RU2181724C2 - Усовершенствованный способ получения тиазолидиндионов, новые тиазолидиндионы и лекарственные средства на их основе - Google Patents
Усовершенствованный способ получения тиазолидиндионов, новые тиазолидиндионы и лекарственные средства на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2181724C2 RU2181724C2 RU99122023/04A RU99122023A RU2181724C2 RU 2181724 C2 RU2181724 C2 RU 2181724C2 RU 99122023/04 A RU99122023/04 A RU 99122023/04A RU 99122023 A RU99122023 A RU 99122023A RU 2181724 C2 RU2181724 C2 RU 2181724C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethoxy
- methyl
- dione
- benzo
- thiophen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- ZCDDEIZEZFBDLR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-oxazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1=NC=CO1 ZCDDEIZEZFBDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DSZGWLKZJBFPKY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NC=CO1 DSZGWLKZJBFPKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VIWONCNRYPUJLL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NC=CO1 VIWONCNRYPUJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NITGRSXVWGEDCP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC=CO1 NITGRSXVWGEDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- MZRQLASUMBMPRS-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2SC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O MZRQLASUMBMPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical group O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 C*c1ccc(CC(C(*2)=C)NC2=O)c2c1cc[o]2 Chemical compound C*c1ccc(CC(C(*2)=C)NC2=O)c2c1cc[o]2 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONGZOFZXWCFUPV-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O ONGZOFZXWCFUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRAUBSJACIACBZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GRAUBSJACIACBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFFJKYJTOPCQCK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O JFFJKYJTOPCQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBAQTXIZSQXBS-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2SC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O NIBAQTXIZSQXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения тиазолидиндионов формулы III, где А обозначает СН=СН или S, W - О; Х - S, О или NR2, где остаток R2 является водородом или C1-С6алкилом; Y - СН или N; R - нафтил, тиенил или фенил, который необязательно одно- либо двукратно замещен C1-С3алкилом, СF3, C1-С3алкоксигруппой, F, Cl или бромом; R1 - водород C1-С6алкил и n = 1-3, путем восстановления соединения формулы IV металлическим алюминием в протонном растворителе. Лекарственные средства содержит обычные добавки и вспомагательные вещества и одно из производных тиазолидиндиона, указанного выше. Производные тиазолидиндиона используются для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения сахарного диабета. Технический результат: усовершенствованный способ получения тиазолидиндионов. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
В заявке WO 94/27995 описаны производные тиазолидиндиона общей формулы
в которой А представляет собой карбоциклическое кольцо с 5 или 6 атомами углерода или гетероциклическое кольцо с максимально 4 гетероатомами, причем гетероатомы могут быть идентичными либо разными и обозначают кислород, азот либо серу, а гетероциклы необязательно могут нести у одного или нескольких атомов азота атом кислорода,
В обозначает -СН=СН-, -N=CH-,
-CH=N-, О или S,
W обозначает CH2, О, СН(ОН), СО или -СН=СН-,
Х обозначает S, О или NR2, где остаток R2 является водородом или С1-С6алкилом,
Y обозначает СН или N,
R обозначает нафтил, пиридил, фурил, тиенил или фенил, который необязательно одно- либо двукратно замещен С1-С3алкилом, CF3, C1-С3алкоксигруппой, F, Cl или бромом,
R1 обозначает водород или С1-С6алкил и
n обозначает 1-3,
а также описаны их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры и физиологически приемлемые соли.
в которой А представляет собой карбоциклическое кольцо с 5 или 6 атомами углерода или гетероциклическое кольцо с максимально 4 гетероатомами, причем гетероатомы могут быть идентичными либо разными и обозначают кислород, азот либо серу, а гетероциклы необязательно могут нести у одного или нескольких атомов азота атом кислорода,
В обозначает -СН=СН-, -N=CH-,
-CH=N-, О или S,
W обозначает CH2, О, СН(ОН), СО или -СН=СН-,
Х обозначает S, О или NR2, где остаток R2 является водородом или С1-С6алкилом,
Y обозначает СН или N,
R обозначает нафтил, пиридил, фурил, тиенил или фенил, который необязательно одно- либо двукратно замещен С1-С3алкилом, CF3, C1-С3алкоксигруппой, F, Cl или бромом,
R1 обозначает водород или С1-С6алкил и
n обозначает 1-3,
а также описаны их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры и физиологически приемлемые соли.
