RU2178413C2 - Способ получения 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида (варианты) - Google Patents
Способ получения 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2178413C2 RU2178413C2 RU98112135/04A RU98112135A RU2178413C2 RU 2178413 C2 RU2178413 C2 RU 2178413C2 RU 98112135/04 A RU98112135/04 A RU 98112135/04A RU 98112135 A RU98112135 A RU 98112135A RU 2178413 C2 RU2178413 C2 RU 2178413C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- benzotriazine
- amino
- dioxide
- water
- Prior art date
Links
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 38
- OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 3-oxido-2,1,3-benzoxadiazol-3-ium Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])ON=C21 OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 31
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 25
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 21
- FFNKZSVHHUBFHT-UHFFFAOYSA-N cyanamide;sodium Chemical compound [Na].[Na].NC#N FFNKZSVHHUBFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 abstract 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 12
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- FFISWZPYNKWIRR-UHFFFAOYSA-N 5-oxidophenazin-5-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 FFISWZPYNKWIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 0 C#I=C(C(c1ccccc11)OC(c2ccccc2)=O)*=*1O Chemical compound C#I=C(C(c1ccccc11)OC(c2ccccc2)=O)*=*1O 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBJVCTDBSXLTAS-UHFFFAOYSA-N NC([N-][NH+](c1ccccc11)O)=C1O Chemical compound NC([N-][NH+](c1ccccc11)O)=C1O IBJVCTDBSXLTAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJKTULPXXZJJL-UHFFFAOYSA-N NC=1N=[N+](C2=C([N+]1[O-])C=CC=C2)[O-].[Na] Chemical compound NC=1N=[N+](C2=C([N+]1[O-])C=CC=C2)[O-].[Na] LMJKTULPXXZJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005811 Viola adunca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009038 Viola odorata Species 0.000 description 1
- 235000013487 Viola odorata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002254 Viola papilionacea Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- JWEKFMCYIRVOQZ-UHFFFAOYSA-N cyanamide;sodium Chemical compound [Na].NC#N JWEKFMCYIRVOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D253/10—Condensed 1,2,4-triazines; Hydrogenated condensed 1,2,4-triazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Описываются улучшенные способы получения 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида путем взаимодействия бензофуразан-1-оксида с динатрия цианамидом в условиях гомогенной реакции - в водном диметилсульфоксиде - при температуре 55-65oC с последующей кристаллизацией в забуференном растворе, содержащем избыток ацетата натрия. В предпочтительном варианте способ включает взаимодействие бензофуразан-1-оксида с динатрия цинамидом в условиях также гомогенной реакции с последующей очисткой в смеси ацетона и уксусной кислоты. 2 с. и 4 з. п. ф-лы, 2 табл.
Description
Данное изобретение относится к способу получения 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида (варианты), далее в описании иногда упоминаемом как тирапазамин, высокой чистоты для системного введения при лечении злокачественных опухолей у млекопитающих.
Тирапазамин является известным соединением, которое как сообщают в патенте США N 3868371, пригодно для использования в качестве противомикробного агента. Кроме того, в патенте США N 3957779 раскрывается использование тирапазамина и его производных в качестве промотора роста для наращивания массы тела животных, например крупного рогатого скота, свиней и домашней птицы.
Тирапазамин также является многообещающим лекарственным средством, которое, как раскрывается в Международной патентной заявке PCT WO 91/047028, пригодно для использования в качестве противоракового агента для лечения млекопитающих, чье описание включено в данную заявку в качестве ссылки. При системном использовании тирапазамина важно, чтобы он имел высокую степень очистки для получения необходимой противораковой активности без побочных эффектов из-за мешающих примесей, которые могут оставаться в нем в процессе его изготовления.
В журнале Angew. Chem. , вып. 84, 1061 (1972) и в патенте США N 3868371 раскрывается способ получения тирапазамина, заключающийся в нижеследующем:
в присутствии
с образованием его натриевой соли
которая при обработке ее уксусной кислотой превращается в 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксид
Указанный способ раскрывается подробно далее в данном описании.
в присутствии
с образованием его натриевой соли
которая при обработке ее уксусной кислотой превращается в 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксид
Указанный способ раскрывается подробно далее в данном описании.
К суспензии, содержащей 13,6 г (0,1 моль) бензофуроксана в смеси 40 мл метанола и 40 мл воды, добавляют порциями 17,2 г (0,2 моль) динатрия цианамида при температуре 20oC. Во время его введения температура реакционной массы повышается до 50-60oC, при этом раствор приобретает сине-фиолетовый цвет. Реакционную массу перемешивают в течение еще 40 мин при температуре примерно 60oC, и образующийся преципитат отделяют путем фильтрования из маточного раствора, который затем выдерживают и далее обрабатывают. Преципитат растворяют в воде, раствор фильтруют, фильтрат подкисляют уксусной кислотой. Полученные в результате 12,5 г 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-ди-N-оксида (71% от теоретического количества) выделяют в виде красновато-золотистых кристаллов, которые плавятся с разложением при 220oC. После подкисления маточного раствора уксусной кислотой получают еще 3,2 г (18% от теоретического количества) 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида и после перекристаллизации его из диметилформамида указанный продукт плавится при разложении при 220oC. Суммарный выход, как сообщают, составляет 89% от теоретического.
Настоящее изобретение предлагает улучшенный способ получения 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4 диоксида.
В основу настоящего изобретения положена задача получения 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида такого гранулометрического состава, который подходил бы для использования в твердых лекарственных формах для перорального введения без необходимости после синтеза измельчения его частиц.
Задача решена тем, что заявляемый способ получения 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида согласно изобретению включает стадии, состоящие из:
a) раствор, содержащий бензофуразан-1-оксид в диметилсульфоксиде, при молярном отношении 1: 3 прибавляют к раствору динатрия цианамида в воде при молярном отношении 3: 2, загруженного в реакционную колбу, при температуре от 55 до 65oC с образованием натриевой соли 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4 диоксида в виде преципитата;
b) полученный преципитат отделяют и суспендируют в воде в объемном соотношении 1: 6;
c) полученную суспензию подкисляют метансульфокислотой, взятой при 3,5 мольной эквивалентной концентрации, с получением раствора;
d) полученный раствор фильтруют для удаления из него загрязняющих нерастворимых остатков кислоты;
e) отфильтрованный раствор загружают в буферный раствор, содержащий избыток ацетата натрия, и дают протекать процессу кристаллизации;
f) полученные кристаллические частицы фильтруют и промывают водой;
g) промытые кристаллические частицы загружают опять в реакционный сосуд и перемешивают примерно пятью объемами воды, и
h) кристаллические частицы отфильтровывают и ополаскивают ацетоном с получением очищенного 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4 диоксида.
a) раствор, содержащий бензофуразан-1-оксид в диметилсульфоксиде, при молярном отношении 1: 3 прибавляют к раствору динатрия цианамида в воде при молярном отношении 3: 2, загруженного в реакционную колбу, при температуре от 55 до 65oC с образованием натриевой соли 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4 диоксида в виде преципитата;
b) полученный преципитат отделяют и суспендируют в воде в объемном соотношении 1: 6;
c) полученную суспензию подкисляют метансульфокислотой, взятой при 3,5 мольной эквивалентной концентрации, с получением раствора;
d) полученный раствор фильтруют для удаления из него загрязняющих нерастворимых остатков кислоты;
e) отфильтрованный раствор загружают в буферный раствор, содержащий избыток ацетата натрия, и дают протекать процессу кристаллизации;
f) полученные кристаллические частицы фильтруют и промывают водой;
g) промытые кристаллические частицы загружают опять в реакционный сосуд и перемешивают примерно пятью объемами воды, и
h) кристаллические частицы отфильтровывают и ополаскивают ацетоном с получением очищенного 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4 диоксида.
