RU2185818C1 - Композиция для лечения легочных инфекций - Google Patents
Композиция для лечения легочных инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2185818C1 RU2185818C1 RU2001118987A RU2001118987A RU2185818C1 RU 2185818 C1 RU2185818 C1 RU 2185818C1 RU 2001118987 A RU2001118987 A RU 2001118987A RU 2001118987 A RU2001118987 A RU 2001118987A RU 2185818 C1 RU2185818 C1 RU 2185818C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- treatment
- dextran
- drug
- weight
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 14
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 10
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 claims description 3
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 abstract 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 11
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 10
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 9
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 7
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 7
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 7
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 7
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 5
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 5
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 5
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 5
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 4
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 206010035734 Pneumonia staphylococcal Diseases 0.000 description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 208000004048 staphylococcal pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 2
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920005643 polyisobutyl cyanoacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002724 Poly(ethyl cyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- -1 alkyl cyanoacrylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010539 anionic addition polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003058 plasma substitute Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001549 tubercolostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается композиции для лечения легочных инфекций. Предлагается композиция на основе частиц из полиалкилцианоакрилатов с сорбированным в них лекарственным веществом. Изобретение позволяет избирательно доставлять лекарственное вещество в очаг патологии, что позволит повысить терапевтическую широту, уменьшить токсические эффекты, преодолеть резистентность возбудителей инфекций. 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.
Description
Изобретение относится к области медицины и фармакологии, конкретно к новой фармацевтической композиции для лечения внутриклеточных легочных инфекций, в первую очередь туберкулеза легких.
Данные эпидемиологической статистики свидетельствуют о значительном росте заболеваемости туберкулезом легких (более 90% всех видов туберкулеза) во всех странах мира, что связано с появлением резистентных штаммов микроорганизма Mycobacterium avium и распространением заболеваний иммунной системы, в том числе СПИДа. По оценкам ВОЗ в период до 2020 года количество вновь инфицированных туберкулезом достигнет I миллиарда, 200 миллионов человек заболеет и 35 миллионов умрут от туберкулеза, если не будут найдены новые, более эффективные средства лечения.
В то же время за последние 10 лет арсенал противомикробных средств для лечения легочных инфекций и, в первую очередь, туберкулеза легких практически не изменился. В качестве базисных терапевтических средств для лечения туберкулеза по-прежнему используют изониазид, рифампицин, этамбутол, ряд других известных препаратов или их комбинации. При введении в организм только незначительная часть лекарственного вещества попадает в орган/клетку - мишень; в связи с этим возникают серьезные побочные эффекты в виде нарушения гемопоэза, функции печени, почек. Кроме того, большая часть вводимых лекарственных веществ подвергается биотрансформации, не оказав антибактериального действия.
Одним из путей повышения эффективности лечения является разработка лекарственных препаратов направленного действия. Принципиальные подходы к решению этой проблемы во многом известны, однако при создании конкретных лекарственных форм приходится находить специфические решения, обусловленные природой заболевания.
Так, известны твердые (в виде таблеток) пролонгированные формы противотуберкулезных препаратов, содержащих в качестве полимерной основы целлюлозу (для рифампицина) [патент Великобритании 2135879] или крахмал (для изониазида) [патент России 2146130]. Композиции оказывают улучшенный терапевтический эффект за счет более равномерной кинетики высвобождения в ЖКТ активного начала из полимерной матрицы.
