RU2180218C2 - Способ стабилизации гирудина и/или вариантов гирудина, лиофилизированная фармацевтическая композиция, полученная с применением данного способа - Google Patents
Способ стабилизации гирудина и/или вариантов гирудина, лиофилизированная фармацевтическая композиция, полученная с применением данного способа Download PDFInfo
- Publication number
- RU2180218C2 RU2180218C2 RU99118176/14A RU99118176A RU2180218C2 RU 2180218 C2 RU2180218 C2 RU 2180218C2 RU 99118176/14 A RU99118176/14 A RU 99118176/14A RU 99118176 A RU99118176 A RU 99118176A RU 2180218 C2 RU2180218 C2 RU 2180218C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hirudin
- organic acid
- lyophilized
- gly
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title abstract description 8
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title abstract description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 18
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 18
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical group O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 claims description 73
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 claims description 73
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 claims description 73
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 claims description 73
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 11
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 34
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- -1 lactic acid Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 description 1
- 101001018100 Homo sapiens Lysozyme C Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011188 deamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
- A61K38/58—Protease inhibitors from animals; from humans from leeches, e.g. hirudin, eglin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/855—Proteins from animals other than mammals or birds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Способ стабилизации гирудина или вариантов гирудина, содержащего последовательность -Asp-Gly- или Asn-Gly-, который включает в себя регулируемую замену последовательности -Asp-Gly- или Asn-Gly- на сукцинимидный фрагмент или β-перегруппированный фрагмент и лиофилизированную фармацевтическую композицию, содержащую гирудин с превосходной стабильностью, благодаря применению данного стабилизирующего способа. Способ стабилизации данного пептида включает в себя добавление органической кислоты и доведение рН раствора данного пептида до 5,0-6,5 и лиофилизацию полученной смеси. В качестве пептида используется десульфированный гирудин или вариант гирудина. Сахароза, маннит и тому подобное могут быть добавлены помимо данной органической кислоты. Изобретение позволяет эффективно предохранять гирудин при длительном хранении. 2 с. и 12 з.п. ф-лы, 8 табл., 1 ил.
Description
Изобретение относится к способу стабилизации и регуляции изменения в пептиде, который включает в себя последовательность -Asp-Gly- или -Asn-Gly- в аминокислотной последовательности, в которой последовательность -Asp-Gly- или -Asn-Gly- изменяется на сукцинимидный фрагмент с помощью реакции дегидратации или реакции дезамидирования и последующих изменений на β-перегруппированный фрагмент с помощью реакции изомеризации, в частности, способом регуляции такого изменения в пептиде, таком как десульфированный гирудин или гирудиновый вариант. Настоящее изобретение относится также к лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей пептид, в котором указанное изменение регулируется с помощью данного способа стабилизации.
Гирудин представляет собой антикоагулянтный фактор крови, который выделяется слюнными железами медицинской пиявки. Так как гирудин проявляет антитромбиновую активность, это соединение и его варианты применяются в качестве противосвертывающих лекарственных препаратов крови.
Гирудин и большинство гирудиновых вариантов содержат последовательность -Asp-Gly- или -Asn-Gly-, и изменение в сукцинимидных соединениях связано с изменением в этой последовательности по прошествии времени. Кроме того, сукцинимидные соединения меняются на β-перегруппированные соединения. Вследствие этого, даже если соединения технологически достаточно очищены, степень чистоты соединений снижается со временем из-за образования сукцинимидных соединений и β-перегруппированных соединений. Поскольку сукцинимидные соединения и β-перегруппированные соединения, сами по себе, проявляют антитромбиновую активность (выложенная Японская патентная заявка 310788/1993), такое уменьшение степени чистоты в целом не вызывает серьезных проблем. Однако такое ухудшение чистоты нежелательно, когда эти соединения применяются в качестве лекарственных препаратов. По этой причине был проведен ряд исследований по улучшению стабильности гирудина.
Эти примеры включают в себя способ добавления водорастворимых солей кальция и/или магния к гирудину с целью повышения стабильности гирудина (выложенная Японская патентная заявка 267877/1995), способ добавления калийфосфата и сахара (WO 95/20399) и тому подобное. Однако эти предлагаемые способы не приводят к достаточному повышению стабильности гирудина.
В настоящем изобретении эти проблемы успешно разрешены.
В частности, цель настоящего изобретения заключается в создании способа по стабилизации пептида, содержащего последовательность -Asp-Gly- или -Asn-Gly-, который включает в себя регулируемое изменение последовательности -Asp-Gly- или -Asn-Gly- на сукцинимидный фрагмент или β-перегруппированный фрагмент.
Вторая цель настоящего изобретения заключается в создании лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей гирудин, с превосходной стабильностью благодаря применению этого способа стабилизации.
Вышеуказанная цель достигается в настоящем изобретении с помощью способа стабилизации, включающего в себя:
получение раствора пептида, который содержит последовательность -Asp-Gly- или -Asn-Gly-, которая может быть преобразована в сукцинимидный фрагмент, представленный с помощью нижеследующей общей формулы (1),
или в β-перегруппированный фрагмент, представленный с помощью нижеследующей общей формулы (2),
добавление органической кислоты и доведение рН раствора до 5,0-6,5, и
лиофилизацию полученной смеси.
