижний - полнотой протекания реакции замещения хлорид-иона на оксалат-ион. На стадии получения из оксалатоамминизопропиламинплатины(II) очищенного продукта используется концентрированная соляная кислота для повышения выхода целевого продукта за счет уменьшения его растворимости при увеличении концентрации кислоты.A 0.12 0.15 mol / L aqueous solution of NH 4 Cl is used as the dissolution medium for the crude salt of cis-dichloroamminisopropylamineplatinum (II). At a lower concentration, hydrolysis of the starting product becomes noticeable, leading to the formation of dimers and trimers of platinum (II) hydroxocomplexes, which reduces the yield of the purified product. An increase in the concentration of chloride ion over 0.15 mol / L complicates the process of the formation of the oxalate diamine complex. The dissolution mode (ratio w: t 20-25: 1) and temperature (75-85 o C) is selected based on the need for a higher yield of the target product and prevent its hydrolysis. The ratio of ammonium oxalate and the starting product is 4-5 mol / mol, which ensures the exchange reaction. The upper limit is limited by the solubility of salts in this system, as well as the effect on the yield of the target product, the lower limit by the completeness of the reaction of the replacement of chloride ion by oxalate ion. At the stage of obtaining purified product from oxalatoammisinopropylamineplatinum (II), concentrated hydrochloric acid is used to increase the yield of the target product by reducing its solubility with increasing acid concentration.