RU2176507C2 - Пероральные жидкие композиции, содержащие алендронат - Google Patents
Пероральные жидкие композиции, содержащие алендронат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2176507C2 RU2176507C2 RU96123917/14A RU96123917A RU2176507C2 RU 2176507 C2 RU2176507 C2 RU 2176507C2 RU 96123917/14 A RU96123917/14 A RU 96123917/14A RU 96123917 A RU96123917 A RU 96123917A RU 2176507 C2 RU2176507 C2 RU 2176507C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- alendronate
- composition according
- buffer
- liquid
- Prior art date
Links
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 14
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical group O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 10
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical class [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical class [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 claims description 3
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 claims description 3
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 claims description 2
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 7
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 7
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- -1 sodium phthalate potassium phosphate Chemical class 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 3
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 244000007021 Prunus avium Species 0.000 description 2
- 235000010401 Prunus avium Nutrition 0.000 description 2
- 235000014441 Prunus serotina Nutrition 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020707 Hyperparathyroidism primary Diseases 0.000 description 1
- 206010031299 Osteosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000981 Primary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005356 container glass Substances 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- GOMCKELMLXHYHH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;phthalate Chemical class [K+].[K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O GOMCKELMLXHYHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HQWKKEIVHQXCPI-UHFFFAOYSA-L disodium;phthalate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O HQWKKEIVHQXCPI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- MSGANTLREPLCQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;propane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CCO.CC(O)CO.OCC(O)CO MSGANTLREPLCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- SMYHRJOQEVSCKS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxybenzoate;propyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1.CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 SMYHRJOQEVSCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037257 muscle growth Effects 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- QFHILCWASBXUIR-UHFFFAOYSA-L potassium sodium 2-carboxybenzoate 2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical class C(C=1C(C(=O)[O-])=CC=CC1)(=O)[O-].[Na+].C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.[K+] QFHILCWASBXUIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Раскрывается метод лечения и профилактики разрежения кости у больных посредством введения жидкой композиции алендроната, которая легко глотается. Описываются также фармацевтические дозированные формы аледроната в виде сиропа, водного раствора, раствора, получаемого при разведения порошка, для реализации описанного терапевтического метода. Данные композиции могут быть введены больным, испытывающим трудности при глотании, и являются более стабильными. 2 с. и 23 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится в основном к использованию пероральных жидких композиций, содержащих алендронат, т.е. к тригидрату однонатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфоновой кислоты для ингибирования процесса резорбции кости у пациентов, у которых затруднено глотание.
Предпосылки создания изобретения
Кости в нормальном состоянии представляют собой живые ткани, в которых постоянно происходят процессы резорбции и накопления кальция, общим результатом совместного действия которых является поддержание постоянного минерального баланса. Этот двойной процесс известен как "круговорот кальция". В нормально растущих костях уровень отложения минеральных компонентов уравновешивается их резорбцией, тогда как в случае некоторых патологических состояний уровень резорбции костей превышает отложение в них, что происходит, например, при злокачественном перерождении или при первичном гиперпаратиреозе, а также в случае остеопороза. При других патологических состояниях, наоборот, может происходить отложение кальция в нежелательных количествах и участках, что приводит к эктопическому кальцинозу, остеоартриту, образованию камней в почках и мочевом пузыре, к атеросклерозу и деформирующему остозу или болезни Педжета, в основе развития которых лежит сочетание аномально высокой резорбции кости с последующим высоким уровнем отложения кальция.
Кости в нормальном состоянии представляют собой живые ткани, в которых постоянно происходят процессы резорбции и накопления кальция, общим результатом совместного действия которых является поддержание постоянного минерального баланса. Этот двойной процесс известен как "круговорот кальция". В нормально растущих костях уровень отложения минеральных компонентов уравновешивается их резорбцией, тогда как в случае некоторых патологических состояний уровень резорбции костей превышает отложение в них, что происходит, например, при злокачественном перерождении или при первичном гиперпаратиреозе, а также в случае остеопороза. При других патологических состояниях, наоборот, может происходить отложение кальция в нежелательных количествах и участках, что приводит к эктопическому кальцинозу, остеоартриту, образованию камней в почках и мочевом пузыре, к атеросклерозу и деформирующему остозу или болезни Педжета, в основе развития которых лежит сочетание аномально высокой резорбции кости с последующим высоким уровнем отложения кальция.
Алендронат - тригидрат однонатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфоновой кислоты является средством, направленным на борьбу с разрежением кости при костных заболеваниях, включая остеопороз, которое описано с точки зрения состава применяемой композиции, способа использования и синтеза вместе с другими фармацевтически приемлемыми солями в Патенте США 4922007 и 5019651 (оба принадлежат Мерк).