Заявляемый способ может также включать сушку и гомогенизацию очищенного 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4 диоксида.
Целесообразно указанный раствор бензофуразан-1-оксида в диметилсульфоксиде прибавлять к раствору динатрия цианамида в воде при температуре 60oC.
Получают очищенный продукт (чистота продукта до 98,5%), имеющий размер частиц менее 190 нм, пригодный для использования в твердой лекарственной форме для перорального введения, например, в форме мягкой желатиновой капсулы.
В другом варианте осуществления изобретения способ получения 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида включает стадии, состоящие из:
a) раствор, содержащий бензофуразан-1-оксид в диметилсульфоксиде, при молярном отношении 1: 3 прибавляют к водному раствору цианамида и гидроксида натрия, имеющего молярное отношение 3: 6, при температуре от 55 до 65oC с получением натриевой соли 3-амино-1-2,4-бензотриазин-1,4-диоксида в виде частичной суспензии/раствора;
b) полученную частичную суспензию/раствор разбавляют водой при объемном соотношении примерно 1: 6 с получением в результате раствора, содержащего загрязняющий нерастворимый остаток основания;
c) полученный раствор фильтруют для удаления из него загрязняющего нерастворимого остатка основания;
d) отфильтрованный раствор нейтрализуют небольшим избытком ледяной уксусной кислоты с получением неочищенной кристаллической смеси;
e) кристаллическую смесь охлаждают и собирают твердые частицы фильтрованием в виде мокрой пресс-лепешки;
f) прибавляют при перемешивании смесь ацетона и уксусной кислоты при соотношении примерно 88: 12;
g) образующиеся кристаллические частицы собирают фильтрованием и ополаскивают сначала смесью ацетона и уксусной кислоты, имеющей соотношение 88: 12, а затем водой;
h) к кристаллическим частицам прибавляют примерно пять объемов воды с получением суспензии;
i) полученную суспензию подкисляют метансульфокислотой, взятой при 3,5 мольной эквивалентной концентрации;
j) суспендированные кристаллические частицы собирают фильтрованием, затем загружают в хорошо перемешанный разбавленный раствор ацетата натрия и подвергают их микрокристаллизации с образованием микрокристаллического продукта со средним размером частиц менее 190 нм; и
k) полученные микрокристаллические частицы собирают фильтрованием и ополаскивают сначала водой, а затем ацетоном с получением очищенного 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида.
a) раствор, содержащий бензофуразан-1-оксид в диметилсульфоксиде, при молярном отношении 1: 3 прибавляют к водному раствору цианамида и гидроксида натрия, имеющего молярное отношение 3: 6, при температуре от 55 до 65oC с получением натриевой соли 3-амино-1-2,4-бензотриазин-1,4-диоксида в виде частичной суспензии/раствора;
b) полученную частичную суспензию/раствор разбавляют водой при объемном соотношении примерно 1: 6 с получением в результате раствора, содержащего загрязняющий нерастворимый остаток основания;
c) полученный раствор фильтруют для удаления из него загрязняющего нерастворимого остатка основания;
d) отфильтрованный раствор нейтрализуют небольшим избытком ледяной уксусной кислоты с получением неочищенной кристаллической смеси;
e) кристаллическую смесь охлаждают и собирают твердые частицы фильтрованием в виде мокрой пресс-лепешки;
f) прибавляют при перемешивании смесь ацетона и уксусной кислоты при соотношении примерно 88: 12;
g) образующиеся кристаллические частицы собирают фильтрованием и ополаскивают сначала смесью ацетона и уксусной кислоты, имеющей соотношение 88: 12, а затем водой;
h) к кристаллическим частицам прибавляют примерно пять объемов воды с получением суспензии;
i) полученную суспензию подкисляют метансульфокислотой, взятой при 3,5 мольной эквивалентной концентрации;
j) суспендированные кристаллические частицы собирают фильтрованием, затем загружают в хорошо перемешанный разбавленный раствор ацетата натрия и подвергают их микрокристаллизации с образованием микрокристаллического продукта со средним размером частиц менее 190 нм; и
k) полученные микрокристаллические частицы собирают фильтрованием и ополаскивают сначала водой, а затем ацетоном с получением очищенного 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида.
Указанный способ может также включать сушку и гомогенизацию очищенного 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида.
С целью улучшения технологического процесса целесообразно раствор бензофуразан-1-оксида в диметилсульфоксиде прибавлять к водному раствору цианамида и гидроксида натрия при температуре 60oC.
Тирапазамин является мощным цитотоксическим агентом, который, как свидетельствуют данные, имеет повышенную токсичность и селективность относительно гипоксичных клеток, присутствующих в злокачественных опухолях. Отмечалось, что он эффективен как в препаратах для парентерального введения, так и препаратах в твердой форме для перорального введения.
Для получения высоко чистого тирапазамина, пригодного для использования в таких фармацевтических препаратах, были проведены обширные исследования, раскрываемые ниже в данном описании, с целью улучшения способа получения и качества целевого продукта, которые описаны в журнале Angew. Chem. , вып. 84, 1061 (1972) и патенте США N 3868371.
Условия для протекания гетерогенной реакции
Пример 1
Способ, описанный в вышеуказанных ссылках, осуществляют аналогичным образом, но с модификациями, раскрываемыми в Примерах 1-4. Гетерогенная реакция 1 моля бензофуразан-1-оксида с тремя молями динатрия цианамида в 50% водном растворе метанола сразу же становится экзотермической. В соответствии с противопоставленными ссылками предпочтительная последовательность проведения способа заключается в суспендировании бензофуразан-1-оксида с двумя молями динатрия цианамида в водном растворе метанола. Через несколько минут к реакционной смеси прибавляют еще 1 моль динатрия цианамида. После этого промежуточная натриевая соль осаждается в виде темно-фиолетового маслянистого твердого осадка. Мокрый твердый осадок очень трудно выделить из обычной реакционной колбы, а его фильтрование происходит чрезвычайно медленно и требует больших затрат времени. Неочищенный преципитат растворяют в воде и затем фильтруют для удаления загрязняющего нерастворимого остатка основания. Фильтрат подкисляют уксусной кислотой и продукт выделяют в виде оранжевого твердого осадка. Указанный твердый осадок растворяют примерно в 10 объемах уксусной кислоты при температуре 80oC. Полученный раствор не обеспечивает быстрой кристаллизации, если его не упарить, или, в альтернативном варианте, если его не разбавить менее полярным растворителем.