получение раствора пептида, который содержит последовательность -Asp-Gly- или -Asn-Gly-, которая может быть преобразована в сукцинимидный фрагмент, представленный с помощью нижеследующей общей формулы (1),
или в β-перегруппированный фрагмент, представленный с помощью нижеследующей общей формулы (2),
добавление органической кислоты и доведение рН раствора до 5,0-6,5, и
лиофилизацию полученной смеси.
В качестве пептида в настоящем изобретении использовали десульфированный гирудин или гирудиновый вариант.
Кроме того, вышеуказанная цель достигается в настоящем изобретении с помощью фармацевтической композиции, полученной с применением вышеупомянутого способа стабилизации пептида, в частности, лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей гирудин, включающей в себя 5-100 молей органической кислоты, добавляемой к 1 молю десульфированного гирудина или гирудинового варианта. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, помимо органической кислоты, к данному пептидному раствору для лиофилизации добавляли 1-500 молей сахарозы и, по необходимости, 10-1000 молей маннита на один моль десульфированного гирудина или гирудинового варианта.
На чертеже приведены хроматограммы, полученные жидкостной хроматографией, после того как лиофилизированные образцы, которые хранились в термостате при 40oС в течение 3-х месяцев, были проанализированы в экспериментальном примере 6, в котором номера соответствуют указанным здесь номерам.
Способ настоящего изобретения применим к пептиду, включающему в себя аминокислотную последовательность -Asp-Gly- или -Asn-Gly- для контроля за заменой с течением времени этих радикалов на сукцинимидный фрагмент общей формулы (1) или на β-перегруппированный фрагмент общей формулы (2). Поэтому настоящее изобретение может быть применимо ко всем пептидам, содержащим последовательность -Asp-Gly- или -Asn-Gly-, таким как десульфированный гирудин HV-1 (выложенная Японская патентная заявка 136597/1985), HV-2 (Harvey с соавт. , Proc. Natl. Acad. Sci. 83, 1084 (1986)), гирудиновый вариант HV1C3, представленный последовательностью 1 (выложенная Японская патентная заявка 173798/1992), гормон роста человека, или лизозим, с особенно предпочтительным пептидом, обладающим гирудиновым вариантом HV1C3 (таблица последовательностей, последовательность 1). Кроме того, включены пептиды, к которым применим способ настоящего изобретения, представляющие собой различные варианты гирудина, полученные из десульфированного гирудина HV-1 или варианта гирудина HV1C3 путем модификации аминокислотной последовательности, а также сохраняющие последовательность -Asp-Gly- или -Asn-Gly-. Конкретные примеры представляют собой rHV-1-9 (таблица последовательностей, последовательность 2 rHV-1-10 (таблица последовательностей, последовательность 3), rHV-1-14 (таблица последовательностей, последовательность 4), rHV-1-15 (таблица последовательностей, последовательность 5) и rHV-1-16 (таблица последовательностей, последовательность 6), описанные в Европейской патентной публикации ЕР 0625580 А1, или HV-17 (таблица последовательностей, последовательность 7), описанная в WO 92/15610.
В настоящем изобретении такой пептид вначале растворяют в воде до конечной концентрации от 0,1 до 500 мМ. Затем рН полученного раствора доводят до 5,0-6,5 добавлением органической кислоты, при необходимости, щелочным раствором, таким как водный раствор гидроксида натрия. В качестве органической кислоты можно использовать ряд фармацевтически приемлемых карбоновых кислот. Примеры таких карбоновых кислот включают в себя одноосновные кислоты, такие как молочная кислота, и двухосновные или трехосновные кислоты, такие как виннокаменная кислота, лимонная кислота и яблочная кислота. Из них особенно предпочтительными, с точки зрения наилучшего эффекта стабилизации пептидов, из двухосновных и трехосновных кислот являются виннокаменная кислота и лимонная кислота, а из одноосновных кислот - уксусная кислота. Обычно карбоновая кислота имеет структуру, в которой гидроксильная группа в α-положении замещена углеродом, в частности, цепь карбоновой кислоты, содержащая структуру С-СН(ОН)-СООН, цепочка из двухосновной кислоты или трехосновной кислоты является особенно предпочтительной. Когда рН водного раствора пептида составляет более 6,5 или менее 5,0, продукт лиофилизации такого пептидного раствора обладает очень низкой стабильностью.
В случае вышеописанного десульфированного гирудина или варианта гирудина желательно добавлять от 5 до 100 мМ органической кислоты на 1 мМ гирудина или, при необходимости, дополнительно добавлять водно-щелочной раствор для доведения рН в диапазоне от 5,0 до 6,5. Фармацевтическую композицию, содержащую гирудин, можно получить лиофилизацией этого раствора. В этом случае продукт, полученный путем лиофилизации смеси лишь с добавленной органической кислотой, представляет собой мягкое вещество, несколько похожее на пух или пыль, с которым трудно иметь дело в процессе получения и при назначении больному. Поэтому, помимо органической кислоты, желательно добавлять от 1 до 500 мМ сахарозы в качестве наполнителя. Более желательно на 1 мМ гирудина добавлять кроме этого 10-1000 мМ маннита. Не существует ограничений для последовательности осуществления этих операций по установлению рН добавлением органической кислоты, добавлению сахарозы и добавлению маннита. Любой из этих компонентов может быть добавлен первым, или все компоненты могут быть добавлены одновременно.