Известны композиции для лечения туберкулеза легких, содержащие блок-сополимеры оксиэтилена и оксипропилена (неионогенные ПАВ) [патент РСТ 88/06038 и патент России 98/10021] и подходящие лекарственные средства (изониазид, рифампицин, этамбутол, эритромицин и др. ). Композиция по патенту России представляет собой полимерную самопроизвольно эмульгирующуюся систему, при этом лекарства или их смеси иммобилизованы внутри образующихся мицелл. Композиция описана как универсальная система доставки (в том числе перечислены противотуберкулезные препараты). Система может преимущественно фагоцитироваться и разрушаться моноцитами и резидентными макрофагами в органах ретикулоэндотелиальной системы. Блок-сополимеры по патенту РСТ обладают способностью разрушать гликолипидную оболочку микобактерий, находящихся в макрофагах, что способствует уничтожению бактерий в результате действия активированных здоровых макрофагов и лекарств. Теоретически такая система может быть доставлена в альвеолярные макрофаги легкого, однако в описании нет ни одного примера, доказывающего такую возможность. Таким образом, селективность доставки и эффективность действия не доказаны и не очевидны. Существенным недостатком такой композиции является малые количества лекарств, которые могут быть таким образом иммобилизованы, и при отсутствии избирательной доставки такая композиция может оказаться малоэффективной.
Наиболее близкой к предлагаемому изобретению является композиция для лечения туберкулеза на основе изониазида, химически связанного с декстраном (мм. 20-4- кДа), и подходящего водного растворителя [Патент России 2087146, 2143900, закона России 94/041109] . Благодаря использованию указанного биоадгезивного полимерного носителя удается целенаправленно доставлять туберкулостатик в альвеолярные макрофаги, где происходит выделение лекарства в результате гидролиза сшивающей связи в кислой среде лизосом, т.е. удается добиться внутриклеточной локализации лекарства в непосредственной близости от возбудителя заболевания. Существенным недостатком этой системы является ее ограниченность только одним лекарственным веществом.
Предлагаемое изобретение также обеспечивает внутриклеточную локализацию лекарства в альвеолярных макрофагах, причем в эффективных для терапии количествах, и в то же время позволяет расширить круг иммобилизованных лекарственных веществ, в том числе и их комбинаций.
Таким образом, предлагается композиция для лечения внутриклеточных легочных инфекций, прежде всего туберкулеза легких, на основе лекарственного вещества, иммобилизованного на полимерном носителе, отличающаяся тем, что в качестве полимерного носителя она содержит частицы из полиалкилцианоакрилата (С2-С10), линейные или разветвленные, или их смесей размером 200-700 нм с сорбированным в них лекарственным веществом или их смесями и дополнительно декстран с молекулярной массой 20-70 кДа при следующем соотношении компонентов, вес.%:
Полиалкилцианоакрилат (или его смесь) - 20-40
Лекарство (или их смесь) - 1-10
Декстран - 15-20
Остальное - Наполнители
При добавлении растворителя (например, воды) в количестве не более 98 вес. % композиция образует микротонкую суспензию (содержание полиалкилцианоакрилата или смеси не более 3 вес.%) с размером частиц 200-700 нм, не требующую для агрегативной стабильности наличия ПАВ, однако она может содержать подходящие ПАВ, например, такие как полисорбаты, полоксамеры или полоксамины или многоатомные спирты, например полиэтиленгликоль или его функциональные производные, в количестве не более 20 вес.% от общего веса водной коллоидной системы.
Полиалкилцианоакрилат (или его смесь) - 20-40
Лекарство (или их смесь) - 1-10
Декстран - 15-20
Остальное - Наполнители
При добавлении растворителя (например, воды) в количестве не более 98 вес. % композиция образует микротонкую суспензию (содержание полиалкилцианоакрилата или смеси не более 3 вес.%) с размером частиц 200-700 нм, не требующую для агрегативной стабильности наличия ПАВ, однако она может содержать подходящие ПАВ, например, такие как полисорбаты, полоксамеры или полоксамины или многоатомные спирты, например полиэтиленгликоль или его функциональные производные, в количестве не более 20 вес.% от общего веса водной коллоидной системы.
Полоксамеры (а) или полоксамины (б) представляют собой блок-сополимеры оксиэтилена и оксипропилена:
Как показано в патенте России 98/10021, блок-сополимеры оксиэтилена и оксипропилена могут использоваться в качестве полимерных носителей для доставки лекарств в альвеолярные макрофаги, однако в предлагаемой композиции блок-сополимеры используются для модификации поверхности полимерных наночастиц с целью оптимизации их фармакокинетики.