Пример 1
Способ, описанный в вышеуказанных ссылках, осуществляют аналогичным образом, но с модификациями, раскрываемыми в Примерах 1-4. Гетерогенная реакция 1 моля бензофуразан-1-оксида с тремя молями динатрия цианамида в 50% водном растворе метанола сразу же становится экзотермической. В соответствии с противопоставленными ссылками предпочтительная последовательность проведения способа заключается в суспендировании бензофуразан-1-оксида с двумя молями динатрия цианамида в водном растворе метанола. Через несколько минут к реакционной смеси прибавляют еще 1 моль динатрия цианамида. После этого промежуточная натриевая соль осаждается в виде темно-фиолетового маслянистого твердого осадка. Мокрый твердый осадок очень трудно выделить из обычной реакционной колбы, а его фильтрование происходит чрезвычайно медленно и требует больших затрат времени. Неочищенный преципитат растворяют в воде и затем фильтруют для удаления загрязняющего нерастворимого остатка основания. Фильтрат подкисляют уксусной кислотой и продукт выделяют в виде оранжевого твердого осадка. Указанный твердый осадок растворяют примерно в 10 объемах уксусной кислоты при температуре 80oC. Полученный раствор не обеспечивает быстрой кристаллизации, если его не упарить, или, в альтернативном варианте, если его не разбавить менее полярным растворителем.
Пример 2
Используют аналогичный метод, как и в примере 1, за исключением того, что промежуточный продукт, полученный в виде темно-фиолетового маслянистого твердого осадка, растворяют и подкисляют без фильтрации. Продукт извлекают с высоким выходом, но присутствующую в нем загрязняющую примесь, обнаруженную методом тонкослойной хроматографии (ТСХ), очень трудно было удалить из него указанным методом хроматографии. Загрязняющую примесь удаляют флэш-хроматографией и идентифицируют ее как феназина 1,5-ди-N-оксид. Это соединение является наиболее избыточным побочным продуктом реакции, образуемым в результате автоконденсация бензофуразан-1-оксида.
Используют аналогичный метод, как и в примере 1, за исключением того, что промежуточный продукт, полученный в виде темно-фиолетового маслянистого твердого осадка, растворяют и подкисляют без фильтрации. Продукт извлекают с высоким выходом, но присутствующую в нем загрязняющую примесь, обнаруженную методом тонкослойной хроматографии (ТСХ), очень трудно было удалить из него указанным методом хроматографии. Загрязняющую примесь удаляют флэш-хроматографией и идентифицируют ее как феназина 1,5-ди-N-оксид. Это соединение является наиболее избыточным побочным продуктом реакции, образуемым в результате автоконденсация бензофуразан-1-оксида.
Пример 3
Повторяли методику примера 1 с получением неочищенного продукта, за исключением того, что 2 моля бензофуразан-1-оксида взаимодействовали с 6 молями динатрия цианамида. После введения двух растворов происходила бурная экзотермическая реакция, сопровождаемая выделением газа. Выход продукта после обработки снижался до 22%.
Повторяли методику примера 1 с получением неочищенного продукта, за исключением того, что 2 моля бензофуразан-1-оксида взаимодействовали с 6 молями динатрия цианамида. После введения двух растворов происходила бурная экзотермическая реакция, сопровождаемая выделением газа. Выход продукта после обработки снижался до 22%.
Пример 4
Повторяли методику примера 1 с получением неочищенного продукта, за исключением того, что 1,2 моля бензофуразан-1-оксида взаимодействовали с 3,6 молями динатрия цианамида. После отделения неочищенного преципитата, его затем суспендировали в воде и к полученной суспензии прибавляли 35% гидроксида натрия до получения раствора с проявившейся окраской. Раствор фильтровали и подкисляли уксусной кислотой с образованием кристаллического продукта. Продукт, как установлено, содержит загрязняющую примесь, моно-N-оксид феназина. Кроме того, полученный продукт содержит также хлопьевидный осадок, который можно удалить только путем фильтрования через уксусную кислоту при температуре 85oC. Манипуляции с горячим раствором, содержащим цитотоксичный агент, как установлено, приводят к серьезным проблемам.
Повторяли методику примера 1 с получением неочищенного продукта, за исключением того, что 1,2 моля бензофуразан-1-оксида взаимодействовали с 3,6 молями динатрия цианамида. После отделения неочищенного преципитата, его затем суспендировали в воде и к полученной суспензии прибавляли 35% гидроксида натрия до получения раствора с проявившейся окраской. Раствор фильтровали и подкисляли уксусной кислотой с образованием кристаллического продукта. Продукт, как установлено, содержит загрязняющую примесь, моно-N-оксид феназина. Кроме того, полученный продукт содержит также хлопьевидный осадок, который можно удалить только путем фильтрования через уксусную кислоту при температуре 85oC. Манипуляции с горячим раствором, содержащим цитотоксичный агент, как установлено, приводят к серьезным проблемам.
Для устранения указанных недостатков и нежелательных характеристик способа, раскрываемого в противопоставленных ссылках, и конечного продукта, полученного таким способом, были проведены обширные исследования для подбора наиболее оптимальных экспериментальных условий и реагентов для использования их в улучшенном способе предлагаемого изобретения.
Условия для гомогенной реакции.
1. Растворитель
Характеристики растворимости реагентов ограничивали выбор растворителя для проведения экспериментов в условия гомогенной реакции. Бензофуразан-1-оксид имеет очень высокую растворимость в неполярных растворителях, например как этилацетат или толуол. Он значительно менее растворим в изопропаноле или метаноле. Однако бензофуразан очень хорошо растворяется в полярных апротонных растворителях, например как диметилформамид, N-метилпирролидон или диметилсульфоксид (ДМСО). Один моль бензофуразан-1-оксида быстро растворяется с поглощением энергии в 3 объемах ДМСО при комнатной температуре.
Характеристики растворимости реагентов ограничивали выбор растворителя для проведения экспериментов в условия гомогенной реакции. Бензофуразан-1-оксид имеет очень высокую растворимость в неполярных растворителях, например как этилацетат или толуол. Он значительно менее растворим в изопропаноле или метаноле. Однако бензофуразан очень хорошо растворяется в полярных апротонных растворителях, например как диметилформамид, N-метилпирролидон или диметилсульфоксид (ДМСО). Один моль бензофуразан-1-оксида быстро растворяется с поглощением энергии в 3 объемах ДМСО при комнатной температуре.
Динатрия цианамид не растворим в органических растворителях, но растворяется с выделением тепла в воде. Три моля его можно растворить в двух объемах воды с образованием цианамида натрия, который находится в равновесном состоянии с гидроксидом натрия.
Реакционная среда, содержащая крепкий раствор едкой щелочи, является ограничивающим фактором при выборе растворителя для бензофуразан-1-оксида. Предпочтение было отдано диметилсульфоксиду, а не диметилформамиду из-за неоспоримой его стабильности в сильном основании.