Соединения общей формулы I могут образовывать с основаниями соли, так как у тиазолидиндионового кольца они имеют кислую ОН-группу. В качестве примеров соответствующих фармацевтических солей можно назвать соли щелочных металлов, такие как соли лития, натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния, соли других металлов, как, например, соли алюминия, соли аммония или соли с органическими основаниями, как, например, диэтаноламин, этилендиамин, диизопропиламин и другие. Особенно предпочтительна соль натрия. Процесс получения этих солей осуществляют, например, путем обработки соединений общей формулы I стехиометрическим количеством соответствующего основания по известной технологии.
Процесс получения указанных соединений осуществляют обычно с помощью одного из известных способов путем последующего синтеза тиазолидиндионовой циклической системы через α-галогенированные карбоновые кислоты. Для получения этих карбоновых кислот диазотируют ароматическую группу и соль диазония подвергают взаимодействию с этиловым эфиром акриловой кислоты в присутствии галогеноводородной кислоты и солей меди. Этому способу при его использовании в промышленном масштабе, где продукт получают в количествах, измеряемых многими килограммами, присущ ряд недостатков, связанных с безопасностью, с возможностью его усовершенствования, удобством в работе и производственными затратами по его реализации. Так, в частности, при превращении ароматических аминов в α-галогенированные карбоновые кислоты необходимо проводить диазотирование и работать с ядовитым эфиром акриловой кислоты, причем эта реакция не обеспечивает удовлетворительный выход. Кроме того, применение такой технологии в промышленном масштабе крайне проблематично еще и по соображениям безопасности и по экологическим причинам.
Согласно другому предлагаемому в данном изобретении способу получения предусматривается каталитическое гидрирование соединений общей формулы II
в которой А, В, W, X, Y, R, R1 и n имеют указанные выше значения. Однако каталитическое гидрирование является очень дорогостоящей технологической операцией. Прежде всего при использовании таких типов соединений, которые в дополнение к содержащейся в тиазолидиндионовом кольце сере несут в молекуле еще один атом серы, приходится учитывать и такой фактор, как отравление катализатора серой, что, во-первых, приводит к значительному увеличению продолжительности реакции, а во-вторых, обусловливает необходимость многократной регенерации катализатора.
в которой А, В, W, X, Y, R, R1 и n имеют указанные выше значения. Однако каталитическое гидрирование является очень дорогостоящей технологической операцией. Прежде всего при использовании таких типов соединений, которые в дополнение к содержащейся в тиазолидиндионовом кольце сере несут в молекуле еще один атом серы, приходится учитывать и такой фактор, как отравление катализатора серой, что, во-первых, приводит к значительному увеличению продолжительности реакции, а во-вторых, обусловливает необходимость многократной регенерации катализатора.
Из литературы известен еще один способ восстановления соединений общей формулы II, заключающийся в том, что в качестве восстановителя применяют магний [см. , например, С. С. Cantello и др. в Journ. Med. Chem. 37, 3977 (1994)].
Благодаря такому способу удается избежать присущих способу каталитического гидрирования помех, обусловленных наличием содержащейся в молекуле серы, однако в случае указанных выше соединений общей формулы II происходит частичное восстановление пятичленного ненасыщенного гетероцикла, что приводит к образованию загрязняющих примесей, которые с трудом поддаются удалению из требуемого продукта.
Неожиданным образом было установлено, что с помощью вышеописанного метода соединения общей формулы II могут восстанавливаться полностью и с высокой степенью чистоты без частичного восстановления двойных связей пятичленной гетероциклической системы, если в качестве восстановителя вместо магния использовать металлический алюминий, причем алюминий предпочтительно активировать путем обработки его поверхности солями благородных металлов. Этот способ эффективен прежде всего при его применении в работе с особенно ценными подклассами соединений общей формулы I, представленных ниже общей формулой III.
С учетом вышеизложенного объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы III
в которой А обозначает СН=СН или S,
W обозначает О,
Х обозначает S, О или NR2, где остаток R2 является водородом или С1-С6алкилом,
Y обозначает СН или N,
R обозначает нафтил, тиенил или фенил, который необязательно одно либо двукратно замещен C1-С3алкилом, CF3, С1-С3алкоксигруппой, F, Cl или бромом,
R1 обозначает водород или С1-С6алкил и
n = 1-3.