В некоторых ситуациях, в частности, при лечении пожилых женщин алендронатом по поводу остеопороза (разрежения кости) или при наличии риска развития остепороза пациенты испытывают в то же время трудности при глотании.
Однако в настоящее время алендронат вводится всем пациентам перорально в виде таблеток. Наличие только твердой дозированной формы для перорального применения является большим неудобством для тех пациентов, которые не способны легко проглотить таблетку. А такие пациенты могут составлять значительную часть от общего количества больных, принимающих алендронат, поскольку это средство предназначено также для той категории больных, которая включает пожилых женщин.
В таких случаях для проведения эффективной терапии с целью оптимального лечебного воздействия на эту категорию больных желательно иметь усовершенствованную пероральную композицию для преодоления проблем, связанных с глотанием.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики разрежения кости у пациентов, имеющих затруднения при глотании, посредством введения упомянутым пациентам фармацевтически эффективного количества алендроната в виде жидкой пероральной композиции. Жидкая пероральная композиция может иметь вид сиропа, водного раствора или разведенного в водном растворе порошка алендроната и включает буфер для поддержания pH раствора и комплексообразующий агент для предотвращения образования нерастворимых комплексов алендроната.
Настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики разрежения кости у пациентов, имеющих затруднения при глотании, посредством введения упомянутым пациентам фармацевтически эффективного количества алендроната в виде жидкой пероральной композиции. Жидкая пероральная композиция может иметь вид сиропа, водного раствора или разведенного в водном растворе порошка алендроната и включает буфер для поддержания pH раствора и комплексообразующий агент для предотвращения образования нерастворимых комплексов алендроната.
Пероральная жидкая фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит фармацевтически эффективное количество алендроната в жидком фармацевтически приемлемом носителе, т.е. в очищенной воде, и буфере, т.е. цитрат, для поддержания значения pH в диапазоне от 2 до 8, предпочтительно от 4 до 6, и комплексообразующий агент, т.е. цитрат или ЭДТА, для ингибирования осаждения алендроната в водной среде. Предлагается также упомянутый водный раствор, содержащий сахар в высокой концентрации, т.е. сироп, который может также содержать необходимые ароматизаторы для соответствия рыночным запросам.
Изобретение относится также к фармацевтической композиции, которая включает подлежащий разведению порошок, содержащий фармацевтически эффективное количество алендроната в фармацевтически приемлемом сухом носителе, при наличии буфера, т. е. цитрата, и подходящего для указанного порошка комплексообразующего агента, причем упомянутый порошок может растворяться в воде.
Подробное описание изобретения и предпочтительных вариантов его осуществления
Пероральные растворы алендроната в виде сиропа, водного раствора или разводимого водным раствором порошка обладают достоинством легкого введения, что делает их более приемлемыми для применения пациентами, имеющими трудности при глотании в случае приема твердых пероральных дозированных форм. Порошок, готовый для разведения, обладает дополнительным преимуществом, заключающимся в том, что снижает необходимые для хранения площади в лечебницах, аптеках и на складах. Эти композиции обладают тем дополнительным достоинством, что позволяют титровать нужную дозу.
Пероральные растворы алендроната в виде сиропа, водного раствора или разводимого водным раствором порошка обладают достоинством легкого введения, что делает их более приемлемыми для применения пациентами, имеющими трудности при глотании в случае приема твердых пероральных дозированных форм. Порошок, готовый для разведения, обладает дополнительным преимуществом, заключающимся в том, что снижает необходимые для хранения площади в лечебницах, аптеках и на складах. Эти композиции обладают тем дополнительным достоинством, что позволяют титровать нужную дозу.
Указанный способ может применяться для лечения людей, в особенности женщин в менопаузе, с помощью эффективного в остеогенном отношении количества алендроната с целью ингибирования резорбции кости при необходимости такого лечения. Такая потребность возникает локально в случаях несрастающегося перелома кости, дефекта костей и т.д. Такая потребность может также появиться при системных костных заболеваниях, таких как остеопороз, остеоартрит, болезнь Педжета, остеомаляция, множественная миелома и другие виды рака, при стероидной терапии и связанным с возрастом разрежением костной массы.