Как показано в патенте России 98/10021, блок-сополимеры оксиэтилена и оксипропилена могут использоваться в качестве полимерных носителей для доставки лекарств в альвеолярные макрофаги, однако в предлагаемой композиции блок-сополимеры используются для модификации поверхности полимерных наночастиц с целью оптимизации их фармакокинетики.
В качестве наполнителей могут быть использованы сахара (например, глюкоза или маннит) и соли (например, хлорид натрия или цитрат натрия).
В качестве растворителя могут быть использована вода для инъекций, физиологический раствор, растворы ПАВ, другие подходящие для инъекций водосодержащие смеси.
Наночастицы из полиалкилцианоакрилатов размером 200-700 нм могут быть получен известным методом анионной полимеризации в эмульсии.
Лекарственные вещества ассоциируют с частицами из полиалкилцианоакрилатов путем сорбции в процессе полимеризации или после полимеризации.
Полиалкилцианоакрилаты являются известными полимерами, которые широко используются в медицине в качестве клеев, например в стоматологии и хирургии для покрытий раневых поверхностей. При введении в организм полиалкилцианоакрилаты подвергаются деградации. Известно применение этих полимеров в качестве носителей для биологически активных соединений, в том числе в виде микрочастиц [патент 94/15590, патент США 4329332, 5500224, WO 94/17789]. Природные полимеры декстраны с мол. массой 20-70 кДа, близкой к молекулярным массам белков крови, применяются как кровезаменители и плазмозамещающие средства для коррекции гемодинамических нарушений при кровотечениях, а также для улучшения микроциркуляции крови в тканях. Как показано в прототипе, они могут использоваться в качестве полимерных носителей для доставки лекарств в альвеолярные макрофаги, однако декстран здесь выполняет другую функцию, входит в новую систему доставки.
Предлагаемое изобретение стало возможным благодаря установлению факта селективной доставки лекарства, ассоциированного в предлагаемой полимерной системе, в альвеолярные макрофаги легкого, при этом указанные числовые характеристики (прежде всего молекулярная масса декстрана и размеры частиц) являются существенными для достижения эффекта.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение композиций
Композиции получают методом эмульсионной полимеризации индивидуальных алкил-цианоакрилатов или их смесей в 0,5-2,0 вес.% водном растворе декстрана при рН 1,5-3,0 при постоянном перемешивании. Лекарственное вещество добавляют в реакционную среду до начала полимеризации или через 20-40 мин после начала полимеризации. Реакцию продолжают в течение 2-4 ч, затем реакционную смесь нейтрализуют, фильтруют, прибавляют 2-4 вес.% сахара (например, маннита или лактозы) и лиофилизируют. Средний размер частиц составляет 200-700 нм в зависимости от условий полимеризации. Степень включения лекарственного вещества составляет 70-90 вес.%. Состав композиций, приведенных ниже, указан в вес.%
Композиция 1
Полибутилцианокрилат, средний размер частиц 200 нм - 20
Ампициллин - 6,7
Декстран 50 кДа - 15
Наполнители - Остальное
Композиция 2
Полиизобутилцианоакрилат, средний размером частиц 400 нм - 40
Гентамицин - 2,5
Декстран 70 кДа - 20
Наполнители - Остальное
Композиция 3
Полигексилцианоакрилат, средний размером частиц 700 нм - 32
Рифампицин - 4,7
Декстран 40 кДа - 16
Наполнители - Остальное
Композиция 4
Смесь полиизобутилцианоакрилат-полиэтилцианоакрилат (2:1), средний размером частиц 400 нм - 40
Гентамицин - 2,5
Декстран 70 кДа - 20
Наполнители - Остальное
Композиция 5
Полигексилцианоакрилат, средний размером частиц 700 нм - 32
Рифампицин - 2,5
Стрептомицин - 2,5
Декстран 40 кДа - 16
Наполнители - Остальное
Композиция 6
Полибутилцианокрилат, средний размер частиц 200 нм - 1
Ампициллин - 0,6
Декстран 50 кДа - 1
Полоксамер - 5
Наполнители - 3
Вода - Остальное
Пример 2. Эффективность доставки лекарственного вещества во внутриклеточную среду in vitro.