2. Метод введения
Под стандартным введением следует понимать как прибавление раствора бензофуразан-1-оксида в ДМСО к раствору, содержащему динатрия цианамида в воде. В одном эксперименте, в котором водный раствор динатрия цианамида добавляли к раствору бензофуразан-1-оксида в метаноле, отмечался низкий выход продукта и главный побочный продукт, образовавшийся в этой реакции, был идентифицирован как феназина моно-N-оксид. При условиях, где присутствовал избыток бензофуразан-1-оксида, например при введении с протеканием обратной реакции, образование родственных феназину побочных соединений имеет благоприятное влияние.
Под стандартным введением следует понимать как прибавление раствора бензофуразан-1-оксида в ДМСО к раствору, содержащему динатрия цианамида в воде. В одном эксперименте, в котором водный раствор динатрия цианамида добавляли к раствору бензофуразан-1-оксида в метаноле, отмечался низкий выход продукта и главный побочный продукт, образовавшийся в этой реакции, был идентифицирован как феназина моно-N-оксид. При условиях, где присутствовал избыток бензофуразан-1-оксида, например при введении с протеканием обратной реакции, образование родственных феназину побочных соединений имеет благоприятное влияние.
3. Стехиометрия
В соответствии с опубликованными данными (см. Angew. Chem. Int. Ed. , том. 11, 1972, стр. 1009) и на основании наших исследований с использованием условий гетерогенной реакции для получения тирапазамина необходимо 3 эквивалента динатрия цианамида на каждый эквивалент бензофуразан-1-оксида. В одном эксперименте, где один моль-эквивалент взаимодействовал с 2 моль-эквивалентами в условиях гомогенной реакции, получали 26% выход тирапазамина от исходного бензофуразан-1-оксида. Термостабильность водных растворов натриевой соли цианамида хорошо известна специалистам, но при повышенных температурах, как известно, имеет место ее гидролиз до цианата, сопровождаемый выделением аммиака. Известно также, что цианамид полимеризуется с образованием димерных соединений и водонерастворимого тримера, меламина.
В соответствии с опубликованными данными (см. Angew. Chem. Int. Ed. , том. 11, 1972, стр. 1009) и на основании наших исследований с использованием условий гетерогенной реакции для получения тирапазамина необходимо 3 эквивалента динатрия цианамида на каждый эквивалент бензофуразан-1-оксида. В одном эксперименте, где один моль-эквивалент взаимодействовал с 2 моль-эквивалентами в условиях гомогенной реакции, получали 26% выход тирапазамина от исходного бензофуразан-1-оксида. Термостабильность водных растворов натриевой соли цианамида хорошо известна специалистам, но при повышенных температурах, как известно, имеет место ее гидролиз до цианата, сопровождаемый выделением аммиака. Известно также, что цианамид полимеризуется с образованием димерных соединений и водонерастворимого тримера, меламина.
Было проведено несколько гомогенных реакций с использованием цианамида и бензофуразан-1-оксида в ДМСО и воде. Образование конечного продукта сопоставимо c данными, полученными в случае динатрия цианамида, но только, если используют три моля цианамида и шесть молей гидроксида натрия.
4. Температура
При стандартных реакционных условиях раствор, содержащий бензофуразан-1-оксид, в ДМСО прибавляли при комнатной температуре к водному раствору динатрия цианамида. Выход продукта был оптимален в случае, когда температуру раствора динатрия цианамида поддерживали во время введения в интервале от 55 до 60oC. Реакция протекала быстро при указанном температурном интервале и не наблюдали никакой экзотермической реакции. В еще одном эксперименте, где температуру поддерживали в интервале от 34 до 40oC, из исходного бензофуразан-1-оксида получали 40% выход целевой продукта.
При стандартных реакционных условиях раствор, содержащий бензофуразан-1-оксид, в ДМСО прибавляли при комнатной температуре к водному раствору динатрия цианамида. Выход продукта был оптимален в случае, когда температуру раствора динатрия цианамида поддерживали во время введения в интервале от 55 до 60oC. Реакция протекала быстро при указанном температурном интервале и не наблюдали никакой экзотермической реакции. В еще одном эксперименте, где температуру поддерживали в интервале от 34 до 40oC, из исходного бензофуразан-1-оксида получали 40% выход целевой продукта.
Подробные данные этого и других проведенных экспериментов, которые продемонстрировали практическую воспроизводимость результатов при оптимальной температуре реакции, приведены в табл. 1.
5. Соотношение растворителя
Большую часть экспериментов проводили в смеси растворителей ДМСО/вода при соотношении примерно 1: 1. В одном эксперименте, в котором использовали смесь ДМСО/вода при соотношении 1: 2, отмечали немного больший выход исходного бензофуразан-1-оксида, а выход тирапазамина при этом был соответственно ниже. Большинство реакций проводили при соотношении 7: 1, об. /вес. , в расчете на бензофуразан-1-оксид. В случае, когда в качестве растворителя вместо ДМСО использовали, например, изопропанол или ТГФ (тетрагидрофуран), то даже при длительном нагреве реакционной массы получали большей частью исходный материал.
Большую часть экспериментов проводили в смеси растворителей ДМСО/вода при соотношении примерно 1: 1. В одном эксперименте, в котором использовали смесь ДМСО/вода при соотношении 1: 2, отмечали немного больший выход исходного бензофуразан-1-оксида, а выход тирапазамина при этом был соответственно ниже. Большинство реакций проводили при соотношении 7: 1, об. /вес. , в расчете на бензофуразан-1-оксид. В случае, когда в качестве растворителя вместо ДМСО использовали, например, изопропанол или ТГФ (тетрагидрофуран), то даже при длительном нагреве реакционной массы получали большей частью исходный материал.
6. Кристаллизация
Очистку сырого тирапазамина обеспечивали путем растворения его в 9 объемах уксусной кислоты при температуре 80-90oC. Полученную смесь затем фильтровали для удаления нерастворенных загрязняющих примесей, и фильтрат упаривали до половины от первоначального его объема в условиях неполного вакуума при температуре 60oC. Исключение из реакционного процесса стадии кристаллизации из уксусной кислоты или кислых растворов приводило к проблемам, обусловленным образованием хлопьевидного осадка. Состав хлопьевидного осадка не был идентифицирован. При фильтровании растворов, содержащих флокулянты, на фильтровальной бумаге получали только пятно и недостаточное количество твердого продукта, которое не позволяло определить его характеристики традиционными спектральными методами.
Очистку сырого тирапазамина обеспечивали путем растворения его в 9 объемах уксусной кислоты при температуре 80-90oC. Полученную смесь затем фильтровали для удаления нерастворенных загрязняющих примесей, и фильтрат упаривали до половины от первоначального его объема в условиях неполного вакуума при температуре 60oC. Исключение из реакционного процесса стадии кристаллизации из уксусной кислоты или кислых растворов приводило к проблемам, обусловленным образованием хлопьевидного осадка. Состав хлопьевидного осадка не был идентифицирован. При фильтровании растворов, содержащих флокулянты, на фильтровальной бумаге получали только пятно и недостаточное количество твердого продукта, которое не позволяло определить его характеристики традиционными спектральными методами.