Желательно, чтобы пептидный раствор, полученный таким образом, был изотоничным. Этот раствор лиофилизируют традиционным способом. Полученный лиофилизированный продукт может быть вновь растворен и немедленно использован в качестве лекарственного средства.
Теперь опишем специфические особенности настоящего изобретения с помощью экспериментальных примеров. В данных примерах содержание разных компонентов, добавляемых к фармацевтическим композициям, соответствует конечной концентрации компонентов в пептидном растворе для лиофилизации при получении этих фармацевтических композиций. Указанные значения рН соответствуют также рН пептидного раствора, который лиофилизируется.
Примеры
Экспериментальный пример 1
Вариант гирудина HV1C3, обладающий аминокислотной последовательностью, представленный последовательностью 1 в таблице последовательностей, глицин и маннит растворяли в очищенной воде до конечной концентрации, соответственно, 6 мг/мл (0,86 мМ), 6,7 мг/мл (0,89 мМ) и 33,5 мг/мл (184 мМ). Полученный раствор делили на шесть равных порций. В этих порциях рН доводили до значений, показанных в таблице 1, добавлением 30 мМ виннокаменной кислоты, фосфорной кислоты или раствора Трис-буфера. Полученные пептидные растворы, в которых таким образом доводили рН, фильтровали через 0,22-микрометровый мембранный фильтр. Полученные фильтраты вносили в 6-миллилитровые пробирки в количестве 1 мл на каждую пробирку. Для каждого значения рН раствора получали 50 таких пробирок, всего 300 пробирок. Все эти 300 пробирок лиофилизировали.
Экспериментальный пример 1
Вариант гирудина HV1C3, обладающий аминокислотной последовательностью, представленный последовательностью 1 в таблице последовательностей, глицин и маннит растворяли в очищенной воде до конечной концентрации, соответственно, 6 мг/мл (0,86 мМ), 6,7 мг/мл (0,89 мМ) и 33,5 мг/мл (184 мМ). Полученный раствор делили на шесть равных порций. В этих порциях рН доводили до значений, показанных в таблице 1, добавлением 30 мМ виннокаменной кислоты, фосфорной кислоты или раствора Трис-буфера. Полученные пептидные растворы, в которых таким образом доводили рН, фильтровали через 0,22-микрометровый мембранный фильтр. Полученные фильтраты вносили в 6-миллилитровые пробирки в количестве 1 мл на каждую пробирку. Для каждого значения рН раствора получали 50 таких пробирок, всего 300 пробирок. Все эти 300 пробирок лиофилизировали.
Лиофилизированные образцы хранили в термостате при 50oС и извлекали из термостата, соответственно, через 1, 2, 4, 6, 8 недель. 1 мл очищенной воды добавляли в каждую извлеченную пробирку. Растворы, дополнительно разбавленные 50-кратно, подвергали жидкостной хроматографии для измерения процентного содержания пиковой области варианта гирудина HV1C3 в условиях, показанных в таблице 2. Определяли количество (процентное содержание) варианта гирудина HV1C3, остающееся в данном лиофилизированном образце после хранения в термостате, отнесенное к количеству варианта гирудина HV1C3, содержащегося в начале хранения. Полученные результаты приведены в таблице 1.
Из вышеприведенных результатов можно видеть, что лиофилизация образцов после доведения рН до 5,0-6,5 обеспечивает лучшую стабильность.
Экспериментальный пример 2
Вариант гирудина HV1C3, очищенную сахарозу и маннит растворяли в очищенной воде до конечной концентрации, соответственно, 6 мг/мл (0,86 мМ), 1,6 мг/мл (4,7 мМ) и 10 мг/мл (55 мМ). Полученный раствор делили на пять равных порций. В четырех порциях рН доводили до 5,5 добавлением 30 мМ уксусной кислоты, виннокаменной кислоты, лимонной кислоты или фосфорной кислоты. Пептидные растворы, рН которых доводили таким образом, и пептидный раствор без доведения рН фильтровали через 0,22-микрометровый мембранный фильтр.
Вариант гирудина HV1C3, очищенную сахарозу и маннит растворяли в очищенной воде до конечной концентрации, соответственно, 6 мг/мл (0,86 мМ), 1,6 мг/мл (4,7 мМ) и 10 мг/мл (55 мМ). Полученный раствор делили на пять равных порций. В четырех порциях рН доводили до 5,5 добавлением 30 мМ уксусной кислоты, виннокаменной кислоты, лимонной кислоты или фосфорной кислоты. Пептидные растворы, рН которых доводили таким образом, и пептидный раствор без доведения рН фильтровали через 0,22-микрометровый мембранный фильтр.