Композиции получают методом эмульсионной полимеризации индивидуальных алкил-цианоакрилатов или их смесей в 0,5-2,0 вес.% водном растворе декстрана при рН 1,5-3,0 при постоянном перемешивании. Лекарственное вещество добавляют в реакционную среду до начала полимеризации или через 20-40 мин после начала полимеризации. Реакцию продолжают в течение 2-4 ч, затем реакционную смесь нейтрализуют, фильтруют, прибавляют 2-4 вес.% сахара (например, маннита или лактозы) и лиофилизируют. Средний размер частиц составляет 200-700 нм в зависимости от условий полимеризации. Степень включения лекарственного вещества составляет 70-90 вес.%. Состав композиций, приведенных ниже, указан в вес.%
Композиция 1
Полибутилцианокрилат, средний размер частиц 200 нм - 20
Ампициллин - 6,7
Декстран 50 кДа - 15
Наполнители - Остальное
Композиция 2
Полиизобутилцианоакрилат, средний размером частиц 400 нм - 40
Гентамицин - 2,5
Декстран 70 кДа - 20
Наполнители - Остальное
Композиция 3
Полигексилцианоакрилат, средний размером частиц 700 нм - 32
Рифампицин - 4,7
Декстран 40 кДа - 16
Наполнители - Остальное
Композиция 4
Смесь полиизобутилцианоакрилат-полиэтилцианоакрилат (2:1), средний размером частиц 400 нм - 40
Гентамицин - 2,5
Декстран 70 кДа - 20
Наполнители - Остальное
Композиция 5
Полигексилцианоакрилат, средний размером частиц 700 нм - 32
Рифампицин - 2,5
Стрептомицин - 2,5
Декстран 40 кДа - 16
Наполнители - Остальное
Композиция 6
Полибутилцианокрилат, средний размер частиц 200 нм - 1
Ампициллин - 0,6
Декстран 50 кДа - 1
Полоксамер - 5
Наполнители - 3
Вода - Остальное
Пример 2. Эффективность доставки лекарственного вещества во внутриклеточную среду in vitro.
Композицию 3 по примеру 1 использовали для установления эффективности доставки лекарственного вещества в макрофаги, полученные от больных с туберкулезом.
Макрофаги инкубировали с препаратами при 37oС заданное время. Отделение клеток от внеклеточной среды проводили после инкубации фильтрацией через мембранные фильтры Millipore SM с диаметром пор 5 мкм. Концентрацию рифампицина в клеточном лизате и фильтрате определяли микробиологическим методом. Накопление антибиотиков клетками (коэффициент распределения) рассчитывали как отношение концентрации препарата в клетках к внеклеточной концентрации. Для определения клеточного и внеклеточного объемов применяли радиометрический метод. Результаты эксперимента представлены в табл. 1.
Как видно из соотношений внутриклеточной и внеклеточной концентраций, применение наночастиц из полигексилцианоакрилата позволило повысить накопление рифампицина в легочных макрофагах в 6-7 раз. Эти результаты могут свидетельствовать о больших потенциальных возможностях такой системы доставки лекарственных веществ для терапии туберкулеза, так как инфицированные макрофаги способны накапливать наночастицы в больших количествах.
Пример 3. Определение антибактериальной активности композиции 3 по примеру 1 в отношении внутреклеточных бактерий.