Для исключения стадии дистилляции, более концентрированные растворы можно получить из 6 объемов уксусной кислоты при температуре 106oC. Хотя вышеуказанное имеет практическую реализацию, тем не менее считают, что такая процедура потенциально вредна.
Вначале получали суспензии, содержащие 9 г тирапазамина в 50 мл воды, а затем были выбраны три кислоты (метансульфокислота, серная и соляная кислоты) для изучения их способности к растворению. Раствор метансульфокислоты, как оказалось, наиболее подходит для использования. После нейтрализации реакционного раствора гидроксидом натрия выделили продукт в виде свободного основания. Кристаллы, образующиеся в результате этой процедуры, анализировали на размер частиц, и в результате анализа было выявлено, что они не соответствуют технической спецификации, что 90% состава продукта должно иметь частицы < 190 нм.
Выделение тепла в результате нейтрализации гидроксидом натрия препятствовало быстрому введению реагентов, которое, как полагали, необходимо для образования кристаллов с требуемым размером частиц. Эта проблема, как полагали, обусловлена резким охлаждением кислого раствора в холодном буферном растворе ацетата натрия, который обеспечивал умеренное выделение тепла и очень быстрое введение. Кристаллы, полученные таким образом, отвечали технической спецификации к размеру частиц. Выходы и первоначальный анализ методом ТСХ и ВЭЖХ дали профиль загрязняющих примесей почти такой же, как и в случае уксусной кислоты. Наиболее важным моментом явилось то, что не отмечено выделения какого-либо хлопьевидного осадка из растворов уксусной кислоты, которые выдерживали в течение ночи.
При использовании параметров для протекания гомогенной реакции, полученных в результате исследований, получали тирапазамин по способу, описанному в примере 5.
Пример 5
Раствор, содержащий бензофуразан-1-оксид в диметилсульфоксиде, при молярном отношении 1: 3 прибавляли к водному раствору динатрия цианамида с молярным отношением 3: 2 при температуре примерно 60oC, который был помещен в реакционный сосуд. Продолжительность его введения до 34 мин, и после введения раствора полностью через несколько минут выпадал в осадок продукт в виде натриевой соли. Преципитат отделяли фильтрованием и суспендировали в воде в объемном соотношении 1: 6. Полученная суспензия содержала не растворимое в воде основание и поэтому суспензию фильтровали для его удаления. Суспензию подкисляли метансульфокислотой, взятой при 3,5 мольной эквивалентной концентрации при комнатной температуре. Температуру реакционной смеси повышали до примерно 45oC, а затем теплый раствор фильтровали для удаления нерастворимых загрязняющих кислотных примесей. Фильтрат (отфильтрованный раствор) затем загружали в буферный раствор, содержащий избыток ацетата натрия. Наблюдалась быстрая кристаллизация раствора с образованием 90% кристаллов, имеющих размер частиц менее 190 нм. Кристаллические частицы отфильтровывали и промывали тщательно водой. Кристаллические частицы в виде мокрой пресс-лепешки загружали опять в реакционный сосуд и перемешивали с 5 объемами воды. После промывания полученный твердый осадок фильтровали и ополаскивали ацетоном с получением очищенного тирапазамина. Полученный очищенный продукт сушили в течение 3 дней при температуре примерно от 50 до 60oC. Высушенный твердый продукт гомогенизировали путем пропускания его через сито из нержавеющей стали калибра N 10. Полученный целевой продукт имеет размер частиц менее 190 нм (степень чистоты 98,5%). Выход продукта 63%.
Раствор, содержащий бензофуразан-1-оксид в диметилсульфоксиде, при молярном отношении 1: 3 прибавляли к водному раствору динатрия цианамида с молярным отношением 3: 2 при температуре примерно 60oC, который был помещен в реакционный сосуд. Продолжительность его введения до 34 мин, и после введения раствора полностью через несколько минут выпадал в осадок продукт в виде натриевой соли. Преципитат отделяли фильтрованием и суспендировали в воде в объемном соотношении 1: 6. Полученная суспензия содержала не растворимое в воде основание и поэтому суспензию фильтровали для его удаления. Суспензию подкисляли метансульфокислотой, взятой при 3,5 мольной эквивалентной концентрации при комнатной температуре. Температуру реакционной смеси повышали до примерно 45oC, а затем теплый раствор фильтровали для удаления нерастворимых загрязняющих кислотных примесей. Фильтрат (отфильтрованный раствор) затем загружали в буферный раствор, содержащий избыток ацетата натрия. Наблюдалась быстрая кристаллизация раствора с образованием 90% кристаллов, имеющих размер частиц менее 190 нм. Кристаллические частицы отфильтровывали и промывали тщательно водой. Кристаллические частицы в виде мокрой пресс-лепешки загружали опять в реакционный сосуд и перемешивали с 5 объемами воды. После промывания полученный твердый осадок фильтровали и ополаскивали ацетоном с получением очищенного тирапазамина. Полученный очищенный продукт сушили в течение 3 дней при температуре примерно от 50 до 60oC. Высушенный твердый продукт гомогенизировали путем пропускания его через сито из нержавеющей стали калибра N 10. Полученный целевой продукт имеет размер частиц менее 190 нм (степень чистоты 98,5%). Выход продукта 63%.
По аналогичной схеме была проведена экспериментальная серия из семи вариантов осуществления способа, результаты которой приведены в табл. 2.
Полученные результаты подтвердили, что заявляемый способ удовлетворяет критерию безопасности и промышленной применимости. Получают в результате продукт в форме кристаллов с размерами частиц менее 190 нм, что является необходимым для использования его в твердой лекарственной форме для перорального введения при лечении злокачественных опухолей.
Пример 6
К водному раствору, содержащему гидроксид натрия при температуре 20-30oC, прибавляли цианамид в молярном соотношении 6: 3. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и затем нагревали до 60oC. Раствор, содержащий бензофуразан-1-оксид в диметилсульфоксиде при молярном отношении 1: 3, прибавляли к водному раствору цианамида и гидроксида натрия в течение примерно 10-20 мин. При завершении введения происходило выделением тепла и реакционный раствор доводили до температуры ниже 75oC путем охлаждения. Смесь затем разбавляли деионизированной водой при объемном соотношении 1: 6, и нерастворимые побочные продукты реакции удаляли фильтрованием при температуре примерно 45oC. Объединенный фильтрат и промывочные воды, полученные при промывке нерастворимых побочных продуктов, подкисляли ледяной уксусной кислотой с получением неочищенной кристаллической смеси. Кристаллическую смесь охлаждали и твердый осадок собирали фильтрованием в виде мокрой пресс-лепешки. Пресс-лепешку ополаскивали деионизированной водой и мокрый твердый осадок переносили в чистый реакционный сосуд. Мокрый твердый осадок разбавляли смесью ацетона и уксусной кислоты в соотношении примерно 88: 12. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 30 мин. Твердый осадок собирали фильтрованием. Полученную пресс-лепешку также ополаскивали сначала раствором ацетона и уксусной кислоты (88: 12) и затем деионизированной водой. Мокрую лепешку затем переносили в чистый реакционный сосуд.