в которой А обозначает СН=СН или S,
W обозначает О,
Х обозначает S, О или NR2, где остаток R2 является водородом или С1-С6алкилом,
Y обозначает СН или N,
R обозначает нафтил, тиенил или фенил, который необязательно одно либо двукратно замещен C1-С3алкилом, CF3, С1-С3алкоксигруппой, F, Cl или бромом,
R1 обозначает водород или С1-С6алкил и
n = 1-3.
Предлагаемый способ состоит в том, что соединение общей формулы IV
в которой A, W, X, Y, R, R1 и n имеют указанные выше значения, восстанавливают активированным металлическим алюминием в протонном растворителе. Активирование поверхности алюминия можно осуществлять путем обработки солями металлов, которые в ряду напряжений расположены за алюминием. Особенно пригодным для указанной цели является разбавленный раствор хлорида ртути. Алюминий можно использовать в виде стружки, крупы либо порошка. В качестве протонных растворителей приемлемы предпочтительно низшие спирты, прежде всего метанол, а также вода. Для улучшения растворимости могут добавляться апротонные органические смешиваемые со спиртами или водой растворители или же их можно использовать в преобладающем количестве. Реакцию проводят при 0-80oС, предпочтительно при комнатной температуре или при несколько повышенной температуре до 40oС.
в которой A, W, X, Y, R, R1 и n имеют указанные выше значения, восстанавливают активированным металлическим алюминием в протонном растворителе. Активирование поверхности алюминия можно осуществлять путем обработки солями металлов, которые в ряду напряжений расположены за алюминием. Особенно пригодным для указанной цели является разбавленный раствор хлорида ртути. Алюминий можно использовать в виде стружки, крупы либо порошка. В качестве протонных растворителей приемлемы предпочтительно низшие спирты, прежде всего метанол, а также вода. Для улучшения растворимости могут добавляться апротонные органические смешиваемые со спиртами или водой растворители или же их можно использовать в преобладающем количестве. Реакцию проводят при 0-80oС, предпочтительно при комнатной температуре или при несколько повышенной температуре до 40oС.
Изобретение относится также к новым соединениям общей формулы I, которые не описаны в заявке WO 94/27995 и которые по сравнению с описанными в этой заявке соединениями проявляют неожиданно более широкое и эффективное действие при лечении сахарного диабета. К таковым относятся следующие соединения:
5- {4- [2- (5-метил-2- (тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил] тиазолидин-2,4-дион,
5- [4- [2- (5-метил-2- (4-фторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5- {4- [2- (5-метил-2- (4-хлорфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен- 7 - илметил} тиазолидин -2,4 -дион,
5- {4- [2-(5-метил-2-(4-трифторметилфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5- [4- [2- (5-метил-2- (2,4-дифторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил] тиазолидин-2,4-дион,
а также их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры и физиологически приемлемые соли.
5- {4- [2- (5-метил-2- (тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил] тиазолидин-2,4-дион,
5- [4- [2- (5-метил-2- (4-фторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5- {4- [2- (5-метил-2- (4-хлорфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен- 7 - илметил} тиазолидин -2,4 -дион,
5- {4- [2-(5-метил-2-(4-трифторметилфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5- [4- [2- (5-метил-2- (2,4-дифторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил] тиазолидин-2,4-дион,
а также их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры и физиологически приемлемые соли.
Еще одним объектом изобретения являются лекарственные средства, содержащие в своем составе вышеуказанные соединения в качестве активного вещества и предназначенные для лечения сахарного диабета. Эти лекарственные средства изготавливают и применяют по обычной описанной в WO 94/27995 методике.
Новый способ получения соединений формулы III более подробно поясняется на нижеследующих примерах, которые никоим образом не ограничивают его представленными частными случаями. Процесс получения соединений общей формулы IV осуществляют по способу, указанному в WO 94/27995.
Пример 1. 5- [4- [2- (5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион
а) Получение активированного алюминия
5 мл насыщенного раствора хлорида ртути (II) в этаноле разбавляют этанолом до объема 50 мл и в течение короткого промежутка времени встряхивают с 10 г алюминиевых иголок. Затем раствор декантируют и иголки дважды промывают этанолом, один раз диэтиловым эфиром и один раз тетрагидрофураном.