Для определения антибактериальной активности рифампицина, ассоциированного с наночастицами, (композиция 3 по примеру 1) в отношении М. avium использовали моноциты здоровых добровольцев обоего пола 21-40 лет (16 человек). Моноциты выращивали в монослое в клеточном инкубаторе под контролем жизниспособности в течение 7 дней, затем к клеткам подводили М. avium для внедрения во внутриклеточную среду и через день - исследуемые препараты в концентрации 5 мкг/мл. Антибиотик вводили в среду трижды через день. После 10 дней инкубации монослой лизировали и методом высева определяли число жизнеспособных бактерий по числу колонеобразубщих единиц. Антибактериальную активность оценивали по изменению числа жизнеспособных клеток в пробах после инкубации суспензии клеток с антибиотиками. Число колониеобразующих единиц, полученных при высеве контроля, принимали за 100%. Результаты эксперимента представлены в табл. 2.
Как видно из табл. 2, активность рифампицина, ассоциированного с наночастицами из полигексилцианоакрилата, в отношении внутриклеточно локализованных бактерий Mycobacterium avium превышала активность стандартной лекарственной формы антибиотика в ~7 раз.
Пример 4. Эффективность композиции 3 по примеру 1 для доставки лекарственного вещества в легкие in vivo.
Фармакокинетику ампициллина, ассоциированного с наночастицами из полигексилцианоакрилата, изучали при внутривенном введении здоровым крысам.
Как следует из данных, представленных на фиг.1, ампициллин в наночастицах поступает в легкие в больших количествах, чем стандартный препарат. Максимальная концентрация ампициллина, достигаемая при введении композиции 3, в 3,5 раза превышает концентрацию при введении стандартного препарата. При сравнении кривых кинетики заметно, что элиминация свободного ампициллина из ткани легких идет гораздо быстрее: после 12 часов активность в ткани легких определить не удается. В то же время при введении ампициллина, ассоциированного с наночастицами из полигексилцианоакрилата, высокая концентрация антибиотика в легких наблюдается на протяжении 12 часов, причем терапевтически значимый уровень концентрации сохраняется и через 24 часа.
Пример 5. Эффективность композиции 2 по примеру 1 для лечения стафилококковой пневмонии у крыс.
Исследование химиотерапевтической активности гентамицина, ассоциированного с наночастицами из полиизобутилцианоакрилата (композиция 2 по примеру 1), проводили на мышах с острой стафилококковой пневмонией.
Модель стафилококковой пневмонии воспроизводили у мышей интраназальным введением 0,05 мл клинического изолята St. aureus; заражающая доза составляла примерно 300•106 микробных тел на мышь. Препараты гентамицина вводили внутривенно однократно через сутки после заражения в дозе 10 мг/кг (по гентамицину). Мышей разделили на три группы (n=10). В качестве контроля использовали нелеченых животных. Выживаемость животных контролировали в течение 7 суток.
Как видно из фиг. 2, при пневмонии у мышей, вызванной стафилококком, массовая гибель животных начинается через 3 суток после заражения, а к пятым суткам все животные погибают. Введение стандартного гентамицина предотвращает гибель 30% животных, а пик смертности смещается к пятым суткам. Внутривенное введение гентамицина, связанного с наночастицами, защищает от гибели 90% животных.
Claims (3)
1. Композиция для лечения легочных инфекций на основе лекарственного вещества, иммобилизованного на полимерном носителе, отличающаяся тем, что в качестве полимерного носителя она содержит частицы из полиалкилцианоакрилата (С2-С10) или их смесей размером 200-700 нм с сорбированным в них лекарственным веществом или их смесями и дополнительно декстран с молекулярной массой 20-70 кДа, а также наполнители при следующем соотношении компонентов, вес. %:
Полиалкилцианоакрилат (или их смесь) - 20-40
Лекарственное вещество (или их смесь) - 1-10
Декстран - 15-20
Наполнители - Остальное
2. Композиция для лечения легочных инфекций по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит растворитель в количестве не более 98 вес. % от общего веса коллоидной системы.