К водному раствору, содержащему гидроксид натрия при температуре 20-30oC, прибавляли цианамид в молярном соотношении 6: 3. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и затем нагревали до 60oC. Раствор, содержащий бензофуразан-1-оксид в диметилсульфоксиде при молярном отношении 1: 3, прибавляли к водному раствору цианамида и гидроксида натрия в течение примерно 10-20 мин. При завершении введения происходило выделением тепла и реакционный раствор доводили до температуры ниже 75oC путем охлаждения. Смесь затем разбавляли деионизированной водой при объемном соотношении 1: 6, и нерастворимые побочные продукты реакции удаляли фильтрованием при температуре примерно 45oC. Объединенный фильтрат и промывочные воды, полученные при промывке нерастворимых побочных продуктов, подкисляли ледяной уксусной кислотой с получением неочищенной кристаллической смеси. Кристаллическую смесь охлаждали и твердый осадок собирали фильтрованием в виде мокрой пресс-лепешки. Пресс-лепешку ополаскивали деионизированной водой и мокрый твердый осадок переносили в чистый реакционный сосуд. Мокрый твердый осадок разбавляли смесью ацетона и уксусной кислоты в соотношении примерно 88: 12. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 30 мин. Твердый осадок собирали фильтрованием. Полученную пресс-лепешку также ополаскивали сначала раствором ацетона и уксусной кислоты (88: 12) и затем деионизированной водой. Мокрую лепешку затем переносили в чистый реакционный сосуд.
К мокрому твердому продукту прибавляли деионизированную воду (примерно пять объемов воды), и полученную суспензию подкисляли разбавленной метансульфокислотой, взятой при 3,5 мольной эквивалентной концентрации. Реакционную смесь обрабатывали активированным углем и перемешивали в течение нескольких минут при температуре примерно 45oC. Смесь затем фильтровали в теплом состоянии и повторно очищали активированным углем. После фильтрования теплый фильтрат загружали в хорошо перемешанный охлажденный разбавленный раствор ацетата натрия и подвергали микрокристаллизации с образованием микрокристаллического продукта со средним размером частиц менее 190 нм. Твердый микрокристаллический осадок собирали фильтрованием. Пресс-лепешку ополаскивали деионизированной водой и затем ацетоном. Кристаллический твердый продукт сушили в вакууме примерно при температуре 55oC с получением чистого продукта.
Суммарный выход продукта составляет примерно 40-50% от теоретического. Полученный целевой продукт имеет размер частиц менее 190 нм.
Пример 7
Данный пример иллюстрирует способ крупносерийного производства 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида.
Данный пример иллюстрирует способ крупносерийного производства 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида.
Реактор емкостью 189,266 л (50 гал) (типа К-7) продувают азотом и загружают 17,9 л деионизированной воды и 11,9 кг (297 молей) бусинок гидроксида натрия. Операцию охлаждения использовали для управления экзотермической реакции. Смесь интенсивно перемешивали до получения прозрачного раствора, а затем охлаждали до температуры 15-25oC. В раствор загружали 6,3 кг (150 молей) цианамида и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре 20-30oC. Одновременно, в другой реакционный котел (К-5) загружали 7,4 кг влажного бензофуразан 1-оксида (7,0 кг в расчете на сухой вес) (50 молей) и 25,5 кг диметилсульфоксида. Смесь перемешивали при нагревании до температуры 20-30oC в течение 50 мин.
Раствор, содержащий цианамид (К-7), нагревали до 60oC. Бензофуразан-1-оксид (К-5) пропускали через размещенный на технологической линии патронный фильтр в направлении к раствору цианамида в течение примерно 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении в течение еще 20 мин, при этом температура не превышала 71oC. К реакционной смеси затем постепенно прибавляли деионизированную воду (50 л). Смесь охлаждали до 44oC и нерастворимые побочные продукты были удалены через действующий патронный фильтр, который выгружал фильтрат в реактор емкостью 189,266 л (К-8). Фильтрат подкисляли введением 19,9 кг (332 моль) уксусной кислоты. Смесь охлаждали до 22oC и перемешивание продолжали в течение еще 1 часа. Твердый осадок собирали фильтрованием. Реактор (К-8) ополаскивали 17,3 л деионизированной воды и промывку сливали на пресс-лепешку. Мокрую лепешку переносили в реактор емкостью 189,266 л (К-8).
Получали раствор, содержащий 34,9 кг ацетона и 6,0 кг уксусной кислоты, и затем добавляли его к неочищенному твердому продукту в реакторе К-8. Смесь перемешивали при температуре 25oC в течение 3 часов, и твердый осадок собирали фильтрованием. Пресс-лепешку ополаскивали раствором, содержащим 10,4 кг ацетона и 1,8 кг уксусной кислоты. В реактор (К-8) загружали 15,0 л деионизированной воды и использовали для промывания пресс-лепешки. Неочищенную мокрую пресс-лепешку использовали на заключительной стадии очистки.
В реактор емкостью 189,266 л (К-8) загружали 11,6 кг (141,5 молей) безводного ацетата натрия и 61,5 л деионизированной воды. Смесь перемешивали и полученный прозрачный раствор охлаждали до температуры 10-20oC.
Одновременно, реактор емкостью 113,560 л (30 гал) (К-11) продували азотом и загружали 35,9 л деионизированной воды и 7,7 кг неочищенного влажного тирапазамина. Полученную суспензию перемешивали в течение 20 мин и добавляли 10,0 кг (102 молей) метансульфокислоты в течение нескольких минут. Реакционную температуру доводили до 40-45oC и к полученному темному раствору добавляли 0,2 кг активированного угля и 0,2 кг солка-флокулянта (solka). Смесь пропускали через размещенный на технологической линии фильтр для отделения твердого осадка. Затем добавляли 2 порцию активированного угля и солка-флокулянта. Фильтрат пропускали через фильтр для окончательной очистки и быстро прибавляли к холодному раствору ацетата натрия (К-8). Смесь перемешивали при охлаждении примерно 1,5 часа и твердый осадок собирали фильтрованием при температуре 10oC. В реактор (К-8) загружали деионизированную воду (34 кг) и использовали ее для промывки пресс-лепешки. Пресс-лепешку промывали последний раз 17,9 кг ацетона и сушили в вакууме при температуре в 55-60oC в течение 43 часов. Вес чистого продукта составлял 3,41 кг (выход 37,2% от теоретического).