а) Получение активированного алюминия
5 мл насыщенного раствора хлорида ртути (II) в этаноле разбавляют этанолом до объема 50 мл и в течение короткого промежутка времени встряхивают с 10 г алюминиевых иголок. Затем раствор декантируют и иголки дважды промывают этанолом, один раз диэтиловым эфиром и один раз тетрагидрофураном.
б) Соединение, указанное в заголовке примера
Раствор из 2,03 г (4,3 ммоль) 5-{ 4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (tпл 204-207oС) в 130 мл тетрагидрофурана смешивают с 10 г иголок активированного алюминия и 1 мл воды. Затем в течение 50 мин при перемешивании нагревают до 50oС и твердую фракцию отфильтровывают. Фильтрат упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси из 88 об.частей толуола, 10 об. частей 2-бутанона и 2 об.частей ледяной уксусной кислоты.
Раствор из 2,03 г (4,3 ммоль) 5-{ 4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (tпл 204-207oС) в 130 мл тетрагидрофурана смешивают с 10 г иголок активированного алюминия и 1 мл воды. Затем в течение 50 мин при перемешивании нагревают до 50oС и твердую фракцию отфильтровывают. Фильтрат упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси из 88 об.частей толуола, 10 об. частей 2-бутанона и 2 об.частей ледяной уксусной кислоты.
Выход: 1,65 г (83%), tпл 204-206oС.
Пример 2. Аналогичным путем получают следующие соединения:
а) 5- {4- [2-(5-метил-2-(тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-илметил}тиазолидин-2,4-дион (выход: 57%, tпл 115-117oС) получают из 5- {4- [2-(5-метил-2-(тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (tпл 229-234oС);
б) 5- {4- [2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафт-1-илметил}тиазолидин-2,4-дион (выход: 76%; tпл 187-191oС) получают из 5-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] нафт-1-илметилиден}тиазолидин-2,4-диона (tпл 252-254oС);
в) 5- { 4- [2-(5-метил-2-(4-фторфенилоксазол)-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (выход: 81%; tпл 205oС) получают из 5-{4- [2- (5-метил-2- (4-фторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден}тиазолидин-2,4-диона (tпл 240oС);
г) 5- {4- [2- (5-метил-2- (4-хлорфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (выход: 60%; tпл 208oС) получают из 5- { 4- [2- (5-метил-2- (4-хлорфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден}тиазолидин-2,4-диона (tпл 270oС);
д) 5- { 4- [2- (5-метил-2- (4-трифторметилфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (выход: 57%; tпл 191oС) получают из 5-{4- [2-(5-метил-2-(4-трифторметилфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (tпл 260oС);
е) 5- {4- [2- (5-метил-2- (2,4-дифторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил}тиазолидин-2,4-дион (выход: 78%; tпл 189oС) получают из 5-{ 4-[2-(5-метил-2-(2,4-дифторфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (аморфный порошок, tпл от 255oС).
а) 5- {4- [2-(5-метил-2-(тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-илметил}тиазолидин-2,4-дион (выход: 57%, tпл 115-117oС) получают из 5- {4- [2-(5-метил-2-(тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (tпл 229-234oС);
б) 5- {4- [2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафт-1-илметил}тиазолидин-2,4-дион (выход: 76%; tпл 187-191oС) получают из 5-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] нафт-1-илметилиден}тиазолидин-2,4-диона (tпл 252-254oС);
в) 5- { 4- [2-(5-метил-2-(4-фторфенилоксазол)-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (выход: 81%; tпл 205oС) получают из 5-{4- [2- (5-метил-2- (4-фторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден}тиазолидин-2,4-диона (tпл 240oС);
г) 5- {4- [2- (5-метил-2- (4-хлорфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (выход: 60%; tпл 208oС) получают из 5- { 4- [2- (5-метил-2- (4-хлорфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден}тиазолидин-2,4-диона (tпл 270oС);
д) 5- { 4- [2- (5-метил-2- (4-трифторметилфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (выход: 57%; tпл 191oС) получают из 5-{4- [2-(5-метил-2-(4-трифторметилфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (tпл 260oС);
е) 5- {4- [2- (5-метил-2- (2,4-дифторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил}тиазолидин-2,4-дион (выход: 78%; tпл 189oС) получают из 5-{ 4-[2-(5-метил-2-(2,4-дифторфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (аморфный порошок, tпл от 255oС).