Полученные фильтраты переносили в 6-миллилитровые пробирки в количестве 1 мл в каждую пробирку. Для каждого значения рН раствора получали по 50 таких пробирок, всего 250 пробирок. Содержимое всех этих 250 пробирок было лиофилизировано.
Лиофилизированные образцы хранили в термостате при 60oС и извлекали из термостата, соответственно, через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 недель. В каждую извлеченную пробирку добавляли 1 мл очищенной воды. Растворы, дополнительно разбавленные в 50 раз, использовали для измерения количества (в процентном содержании) варианта гирудина, остающегося в лиофилизированном образце тем же способом, что и в эксперименте примера 1. Полученные результаты представлены в таблице 3.
Из вышеприведенных результатов можно видеть, что в лиофилизированных образцах стабильность улучшена после доведения рН добавлением органической кислоты. Однако стабильность не улучшается при использовании фосфорной кислоты, которая является неорганической кислотой.
Экспериментальный пример 3
Вариант гирудина HV1C3, очищенную сахарозу и маннит растворяли в очищенной воде до конечной концентрации, соответственно, 6 мг/мл (0,86 мМ), 1,6 мг/мл (4,7 мМ) и 10 мг/мл (55 мМ). Полученный раствор делили на четыре равные порции. Из них в трех порциях рН доводили до 5,0, 5,5 и 6,0 с использованием 30 мМ виннокаменной кислоты. Пептидные растворы с доведенным таким образом рН и пептидный раствор без доведения рН фильтровали через 0,22-микрометровый мембранный фильтр. Фильтраты переносили в 6-миллилитровые пробирки в количестве 1 мл на каждую пробирку. Для каждого рН раствора получали 50 таких пробирок, всего 200 пробирок. Все эти 200 пробирок были лиофилизированы.
Вариант гирудина HV1C3, очищенную сахарозу и маннит растворяли в очищенной воде до конечной концентрации, соответственно, 6 мг/мл (0,86 мМ), 1,6 мг/мл (4,7 мМ) и 10 мг/мл (55 мМ). Полученный раствор делили на четыре равные порции. Из них в трех порциях рН доводили до 5,0, 5,5 и 6,0 с использованием 30 мМ виннокаменной кислоты. Пептидные растворы с доведенным таким образом рН и пептидный раствор без доведения рН фильтровали через 0,22-микрометровый мембранный фильтр. Фильтраты переносили в 6-миллилитровые пробирки в количестве 1 мл на каждую пробирку. Для каждого рН раствора получали 50 таких пробирок, всего 200 пробирок. Все эти 200 пробирок были лиофилизированы.
Лиофилизированные образцы хранили в термостате при 60oС и извлекали из него, соответственно, через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 недель. В каждую извлеченную пробирку добавляли 1 мл очищенной воды. Растворы, дополнительно разбавленные в 50 раз, использовали для измерения количества (в процентном содержании) варианта гирудина HV1C3, остающегося в лиофилизированном образце, тем же способом, что и в экспериментальном примере 1. Полученные результаты представлены в таблице 4.
Из вышеприведенных результатов можно видеть, что стабильность отчетливо улучшена при доведении рН до 5,0-6,5 с использованием органической кислоты, особенно виннокаменной кислоты.
Экспериментальный пример 4
Вариант гирудина HV1C3 и очищенную сахарозу растворяли в очищенной воде до конечной концентрации, соответственно, 5 мг/мл (0,86 мМ) и 1,6 мг/мл (4,7 мМ). Полученный раствор делили на четыре равные порции. В трех из этих порций рН доводили до 5,5 с использованием, соответственно, 5 мМ виннокаменной кислоты, 10 мМ виннокаменной кислоты и 30 мМ виннокаменной кислоты. Маннит добавляли к раствору без доведения рН до концентрации 10 мг/мл (55 мМ). Эти растворы фильтровали через 0,22-микрометровый мембранный фильтр. Фильтраты вносили в 6-миллилитровые пробирки в количестве 1 мл в каждую пробирку. 50 таких пробирок получали для какого рН раствора, всего 200 пробирок. Все эти 200 пробирок были лиофилизированы.
Вариант гирудина HV1C3 и очищенную сахарозу растворяли в очищенной воде до конечной концентрации, соответственно, 5 мг/мл (0,86 мМ) и 1,6 мг/мл (4,7 мМ). Полученный раствор делили на четыре равные порции. В трех из этих порций рН доводили до 5,5 с использованием, соответственно, 5 мМ виннокаменной кислоты, 10 мМ виннокаменной кислоты и 30 мМ виннокаменной кислоты. Маннит добавляли к раствору без доведения рН до концентрации 10 мг/мл (55 мМ). Эти растворы фильтровали через 0,22-микрометровый мембранный фильтр. Фильтраты вносили в 6-миллилитровые пробирки в количестве 1 мл в каждую пробирку. 50 таких пробирок получали для какого рН раствора, всего 200 пробирок. Все эти 200 пробирок были лиофилизированы.
Лиофилизированные образцы хранили в термостате при 60oС и извлекали из термостата, соответственно, через 1, 2, 3, 4, 5 и 6 недель. Количество (процентное содержание) варианта гирудина HV1C3, остающегося в лиофилизированном образце, определяли тем же способом, что и в экспериментальном примере 1. Результаты представлены в таблице 5.