Пример 8
Для иллюстрации возможности использования полученного по заявляемому способу 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида в твердых лекарственных формах для перорального применения приводим следующий пример конкретного фармацевтического состава на его основе:
Ингредиент - Мг/капсула
3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксид - 50 мг
Фракционированное кокосовое масло - 175,9 мг
Сорбитанмонолаурат - 9,26 мг
Гидрированное растительное масло - 37 мг
Желтый воск - 7,4 мг
Указанный состав приготовлен по известной технологии без дополнительного измельчения частиц 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида. Хотя выше описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения, специалистам ясно, что изобретение этим не ограничивается и что различные модификации могут иметь место в пределах его сущности.
Для иллюстрации возможности использования полученного по заявляемому способу 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида в твердых лекарственных формах для перорального применения приводим следующий пример конкретного фармацевтического состава на его основе:
Ингредиент - Мг/капсула
3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксид - 50 мг
Фракционированное кокосовое масло - 175,9 мг
Сорбитанмонолаурат - 9,26 мг
Гидрированное растительное масло - 37 мг
Желтый воск - 7,4 мг
Указанный состав приготовлен по известной технологии без дополнительного измельчения частиц 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида. Хотя выше описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения, специалистам ясно, что изобретение этим не ограничивается и что различные модификации могут иметь место в пределах его сущности.
Claims (6)
1. Способ получения 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида, отличающийся тем, что он включает стадии, состоящие из: a) раствор, содержащий бензофуразан-1-оксид в диметилсульфоксиде, при молярном отношении 1: 3 прибавляют к раствору динатрия цианамида в воде при молярном отношении 3: 2, загруженного в реакционную колбу, при температуре от 55 до 65oС с образованием натриевой соли 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида в виде преципитата; b) полученный преципитат отделяют и суспендируют в воде в объемном соотношении 1: 6; c) полученную суспензию подкисляют метансульфокислотой, взятой при 3,5 мольной эквивалентной концентрации, с получением раствора; d) полученный раствор фильтруют для удаления из него загрязняющих нерастворимых остатков кислоты; e) отфильтрованный раствор загружают в буферный раствор, содержащий избыток ацетата натрия, и дают протекать процессу кристаллизации; f) полученные кристаллические частицы отфильтровывают и промывают водой; g) промытые кристаллические частицы загружают опять в реакционный сосуд и перемешивают примерно с пятью объемами воды, и h) кристаллические частицы отфильтровывают и ополаскивают ацетоном с получением очищенного 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что он также включает сушку и гомогенизацию очищенного 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный раствор бензофуразан-1-оксида в диметилсульфоксиде прибавляют к раствору динатрия цианамида в воде при температуре 60oС.
4. Способ получения 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида, отличающийся тем, что он включает стадии, состоящие из: a) раствор, содержащий бензофуразан-1-оксид в диметилсульфоксиде, при молярном отношении 1: 3 прибавляют к водному раствору цианамида и гидроксида натрия, имеющего молярное отношение 3: 6, при температуре от 55 до 65oС с получением натриевой соли 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4 диоксида в виде частичной суспензии/раствора; b) полученную частичную суспензию/раствор разбавляют водой при объемном соотношении примерно 1: 6 с получением в результате раствора, содержащего загрязняющий нерастворимый остаток основания; c) полученный раствор фильтруют для удаления из него загрязняющего нерастворимого остатка основания; d) отфильтрованный раствор нейтрализуют небольшим избытком ледяной уксусной кислоты с получением неочищенной кристаллической смеси; e) кристаллическую смесь охлаждают и собирают твердые частицы фильтрованием в виде мокрой пресс-лепешки; f) прибавляют при перемешивании смесь ацетона и уксусной кислоты при соотношении примерно 88: 12; g) образующиеся кристаллические частицы собирают фильтрованием и ополаскивают сначала смесью ацетона и уксусной кислоты, имеющей соотношение 88: 12, а затем водой; h) к кристаллическим частицам прибавляют примерно пять объемов воды с получением суспензии; i) полученную суспензию подкисляют метансульфокислотой, взятой при 3,5 мольной эквивалентной концентрации; j) суспендированные кристаллические частицы собирают фильтрованием, затем загружают в хорошо перемешанный разбавленный раствор ацетата натрия и подвергают их микрокристаллизации с образованием микрокристаллического продукта со средним размером частиц менее 190 нм; и k) полученные микрокристаллические частицы собирают фильтрованием и ополаскивают сначала водой, а затем ацетоном с получением очищенного 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что он также включает сушку и гомогенизацию очищенного 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанный раствор бензофуразан-1-оксида в диметилсульфоксиде прибавляют к водному раствору цианамида и гидроксида натрия при температуре 60oС.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/566,979 | 1995-12-04 | ||
| US08/566,979 US5672702A (en) | 1995-12-04 | 1995-12-04 | Process for preparing 3 amino 1, 2, 4-benzotriazine dioxide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98112135A RU98112135A (ru) | 2000-06-20 |
| RU2178413C2 true RU2178413C2 (ru) | 2002-01-20 |
Family
ID=24265255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98112135/04A RU2178413C2 (ru) | 1995-12-04 | 1996-11-21 | Способ получения 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида (варианты) |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5672702A (ru) |
| EP (1) | EP0865435B1 (ru) |
| JP (1) | JP2000501705A (ru) |
| KR (1) | KR100502041B1 (ru) |
| CN (1) | CN1068595C (ru) |
| AT (1) | ATE213234T1 (ru) |
| AU (1) | AU721627B2 (ru) |
| BR (1) | BR9611864A (ru) |
| CZ (1) | CZ292732B6 (ru) |
| DE (1) | DE69619267T2 (ru) |
| DK (1) | DK0865435T3 (ru) |
| ES (1) | ES2172696T3 (ru) |
| MX (1) | MX9804421A (ru) |
| NO (1) | NO311216B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ323602A (ru) |
| PT (1) | PT865435E (ru) |
| RU (1) | RU2178413C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997020828A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1446389A1 (en) * | 2001-11-13 | 2004-08-18 | Sanofi-Aventis | Preparation of 3-amino-1,2,4-benzotriazine dioxide |
| EP1931769A2 (en) * | 2005-10-03 | 2008-06-18 | Genetix Pharmaceuticals Inc. | Method for selectively depleting hypoxic cells |