Полиалкилцианоакрилат (или их смесь) - 20-40
Лекарственное вещество (или их смесь) - 1-10
Декстран - 15-20
Наполнители - Остальное
2. Композиция для лечения легочных инфекций по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит растворитель в количестве не более 98 вес. % от общего веса коллоидной системы.
3. Композиция для лечения легочных инфекций по п. 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит поверхностно-активные вещества в количестве не более 20 вес. % от общего веса водной коллоидной системы.
4. Композиция для лечения легочных инфекций по п. 3, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активных веществ она содержит полоксамеры, полоксамины или полисорбаты.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001118987A RU2185818C1 (ru) | 2001-07-10 | 2001-07-10 | Композиция для лечения легочных инфекций |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001118987A RU2185818C1 (ru) | 2001-07-10 | 2001-07-10 | Композиция для лечения легочных инфекций |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2185818C1 true RU2185818C1 (ru) | 2002-07-27 |
Family
ID=20251548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001118987A RU2185818C1 (ru) | 2001-07-10 | 2001-07-10 | Композиция для лечения легочных инфекций |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2185818C1 (ru) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2245150C1 (ru) * | 2003-09-02 | 2005-01-27 | Открытое акционерное общество "Красфарма" | Полифункциональный кровезаменитель |
| RU2308970C1 (ru) * | 2006-03-10 | 2007-10-27 | Автономная некоммерческая организация "Институт молекулярной диагностики" (АНО "ИнМоДи") | Антибактериальное средство для лечения внутриклеточных инфекций |
| RU2337711C1 (ru) * | 2007-04-04 | 2008-11-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственный Комплекс "Наносистема" | Средство для лечения бактериальных инфекций |
| RU2435851C2 (ru) * | 2007-08-13 | 2011-12-10 | Коули Фармасьютикал ГмбХ | Мотивы последовательности рнк в контексте определенных межнуклеотидных связей, индуцирующие специфические иммуномодулирующие профили |
| RU2438655C2 (ru) * | 2005-07-19 | 2012-01-10 | Трансэйв, Инк. | Замедленное высвобождение противоинфекционных агентов |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2135879A (en) * | 1983-03-07 | 1984-09-12 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical preparations with uniform elution properties |
| WO1994017789A1 (en) * | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Shield Research Limited | Polyalkylcyanoacrylate nanocapsules |
| RU2080114C1 (ru) * | 1994-06-21 | 1997-05-27 | Акционерное общество закрытого типа "Фармакор" | Препарат для лечения туберкулеза |
| RU2087146C1 (ru) * | 1993-03-23 | 1997-08-20 | Новосибирский медицинский институт | Способ лечения генерализованного туберкулезного процесса в эксперименте |
| RU2143900C1 (ru) * | 1999-03-31 | 2000-01-10 | Институт цитологии и генетики СО РАН | Способ получения изониазида пролонгированного действия |
| RU2168994C1 (ru) * | 1999-12-06 | 2001-06-20 | Новосибирская государственная медицинская академия | Средство для лечения туберкулеза с низкой гепатотоксичностью |
| RU2169565C1 (ru) * | 1999-10-26 | 2001-06-27 | Краснов Владимир Александрович | Фармацевтическая композиция, обладающая пролонгированным противотуберкулезным действием |
-
2001
- 2001-07-10 RU RU2001118987A patent/RU2185818C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2135879A (en) * | 1983-03-07 | 1984-09-12 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical preparations with uniform elution properties |
| WO1994017789A1 (en) * | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Shield Research Limited | Polyalkylcyanoacrylate nanocapsules |
| RU2087146C1 (ru) * | 1993-03-23 | 1997-08-20 | Новосибирский медицинский институт | Способ лечения генерализованного туберкулезного процесса в эксперименте |