Из вышеприведенных результатов можно видеть, что изучаемай эффект настоящего изобретения проявляется в достаточной мере при концентрации добавленной органической кислоты до 5 мМ.
Экспериментальный пример 5
Тем же способом, что и в экспериментальном примере 1, вариант гирудина HV1C3, очищенную сахарозу и маннит растворяли в очищенной воде до концентрации 6 мг/мл (0,86 мМ) варианта гирудина HV1C3 и концентрации очищенной сахарозы и маннита, представленных, соответственно, в таблице 6.
Тем же способом, что и в экспериментальном примере 1, вариант гирудина HV1C3, очищенную сахарозу и маннит растворяли в очищенной воде до концентрации 6 мг/мл (0,86 мМ) варианта гирудина HV1C3 и концентрации очищенной сахарозы и маннита, представленных, соответственно, в таблице 6.
рН данного раствора доводили до 5,0 с использованием 5 мМ виннокаменной кислоты для получения пептидного раствора. Пептидные растворы, рН которых был доведен, и пептидный раствор перед доведением рН, фильтровали через 0,22-микрометровый мембранный фильтр. Фильтраты вносили в 6-миллилитровые пробирки в количестве 1 мл в каждую пробирку и лиофилизировали.
Все лиофилизированные образцы оказались стабильными, демонстрируя эффективность очищенного белого сахара и маннита в качестве наполнителей. Лиофилизированные образцы хранили в термостате при 60oС и извлекали из термостата, соответственно, через 4 и 8 недель. В каждую извлеченную пробирку добавляли 1 мл очищенной воды. Растворы, дополнительно разбавленные в 50 раз, подвергали жидкостной хроматографии для измерения процентного содержания изомеров, помимо варианта гирудина HV1C3, в пиковой области. Полученные результаты представлены в таблице 6.
Из этих результатов можно видеть, что очищенная сахароза и маннит почти не влияют на стабильность. В частности, как показано в таблице 6, разница в количестве изомеров увеличивается через 4 недели и 8 недель очень незначительно, свидетельствуя о том, что добавление очищенной сахарозы или маннита не ослабляет эффекта органической кислоты на улучшение стабильности.
Экспериментальный пример 6
Лиофилизированные образцы, включающие в себя вариант гирудина HV1C3, были получены из пептидных растворов с помощью препаратов, представленных в таблице 7.
Лиофилизированные образцы, включающие в себя вариант гирудина HV1C3, были получены из пептидных растворов с помощью препаратов, представленных в таблице 7.
Лиофилизированные образцы хранили в термостате при 40oС и извлекали из термостата через три месяца. В каждую извлеченную пробирку добавляли 1 мл очищенной воды. Растворы, дополнительно разбавленные в 50 раз, использовали для измерения количества (в процентном содержании) варианта гирудина HV1C3, остающегося в лиофилизированном образце, тем же способом, что и в экспериментальном примере 1. Средние значения по трем образцам представлены ниже. Хроматограммы, полученные в данном эксперименте, представлены на чертеже.
- Остаточный пептид (%)
1 - 98,5
2 - 98,2
3 - 96,9
4 - 90,0
Из этих результатов можно видеть, что добавление органической кислоты для доведения рН в диапазоне от 5,0 до 6,5 увеличивает устойчивость при длительном хранении.
1 - 98,5
2 - 98,2
3 - 96,9
4 - 90,0
Из этих результатов можно видеть, что добавление органической кислоты для доведения рН в диапазоне от 5,0 до 6,5 увеличивает устойчивость при длительном хранении.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Настоящее изобретение может эффективно предохранять пептид, имеющий последовательность -Asp-Gly- или -Asn-Gly-, такой как десульфированный гирудин или варианты гирудина, от превращения со временем в сукцинимидное соединение или в β-перегруппированное соединение, увеличивая тем самым стабильность такого пептида (таблицу последовательностей см. в конце описания).
Настоящее изобретение может эффективно предохранять пептид, имеющий последовательность -Asp-Gly- или -Asn-Gly-, такой как десульфированный гирудин или варианты гирудина, от превращения со временем в сукцинимидное соединение или в β-перегруппированное соединение, увеличивая тем самым стабильность такого пептида (таблицу последовательностей см. в конце описания).
Claims (14)
1. Способ стабилизации гирудина и/или вариантов гирудина, который содержит последовательность Asp-Gly- или -Asn-Gly-, которая с течением времени может быть преобразована в сукцинимидный фрагмент, представленный общей формулой (1)
или в β-перегруппированный фрагмент, представленный общей формулой (2)
при этом способ включает в себя получение раствора указанного гирудина, добавление органической кислоты, добавление гидроксида щелочного металла для доведения рН раствора до 5,0-6,5 и лиофилизацию раствора, который по существу состоит из компонентов, происходящих из гидроксида щелочного металла, добавленного для доведения рН, углеводов, таких, как белый сахар и маннит, которые включены дополнительно, органической кислоты и гирудина и/или вариантов гирудина.