| CN101683319B (zh) * | 2008-09-24 | 2012-09-05 | 杭州民生药业有限公司 | 一种替拉扎明非肠道给药含水制剂及其制备方法 |
| CN104105692B (zh) * | 2011-12-07 | 2016-06-29 | 思研（Sri）国际顾问与咨询公司 | 作为结核分枝杆菌靶向药物的苯并三嗪氧化物 |
| US9278124B2 (en) | 2012-10-16 | 2016-03-08 | Halozyme, Inc. | Hypoxia and hyaluronan and markers thereof for diagnosis and monitoring of diseases and conditions and related methods |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU447888A1 (ru) * | 1973-02-01 | 1974-10-25 | Байер Аг (Фирма) | Способ получени бензо-1,2,4-триазинди- -окисей-(1,4) |
| US3868371A (en) * | 1972-02-01 | 1975-02-25 | Bayer Ag | 3-Amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-di-N-oxides and processes for their preparation |
| SU583752A3 (ru) * | 1973-02-02 | 1977-12-05 | Циба-Гейги Аг (Фирма) | Способ получени производных 1,4ди- -окиси 1,2,4-бензтриазина |
| US5175287A (en) * | 1986-09-25 | 1992-12-29 | S R I International | Process for preparing 1,2,4-benzotriazine oxides |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3980779A (en) * | 1972-02-01 | 1976-09-14 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-Amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-di-N-oxide compositions and method of using same |
| DE2255946A1 (de) * | 1972-11-15 | 1974-05-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von neuen eckige klammer auf 3-benzo-1,2,4-triazinyldioxid (1,4) eckige klammer zu -harnstoffen, sowie ihre verwendung als arzneimittel und futterzusatzmittel |
| DE2255947A1 (de) * | 1972-11-15 | 1974-05-22 | Bayer Ag | Substituierte 3-amino-benzo-1,2,4triazin-di-n-oxide (1,4), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antimikrobielle mittel |
| US3957779A (en) * | 1972-11-15 | 1976-05-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Benzo-1,2,4-triazines |
| US3991189A (en) * | 1972-11-15 | 1976-11-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Microbiocidal methods and compositions using substituted 1,2,4-triazine-1,4-di-N-oxide derivatives |
| GB2203151B (en) * | 1986-09-25 | 1991-05-29 | Stanford Res Inst Int | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitisers and selective cytotoxic agents |
| HU221201B1 (en) * | 1989-09-18 | 2002-08-28 | Stanford Res Inst Int | Process for producing 1,2,4-benzotriazin-oxide derivatives applicable as radiation sensitizer and selective cytotoxic agent, and pharmaceutical compositions containing them |
| US5484612A (en) * | 1993-09-22 | 1996-01-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin |
-
1995
- 1995-12-04 US US08/566,979 patent/US5672702A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-11-21 EP EP96941445A patent/EP0865435B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-21 RU RU98112135/04A patent/RU2178413C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-21 CN CN96199754A patent/CN1068595C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-21 AT AT96941445T patent/ATE213234T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-21 NZ NZ323602A patent/NZ323602A/en unknown
- 1996-11-21 KR KR10-1998-0704200A patent/KR100502041B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-21 JP JP09521313A patent/JP2000501705A/ja not_active Ceased
- 1996-11-21 CZ CZ19981723A patent/CZ292732B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-21 WO PCT/US1996/018761 patent/WO1997020828A1/en not_active Ceased
- 1996-11-21 PT PT96941445T patent/PT865435E/pt unknown
- 1996-11-21 ES ES96941445T patent/ES2172696T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-21 BR BR9611864A patent/BR9611864A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-21 AU AU10588/97A patent/AU721627B2/en not_active Ceased
- 1996-11-21 DK DK96941445T patent/DK0865435T3/da active
- 1996-11-21 DE DE69619267T patent/DE69619267T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-20 NO NO19982315A patent/NO311216B1/no unknown
- 1998-06-03 MX MX9804421A patent/MX9804421A/es unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3868371A (en) * | 1972-02-01 | 1975-02-25 | Bayer Ag | 3-Amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-di-N-oxides and processes for their preparation |
| SU447888A1 (ru) * | 1973-02-01 | 1974-10-25 | Байер Аг (Фирма) | Способ получени бензо-1,2,4-триазинди- -окисей-(1,4) |
| SU583752A3 (ru) * | 1973-02-02 | 1977-12-05 | Циба-Гейги Аг (Фирма) | Способ получени производных 1,4ди- -окиси 1,2,4-бензтриазина |
| US5175287A (en) * | 1986-09-25 | 1992-12-29 | S R I International | Process for preparing 1,2,4-benzotriazine oxides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0865435T3 (da) | 2002-05-27 |
| NO311216B1 (no) | 2001-10-29 |
| EP0865435B1 (en) | 2002-02-13 |
| JP2000501705A (ja) | 2000-02-15 |
| BR9611864A (pt) | 1999-05-18 |
| WO1997020828A1 (en) | 1997-06-12 |
| HK1017358A1 (en) | 1999-11-19 |
| MX9804421A (es) | 1998-09-30 |
| CZ292732B6 (cs) | 2003-12-17 |
| US5672702A (en) | 1997-09-30 |
| EP0865435A4 (en) | 1998-12-23 |
| CZ172398A3 (cs) | 1998-09-16 |
| DE69619267D1 (de) | 2002-03-21 |
| EP0865435A1 (en) | 1998-09-23 |
| KR19990071913A (ko) | 1999-09-27 |
| ES2172696T3 (es) | 2002-10-01 |
| NO982315D0 (no) | 1998-05-20 |
| DE69619267T2 (de) | 2003-12-24 |
| PT865435E (pt) | 2002-07-31 |
| AU1058897A (en) | 1997-06-27 |
| KR100502041B1 (ko) | 2005-09-26 |
| NZ323602A (en) | 1999-10-28 |
| CN1207736A (zh) | 1999-02-10 |
| ATE213234T1 (de) | 2002-02-15 |
| NO982315L (no) | 1998-05-20 |
| AU721627B2 (en) | 2000-07-13 |
| CN1068595C (zh) | 2001-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5763650A (en) | Process for the preparation of a halosubstituted aromatic acid | |
| EP1377544B1 (en) | Purification of 2-nitro-4-methylsulphonylbenzoic acid | |
| RU2178413C2 (ru) | Способ получения 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида (варианты) | |
| AU2002249384A1 (en) | Purification of 2-nitro-4-methylsulphonylbenzoic acid | |
| CN108569975A (zh) | 一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法 | |
| JPS60116656A (ja) | 純粋な３‐アセチルアミノ‐アニリンを製造する方法 | |
| CA2238092C (en) | Process for preparing 3-amino-1,2,4-benzotriazine dioxide | |
| RU2162843C2 (ru) | Способ получения натрия 10-метиленкарбоксилат-9-акридона или 10-метиленкарбокси-9-акридона из акридона | |
| US5688947A (en) | Production of purines via reductive formylation | |
| JPS626716B2 (ru) | ||
| JPH07278120A (ja) | ５−ホルミルアミノ−ピリミジンの製法 | |
| SU792868A1 (ru) | Способ очистки метилового эфира бензимидазол-2карбаминовой кислоты | |
| JP3020415B2 (ja) | アミノベンザンスロン類の製造方法 | |
| JPS62277360A (ja) | ５−アルキルキノリン酸の製造方法 | |
| JPH03127788A (ja) | ２，４‐ジアミノ‐６‐（１‐ピペリジニル）‐ピリミジン‐３‐オキサイドの新規な精製方法 | |
| HUT56832A (en) | Process for producing 2-hydroxyquinoxaline derivatives | |
| JPS59128373A (ja) | キノフタロン系化合物の製法 | |
| HU181620B (hu) | Eljárás doxiciklin-hidroklorid kinyerésére | |
| JPH0524897B2 (ru) | ||
| JP2001316348A (ja) | シアノ基を含有するシアンカプラーの新規製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20090430 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081122 |