ОТЧЕТ О ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОМ ИССЛЕДОВАНИИ
Исследуемые соединения: ВМ 13.1258 и ВМ 15.2054
Токсикологический профиль обоих соединений оценивался путем претоксикологического исследования мужских и женских особей крыс. В проведенном эксперименте оба соединения вводились животным принудительно с помощью зонда в течение 4 недель в виде суспензии с Na-карбоксиметилцеллюлозой. Ежедневная доза введения составляла 25 мг/кг.
Исследуемые соединения: ВМ 13.1258 и ВМ 15.2054
Токсикологический профиль обоих соединений оценивался путем претоксикологического исследования мужских и женских особей крыс. В проведенном эксперименте оба соединения вводились животным принудительно с помощью зонда в течение 4 недель в виде суспензии с Na-карбоксиметилцеллюлозой. Ежедневная доза введения составляла 25 мг/кг.
При гистопатологических исследованиях было обнаружено минимальное содержание обоих соединений. Однако у животных, которым вводили соединение ВМ 13.1258, наблюдалось существенное снижение содержания эритроцитов, падение гемоглобина, а также снижение общего объема эритроцитов. В случае введения ВМ 15.2054 такой эффект не наблюдался. Поскольку применение известных тиазолидиндионов в фармакохимии сопряжено с рядом проблем, связанных с гематологией, в связи с чем отсутствие эффекта снижения эритроцитов и гемоглобина является важным преимуществом заявленных соединений по сравнению с известными.
ВМ 15.2054 = 5- {4- [2- (5-метил-2- (тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси]-бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (заявленное соединение).
ВМ 13.1258 = 5-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил}тиазолидин-2,4-дион (известное соединение, WO 94/27995)
Примеры фармацевтических составов приведены в таблице.
Примеры фармацевтических составов приведены в таблице.
Claims (7)
1. Способ получения тиазолидиндионов формулы III
в которой А обозначает СН= СН или S;
W - О;
Х - S, О или NR2, где остаток R2 является водородом или C1-С6алкилом;
Y - СН или N;
R - нафтил, тиенил или фенил, который необязательно одно- либо двукратно замещен С1-С3алкилом, СF3, С1-С3алкоксигруппой, F, Cl или бромом;
R1 - водород или С1-С6алкил;
n = 1-3,
отличающийся тем, что соединение общей формулы IV
в которой А, W, X, Y, R, R1 и n имеют указанные выше значения,
восстанавливают металлическим алюминием в протонном растворителе.
в которой А обозначает СН= СН или S;
W - О;
Х - S, О или NR2, где остаток R2 является водородом или C1-С6алкилом;
Y - СН или N;
R - нафтил, тиенил или фенил, который необязательно одно- либо двукратно замещен С1-С3алкилом, СF3, С1-С3алкоксигруппой, F, Cl или бромом;
R1 - водород или С1-С6алкил;
n = 1-3,
отличающийся тем, что соединение общей формулы IV
в которой А, W, X, Y, R, R1 и n имеют указанные выше значения,
восстанавливают металлическим алюминием в протонном растворителе.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что применяемый металлический алюминий активируют путем обработки его поверхности солями благородных металлов.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что активирование алюминия осуществляют раствором хлорида ртути.
4. Тиазолидиндионы, выбранные из группы, включающей
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(4-фторфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(4-хлорфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(4-трифторметилфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(2,4-дифторфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
а также их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры и физиологически приемлемые соли.
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(4-фторфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(4-хлорфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(4-трифторметилфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(2,4-дифторфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
а также их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры и физиологически приемлемые соли.
5. Соединения по п. 4, представляющие собой физиологически приемлемые соли металлов или соли с органическими основаниями.
6. Соединения по п. 4 для изготовления лекарственного средства, обладающего антидиабетическим действием.