или в β-перегруппированный фрагмент, представленный общей формулой (2)
при этом способ включает в себя получение раствора указанного гирудина, добавление органической кислоты, добавление гидроксида щелочного металла для доведения рН раствора до 5,0-6,5 и лиофилизацию раствора, который по существу состоит из компонентов, происходящих из гидроксида щелочного металла, добавленного для доведения рН, углеводов, таких, как белый сахар и маннит, которые включены дополнительно, органической кислоты и гирудина и/или вариантов гирудина.
2. Способ по п. 1, при котором гидроксид щелочного металла представляет собой гидроксид натрия.
3. Способ по п. 1 или 2, при котором гирудин представляет собой десульфированный гирудин или вариант гирудина.
4. Способ по любому из пп. 1-3, при котором органическая кислота представляет собой виннокаменную кислоту, лимонную кислоту или уксусную кислоту.
5. Способ по любому из пп. 1-4, при котором органическая кислота выбрана из ряда фармацевтически приемлемых карбоновых кислот, которые представляют собой двухосновные или трехосновные карбоновые кислоты, имеющие структуру с гидроксильной группой, замещенной по α-углеродному атому карбоновой кислоты.
6. Способ по любому из пп. 1-5, включающий в себя добавление белого сахара вдобавок к органической кислоте.
7. Способ по п. 6, дополнительно включающий в себя добавление маннита вдобавок к органической кислоте и белому сахару.
8. Лиофилизированная фармацевтическая композиция, содержащая гирудин, который содержит последовательность -Asp-Gly- или -Asn-Gly-, которая с течением времени может быть преобразована в сукцинимидный фрагмент, представленный общей формулой (1)
или в β-перегруппированный фрагмент, представленный общей формулой (2)
и органическую кислоту с добавлением гидроксида щелочного металла для доведения рН раствора до 5,0-6,5 и лиофилизацией раствора, который, по существу, состоит из компонентов, происходящих из гидроксида щелочного металла, добавленного для доведения рН, углеводов, таких, как белый сахар и маннит, которые включены дополнительно, органической кислоты и гирудина и/или вариантов гирудина, причем молярное соотношение гирудина и/или вариантов гирудина и органической кислоты составляет 1: 5-100.
или в β-перегруппированный фрагмент, представленный общей формулой (2)
и органическую кислоту с добавлением гидроксида щелочного металла для доведения рН раствора до 5,0-6,5 и лиофилизацией раствора, который, по существу, состоит из компонентов, происходящих из гидроксида щелочного металла, добавленного для доведения рН, углеводов, таких, как белый сахар и маннит, которые включены дополнительно, органической кислоты и гирудина и/или вариантов гирудина, причем молярное соотношение гирудина и/или вариантов гирудина и органической кислоты составляет 1: 5-100.
9. Лиофилизированная содержащая гирудин фармацевтическая композиция по п. 8, в которой гидроксид щелочного металла представляет собой гидроксид натрия.
10. Лиофилизированная содержащая гирудин фармацевтическая композиция по п. 8, содержащая десульфированный гирудин или вариант гирудина и органическую кислоту в молярном соотношении 1: 5-100.
11. Лиофилизированная содержащая гирудин фармацевтическая композиция по п. 10, содержащая десульфированный гирудин или вариант гирудина, органическую кислоту и белый сахар в молярном соотношении 1: 5-100: 1-500.
12. Лиофилизированная содержащая гирудин фармацевтическая композиция по п. 10, содержащая десульфированный гирудин или вариант гирудина, органическую кислоту, белый сахар и маннит в молярном соотношении 1: 5-100: 1-500: 10-1000.
13. Лиофилизированная содержащая гирудин фармацевтическая композиция по любому из пп. 10-12, которая получена путем лиофилизации раствора десульфированного гирудина или варианта гирудина в концентрации 0,1-500 мг/мл.