| RU2080114C1 (ru) * | 1994-06-21 | 1997-05-27 | Акционерное общество закрытого типа "Фармакор" | Препарат для лечения туберкулеза |
| RU2143900C1 (ru) * | 1999-03-31 | 2000-01-10 | Институт цитологии и генетики СО РАН | Способ получения изониазида пролонгированного действия |
| RU2169565C1 (ru) * | 1999-10-26 | 2001-06-27 | Краснов Владимир Александрович | Фармацевтическая композиция, обладающая пролонгированным противотуберкулезным действием |
| RU2168994C1 (ru) * | 1999-12-06 | 2001-06-20 | Новосибирская государственная медицинская академия | Средство для лечения туберкулеза с низкой гепатотоксичностью |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2245150C1 (ru) * | 2003-09-02 | 2005-01-27 | Открытое акционерное общество "Красфарма" | Полифункциональный кровезаменитель |
| RU2438655C2 (ru) * | 2005-07-19 | 2012-01-10 | Трансэйв, Инк. | Замедленное высвобождение противоинфекционных агентов |
| RU2308970C1 (ru) * | 2006-03-10 | 2007-10-27 | Автономная некоммерческая организация "Институт молекулярной диагностики" (АНО "ИнМоДи") | Антибактериальное средство для лечения внутриклеточных инфекций |
| RU2337711C1 (ru) * | 2007-04-04 | 2008-11-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственный Комплекс "Наносистема" | Средство для лечения бактериальных инфекций |
| RU2435851C2 (ru) * | 2007-08-13 | 2011-12-10 | Коули Фармасьютикал ГмбХ | Мотивы последовательности рнк в контексте определенных межнуклеотидных связей, индуцирующие специфические иммуномодулирующие профили |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gupta et al. | Combatting antibiotic-resistant bacteria using nanomaterials | |
| Luo et al. | Multifunctional role of polyvinylpyrrolidone in pharmaceutical formulations | |
| Casciaro et al. | Poly (lactide-co-glycolide) nanoparticles for prolonged therapeutic efficacy of esculentin-1a-derived antimicrobial peptides against Pseudomonas aeruginosa lung infection: in vitro and in vivo studies | |
| US9149441B2 (en) | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres | |
| Xu et al. | Hydrogels as antibacterial biomaterials | |
| Kreuter | Liposomes and nanoparticles as vehicles for antibiotics | |
| US8425939B2 (en) | Remedy | |
| JP2012504150A5 (ru) | ||
| JPH0152370B2 (ru) | ||
| RU2185818C1 (ru) | Композиция для лечения легочных инфекций | |
| Klippstein et al. | Silver nanoparticles interactions with the immune system: implications for health and disease | |
| Xie et al. | Vaginal drug delivery systems to control microbe-associated infections | |
| RU2337711C1 (ru) | Средство для лечения бактериальных инфекций | |
| Grayson et al. | Pharmacokinetics of DepoFoam gentamicin delivery system and effect on soft tissue infection | |
| RU2308970C1 (ru) | Антибактериальное средство для лечения внутриклеточных инфекций | |
| US11998615B2 (en) | Functionalized nanoparticles and their use in treating bacterial infections | |
| JP7454263B2 (ja) | 高分子薬剤 | |
| EA021117B1 (ru) | Способ получения водорастворимой фармацевтической композиции антибиотика из группы рифамицинов и фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, связанных с helicobacter pylori | |
| JP2002511493A (ja) | 低溶解度抗生物質による細菌耐性の破壊 | |
| JP3935497B2 (ja) | 治療薬 | |
| US20070154562A1 (en) | Inhalable biodegradable microparticles for target-specific drug delivery in tuberculosis and a process thereof | |
| US12161665B2 (en) | Cerium oxide nanocomplex and a composition for preventing or treating liver failure comprising the same | |
| JPS6396121A (ja) | レーシュマニア症治療剤 | |
| Fresta et al. | Association of netilmicin sulphate to poly (alkylcyanoacrylate) nanoparticles: factors influencing particle delivery behaviour | |
| Cremers et al. | Adriamycin-loaded albumin-heparin conjugate microspheres for intraperitoneal chemotherapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100711 |