7. Лекарственное средство, обладающее антидиабетическим действием, содержащее активное вещество, обычный носитель и вспомогательное вещество, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит одно из соединений по п. 4 или 5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19711616.7 | 1997-03-20 | ||
| DE19711616A DE19711616A1 (de) | 1997-03-20 | 1997-03-20 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99122023A RU99122023A (ru) | 2001-07-20 |
| RU2181724C2 true RU2181724C2 (ru) | 2002-04-27 |
Family
ID=7824011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99122023/04A RU2181724C2 (ru) | 1997-03-20 | 1998-03-17 | Усовершенствованный способ получения тиазолидиндионов, новые тиазолидиндионы и лекарственные средства на их основе |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6258832B1 (ru) |
| EP (1) | EP0970077B1 (ru) |
| JP (2) | JP3484200B2 (ru) |
| KR (1) | KR100340353B1 (ru) |
| CN (1) | CN1105718C (ru) |
| AR (1) | AR012124A1 (ru) |
| AT (1) | ATE240324T1 (ru) |
| AU (1) | AU726048B2 (ru) |
| BR (1) | BR9808029A (ru) |
| CA (1) | CA2285208C (ru) |
| DE (2) | DE19711616A1 (ru) |
| DK (1) | DK0970077T3 (ru) |
| ES (1) | ES2198053T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0001551A3 (ru) |
| IL (1) | IL131772A (ru) |
| NO (1) | NO313292B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ337608A (ru) |
| PL (1) | PL192201B1 (ru) |
| PT (1) | PT970077E (ru) |
| RS (1) | RS49771B (ru) |
| RU (1) | RU2181724C2 (ru) |
| TR (1) | TR199902197T2 (ru) |
| TW (1) | TW487707B (ru) |
| WO (1) | WO1998042704A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA982326B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60026404T2 (de) | 1999-08-02 | 2006-10-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzothiophen-Derivaten |
| US6531609B2 (en) | 2000-04-14 | 2003-03-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
| FR2820741A1 (fr) * | 2001-02-14 | 2002-08-16 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine |
| FR2820742B1 (fr) | 2001-02-14 | 2005-03-11 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine |
| WO2002080913A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazolidinediones alone or in combination with other therapeutic agents for inhibiting or reducing tumour growth |
| ATE327753T1 (de) | 2001-05-15 | 2006-06-15 | Hoffmann La Roche | Carbonsäure-substituierte oxazol-derivate zur verwendung als ppar-alpha und -gamma aktivatoren zur behandlung von diabetes |
| RU2295520C2 (ru) * | 2002-07-03 | 2007-03-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ СЕНСИБИЛИЗАТОРОВ ИНСУЛИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АКТИВИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ В ОТНОШЕНИИ PRARα И/ИЛИ PRARγ |
| EP1537091B1 (en) * | 2002-08-30 | 2010-10-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel 2-arylthiazole compounds as pparalpha and ppargamma agonists |
| JP4286782B2 (ja) * | 2002-09-12 | 2009-07-01 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 糖尿病の治療に有用な、ｐｐａｒアゴニストとしてのｎ−置換−１ｈ−インドール−５−プロピオン酸化合物 |
| RU2315767C2 (ru) * | 2002-11-25 | 2008-01-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Индолилпроизводные, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и/или профилактики заболеваний |
| MXPA05013732A (es) * | 2003-06-26 | 2006-03-08 | Hoffmann La Roche | Proceso para preparacion de sensibilizador de insulina y compuesto intermediario del mismo. |
| US11906176B2 (en) | 2019-12-10 | 2024-02-20 | Lg Electronics Inc. | Air management apparatus or device |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1003445B (zh) | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| HU210339B (en) | 1985-05-21 | 1995-03-28 | Pfizer | Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect |
| GB8713861D0 (en) | 1987-06-13 | 1987-07-15 | Beecham Group Plc | Compounds |
| EP0306228B1 (en) | 1987-09-04 | 1999-11-17 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| WO1989008650A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| US5330998A (en) | 1988-03-08 | 1994-07-19 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents |
| WO1989008651A1 (en) | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| HU217432B (hu) | 1988-03-08 | 2000-01-28 | Pfizer Inc. | Eljárás tiazolidin-dion-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, a vegyületek és a készítmények |