14. Лиофилизированная содержащая гирудин фармацевтическая композиция по п. 13, в которой органическая кислота выбрана из различных фармацевтически приемлемых карбоновых кислот, которые представляют собой двухосновные или трехосновные карбоновые кислоты, имеющие структуру с гидроксильной группой, замещенной по α-углеродному атому карбоновой кислоты.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2095797 | 1997-01-20 | ||
| JP9/20957 | 1997-01-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99118176A RU99118176A (ru) | 2001-06-20 |
| RU2180218C2 true RU2180218C2 (ru) | 2002-03-10 |
Family
ID=12041671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99118176/14A RU2180218C2 (ru) | 1997-01-20 | 1998-01-19 | Способ стабилизации гирудина и/или вариантов гирудина, лиофилизированная фармацевтическая композиция, полученная с применением данного способа |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6274553B1 (ru) |
| EP (1) | EP0998942A4 (ru) |
| KR (1) | KR20000070338A (ru) |
| CA (1) | CA2278199A1 (ru) |
| NO (1) | NO993533L (ru) |
| NZ (1) | NZ336793A (ru) |
| RU (1) | RU2180218C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998031386A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA98438B (ru) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2421236C2 (ru) * | 2003-06-03 | 2011-06-20 | Ново Нордиск А/С | Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая пептид |
| US8114959B2 (en) | 2003-06-03 | 2012-02-14 | Novo Nordisk A/S | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| US8114833B2 (en) | 2003-11-20 | 2012-02-14 | Novo Nordisk A/S | Propylene glycol-containing peptide formulations which are optimal for production and for use in injection devices |
| US8710181B2 (en) | 2004-08-31 | 2014-04-29 | Novo Nordisk A/S | Use of tris(hydroxymethyl) aminomethane for the stabilization of peptides, polypeptides and proteins |
| US8748376B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-06-10 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of peptides |
| US8846618B2 (en) | 2001-06-28 | 2014-09-30 | Novo Nordisk A/S | Stable formulation of modified GLP-1 |
| US11318191B2 (en) | 2020-02-18 | 2022-05-03 | Novo Nordisk A/S | GLP-1 compositions and uses thereof |
| US11752198B2 (en) | 2017-08-24 | 2023-09-12 | Novo Nordisk A/S | GLP-1 compositions and uses thereof |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2292254A3 (en) * | 2003-06-03 | 2011-12-14 | Novo Nordisk A/S | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| DE602005004014T2 (de) * | 2004-03-12 | 2008-12-11 | Intercell Ag | Verfahren zur solubilisierung von peptid-mischungen |
| CA2710418A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Stabilized formulations of peptides and proteins |
| CA2714200C (en) * | 2008-02-05 | 2017-10-17 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Method for improving storage stability of glutathione |
| US7582727B1 (en) | 2008-07-27 | 2009-09-01 | The Medicinces Company | Pharmaceutical formulations of bivalirudin and processes of making the same |
| US7598343B1 (en) | 2008-07-27 | 2009-10-06 | The Medicines Company | Pharmaceutical formulations of bivalirudin and processes of making the same |
| US7803762B1 (en) | 2009-08-20 | 2010-09-28 | The Medicines Company | Ready-to-use bivalirudin compositions |
| US7985733B1 (en) | 2010-01-06 | 2011-07-26 | The Medicines Company | Buffer-based method for preparing bivalirudin drug product |
| US11992514B2 (en) | 2019-05-20 | 2024-05-28 | MAIA Pharmaceuticals, Inc. | Ready-to-use bivalirudin compositions |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3019612A1 (de) | 1980-05-22 | 1981-11-26 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Stabilisiertes thrombinpraeparat |
| DE3342139A1 (de) | 1983-11-22 | 1985-05-30 | Ciba-Geigy Ag, Basel | Desulfatohirudine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel |
| US5059587A (en) * | 1987-08-03 | 1991-10-22 | Toyo Jozo Company, Ltd. | Physiologically active peptide composition for nasal administration |
| GB8817160D0 (en) | 1988-07-19 | 1988-08-24 | Ciba Geigy Ag | Novel proteins |
| US5164304A (en) | 1989-05-04 | 1992-11-17 | Sri International | Method and vectors for stabilizing hirudin and human laminin b1 expression |
| CA2035917C (en) | 1990-02-13 | 2001-10-02 | John L. Krstenansky | Stabilized sulfonate, sulfate, phosphonate and phosphate derivatives of hirudin |
| IL101062A0 (en) | 1991-02-28 | 1992-11-15 | Erba Carlo Spa | Anti-thrombin polypeptides and their preparation |
| AU659432B2 (en) | 1991-03-08 | 1995-05-18 | Novartis Ag | A method for the inhibition or prevention of tumor cell metastasis with hirudin |
| US5278289A (en) | 1991-11-12 | 1994-01-11 | Johnson Alan J | Antihemophilic factor stabilization |
| DE4140381A1 (de) * | 1991-12-07 | 1993-06-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De | Neue synthetische isohirudine mit verbesserter stabilitaet |
| US5747447A (en) | 1992-04-30 | 1998-05-05 | Cor Therapeutics | Stable polypeptide composition |
| ES2124308T3 (es) * | 1992-04-30 | 1999-02-01 | Cor Therapeutics Inc | Composicion estable de polipeptidos. |
| US5409725A (en) | 1992-06-23 | 1995-04-25 | Philip Connolly | Methods for stabilizing proteins in an acid pH environment and related compositions |
| GB9303275D0 (en) * | 1993-02-18 | 1993-04-07 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical compositions |
| GB9401448D0 (en) | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Ciba Geigy Ag | Stable dry powders |
| US6165981A (en) * | 1995-03-07 | 2000-12-26 | Dade Behring Inc. | Stabilizing solutions for proteins and peptides |
| DE19607239A1 (de) | 1996-02-27 | 1997-08-28 | Behringwerke Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Hirudin und Verfahren zu deren Herstellung |
-
1998
- 1998-01-19 EP EP98900424A patent/EP0998942A4/en not_active Withdrawn
- 1998-01-19 CA CA002278199A patent/CA2278199A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-19 US US09/341,926 patent/US6274553B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-19 RU RU99118176/14A patent/RU2180218C2/ru active
- 1998-01-19 NZ NZ336793A patent/NZ336793A/xx unknown
- 1998-01-19 KR KR1019997006569A patent/KR20000070338A/ko not_active Withdrawn
- 1998-01-19 WO PCT/JP1998/000178 patent/WO1998031386A1/ja not_active Ceased
- 1998-01-20 ZA ZA98438A patent/ZA98438B/xx unknown
-
1999
- 1999-07-19 NO NO993533A patent/NO993533L/no unknown
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8846618B2 (en) | 2001-06-28 | 2014-09-30 | Novo Nordisk A/S | Stable formulation of modified GLP-1 |
| RU2421236C2 (ru) * | 2003-06-03 | 2011-06-20 | Ново Нордиск А/С | Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая пептид |
| US8114959B2 (en) | 2003-06-03 | 2012-02-14 | Novo Nordisk A/S | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| US8114833B2 (en) | 2003-11-20 | 2012-02-14 | Novo Nordisk A/S | Propylene glycol-containing peptide formulations which are optimal for production and for use in injection devices |
| US8710181B2 (en) | 2004-08-31 | 2014-04-29 | Novo Nordisk A/S | Use of tris(hydroxymethyl) aminomethane for the stabilization of peptides, polypeptides and proteins |
| US8748376B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-06-10 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of peptides |
| US11752198B2 (en) | 2017-08-24 | 2023-09-12 | Novo Nordisk A/S | GLP-1 compositions and uses thereof |
| US12214017B2 (en) | 2017-08-24 | 2025-02-04 | Novo Nordisk A/S | GLP-1 compositions and uses thereof |
| US11318191B2 (en) | 2020-02-18 | 2022-05-03 | Novo Nordisk A/S | GLP-1 compositions and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ336793A (en) | 2000-08-25 |
| WO1998031386A1 (en) | 1998-07-23 |
| US6274553B1 (en) | 2001-08-14 |
| AU721149B2 (en) | 2000-06-22 |
| ZA98438B (en) | 1998-07-29 |
| CA2278199A1 (en) | 1998-07-23 |
| NO993533L (no) | 1999-09-17 |
| NO993533D0 (no) | 1999-07-19 |
| EP0998942A4 (en) | 2006-08-16 |
| KR20000070338A (ko) | 2000-11-25 |
| EP0998942A1 (en) | 2000-05-10 |
| AU5497698A (en) | 1998-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2180218C2 (ru) | Способ стабилизации гирудина и/или вариантов гирудина, лиофилизированная фармацевтическая композиция, полученная с применением данного способа | |
| JP5753692B2 (ja) | タンパク質製剤 | |
| JP4405666B2 (ja) | 安定化テリパラチド溶液剤 | |
| DE69816409T2 (de) | Kristallines Parathyroidhormon | |
| CZ108398A3 (cs) | Stabilní farmaceutický prostředek | |
| NO178914B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat for behandling av Diabetes mellitus | |
| JP2002538093A (ja) | 口臭を防ぐための口腔用組成物 | |
| RU97115713A (ru) | Соединения, содержащие бензопиран и способ их применения | |
| US6087338A (en) | Pharmaceutical non inorganic saline solutions for endonasal administration of a calcitonin | |
| EP0358234A2 (en) | Intranasal calcitonin formulations | |
| KR20210105916A (ko) | 우루소데옥시콜산을 함유하는 노시의 치료 또는 예방제 | |
| AU594266B2 (en) | Nicorandil-containing preparation for injection | |
| JP2514249B2 (ja) | 安定化されたカルシトニン類医薬組成物 | |
| JPH06510787A (ja) | 筋内膜増殖の治療または予防用のナトリウム排泄増加性ペプチドまたは中性エンドペプチターゼ阻害剤を含む薬剤組成物 | |
| WO1997014430A1 (en) | Use of thioethers as antioxidant for peptides and proteins and compositions containing the thioethers | |
| RU2292219C2 (ru) | Фармацевтический компонент на основе паратиреоидного гормона человека и содержащая его фармацевтическая композиция для интраназального применения | |
| US5885973A (en) | Bone mass anabolic composition comprising olpadronate | |
| RU2272623C2 (ru) | РАСТВОР ТЕТРАГИДРАТА МОНОНАТРИЕВОЙ СОЛИ N-[O-(п-ПИВАЛОИЛОКСИБЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛАМИНО)БЕНЗОИЛ]ГЛИЦИНА И ГОТОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ЕГО ОСНОВЕ | |
| JP6830136B2 (ja) | Ｎ−ホルミルピぺリジン含有量が低減されている、及び／又は、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮が抑制されている、製剤 | |
| AU701258B2 (en) | Bone mass anabolic composition comprising olpadronate | |
| US5955456A (en) | Injectable pharmaceutical composition comprising ursodesoxycholic acid or tauroursodesoxycholic acid, a strong base and tromethamol | |
| DK153486B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk n-formimidoyl-thienamycin-monohydrat | |
| JPS647983B2 (ru) | ||
| CA1267091A (en) | Injection composition containing an antibacterial aminoglycoside | |
| DK162477B (da) | Anvendelse af gonadoliberin eller den gonadoliberin-analoge buserelin til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til behandling af klimakterielle besvaerligheder og patologiske tilstande med forhoejet parathormonspejl |