| EP0454501B1 (en) * | 1990-04-27 | 2001-09-05 | Sankyo Company Limited | Benzylidenethiazolidine derivatives, their preparation and their use for the inhibition of lipid peroxides |
| ES2067945T3 (es) | 1990-08-23 | 1995-04-01 | Pfizer | Derivados de hidroxiurea hipoglicemica. |
| EP0618915A1 (en) * | 1991-12-20 | 1994-10-12 | The Upjohn Company | A reduction method for substituted 5-methylene-thiazolidinediones |
| FR2688220A1 (fr) | 1992-03-06 | 1993-09-10 | Adir | Nouveaux derives de thiazolidine-2,4-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DE4317320A1 (de) * | 1993-05-25 | 1994-12-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel |
| KR0164665B1 (ko) | 1993-12-27 | 1999-01-15 | 미즈노 시게루 | 이소옥사졸리딘디온 유도체 및 그의 용도 |
-
1997
- 1997-03-20 DE DE19711616A patent/DE19711616A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-03-17 RS YUP-466/99A patent/RS49771B/sr unknown
- 1998-03-17 PL PL335903A patent/PL192201B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 JP JP54484098A patent/JP3484200B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 WO PCT/EP1998/001535 patent/WO1998042704A1/de not_active Ceased
- 1998-03-17 TR TR1999/02197T patent/TR199902197T2/xx unknown
- 1998-03-17 AT AT98916974T patent/ATE240324T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 IL IL13177298A patent/IL131772A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 TW TW087103935A patent/TW487707B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 DK DK98916974T patent/DK0970077T3/da active
- 1998-03-17 DE DE59808365T patent/DE59808365D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 ES ES98916974T patent/ES2198053T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-17 US US09/381,247 patent/US6258832B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 NZ NZ337608A patent/NZ337608A/en unknown
- 1998-03-17 BR BR9808029-6A patent/BR9808029A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-17 CA CA002285208A patent/CA2285208C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 RU RU99122023/04A patent/RU2181724C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 HU HU0001551A patent/HUP0001551A3/hu unknown
- 1998-03-17 KR KR1019997008445A patent/KR100340353B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 CN CN98803388A patent/CN1105718C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 AU AU70361/98A patent/AU726048B2/en not_active Ceased
- 1998-03-17 EP EP98916974A patent/EP0970077B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-17 PT PT98916974T patent/PT970077E/pt unknown
- 1998-03-19 ZA ZA9802326A patent/ZA982326B/xx unknown
- 1998-03-20 AR ARP980101266A patent/AR012124A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-09-17 NO NO19994505A patent/NO313292B1/no unknown
-
2001
- 2001-02-14 US US09/783,494 patent/US6441185B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-21 JP JP2003297751A patent/JP2004067697A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2200161C2 (ru) | Новые производные азолидиндиона, способ их получения (варианты), фармацевтические композиции на их основе, способ предупреждения или лечения, способ снижения глюкозы и промежуточное соединение | |
| RU2181724C2 (ru) | Усовершенствованный способ получения тиазолидиндионов, новые тиазолидиндионы и лекарственные средства на их основе | |
| RU2122002C1 (ru) | Новые тиазолидиндионы и содержащие их лекарственные средства | |
| EP0780389A1 (en) | Thiazolidinedione derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5478853A (en) | Thazolidinedione compounds | |
| EP0356214A2 (en) | Thiazolidine dione derivatives | |
| EP1641765A1 (fr) | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation | |
| JP2004067697A6 (ja) | 新規なチアゾリジンジオン及びその使用 | |
| US5506245A (en) | Thiazolidinedione compounds | |
| JP2579116B2 (ja) | 新規な４−メチル−１，３−オキサゾール化合物、それらの調製法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| CZ333999A3 (cs) | Zlepšený způsob výroby thiazolidindionů a nové thiazolidindiony | |
| WO1998042691A1 (de) | Neue thiazolidindione, verfahren zu ihrer herstellung und dieseenthaltende arzneimittel | |
| EP0024842B1 (en) | Methyl (5-(2-thienylhydroxymethyl)-1h-benzimidazol-2-yl) carbamate, process for its preparation and compositions containing it | |
| MXPA99008496A (en) | Improved method for producing thiazolidinediones, and new thiazolidinediones | |
| HK1025965B (en) | Improved method for producing thiazolidinediones, and new thiazolidinediones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090318 |