Термин "ингибирование резорбции кости" в контексте настоящего описания относится к лечению и профилактике разрежения кости, в особенности к ингибированию удаления имеющейся костной массы либо из минеральной фазы и/или из фазы органической основы посредством прямого или непрямого изменения образования или активности остеокласта. Таким образом, термин "ингибитор резорбции кости" в контексте настоящего описания относится к агентам, которые препятствуют разрежению кости посредством прямого или непрямого изменения образования или активности остеокласта и которые могут увеличивать костную массу у пациентов, подвергающихся такой терапии.
Термин "эффективный в остеогенном отношении" в контексте настоящего описания означает то количество, которое способно воздействовать на метаболизм в зрелой кости. В контексте настоящего описания эффективная в остеогенном отношении доза является также и "фармацевтически эффективной".
Термин "лечение" или "терапия" в контексте настоящего описания означает (1) введение пациенту алендроната в количестве, достаточном для профилактического действия с целью предупреждения развития ослабленного и/или нездорового состояния, и/или (2) введение пациенту алендроната в количестве, достаточном для облегчения или ликвидации болезненного состояния и/или симптомов болезненного и/или ослабленного, и/или нездорового состояния.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, которые включают алендронат для введения пациентам, включают его в количестве, эффективном в остеогенном отношении для целей содействия росту мышечной массы, а также фармацевтически приемлемый носитель. Композиции хорошо изготавливаются в сочетании с сухими инертными наполнителями для порошковой формы, такими как сахара, в том числе сахароза и лактоза, крахмал и его производные, целлюлоза и ее производные, камеди, жирные кислоты и их соли.
Для жидких композиций приемлемыми жидкими наполнителями/носителями являются очищенная вода и солевой раствор.
Ниже приведены примеры других наполнителей и вспомогательных добавок:
Растворители.
Растворители.
этанол
глицерин
пропиленгликоль
Стабилизаторы
ЭДТА (этилендиаминтетраацетат)
Консерванты
бензоат натрия
сорбиновая кислота
метил-п-гидроксибензоат
пропил-п-гидроксибензоат
Забуферивающие агенты
лимонная кислота/цитрат натрия
тартрат калия, 1-замещенный
тартрат натрия, 1-замещенный
фталат калия, 1-замещенный
фталат натрия, 1-замещенный
фосфат калия, 1-замещенный
фосфат натрия, 2-замещенный
Вкусовые добавки
сахарин
лактоза
сахароза
фруктоза
сорбит
аспартам
Агенты, повышающие вязкость
производные целлюлозы, включающие:
гидроксиметилцеллюлозу
гидроксипропилцеллюлозу
Красители
FD & C Синий 2
FD & C Красный 33
Кроме того, необходимо присутствие буфера для поддержания pH водного раствора в диапазоне 2-8, а предпочтительно 4-6.
глицерин
пропиленгликоль
Стабилизаторы
ЭДТА (этилендиаминтетраацетат)
Консерванты
бензоат натрия
сорбиновая кислота
метил-п-гидроксибензоат
пропил-п-гидроксибензоат
Забуферивающие агенты
лимонная кислота/цитрат натрия
тартрат калия, 1-замещенный
тартрат натрия, 1-замещенный
фталат калия, 1-замещенный
фталат натрия, 1-замещенный
фосфат калия, 1-замещенный
фосфат натрия, 2-замещенный
Вкусовые добавки
сахарин
лактоза
сахароза
фруктоза
сорбит
аспартам
Агенты, повышающие вязкость
производные целлюлозы, включающие:
гидроксиметилцеллюлозу
гидроксипропилцеллюлозу
Красители
FD & C Синий 2
FD & C Красный 33
Кроме того, необходимо присутствие буфера для поддержания pH водного раствора в диапазоне 2-8, а предпочтительно 4-6.
Буферная система обычно представляет собой смесь слабой кислоты и ее растворимой соли, например цитрата натрия/лимонной кислоты; или монокатионную или двукатионную соль двухосновной кислоты, например тартрат калия, 1-замещенный; тартрат натрия, 1-замещенный, фталат натрия, 1-замещенный, фталат калия, 1-замещенный, фосфат калия, 1-замещенный и фосфат натрия, 2-замещенный.
Количество применяемой буферной системы зависит от (1) величины нужного значения pH; и 2) от количества алендро-ната. Как правило, используют такое количество буфера, которое укладывается в молярное соотношение с алендронатом в композиции от 0,5 до 50:1 для целей поддержания pH в диапазоне значений от 2 до 9 и составляет обычно от 1 до 10 молярных коэффициентов буфера к имеющемуся алендронату.
Одним из используемых буферов является цитрат натрия/лимонная кислота, содержащий цитрат натрия в диапазоне от 5 до 50 мг на мл и лимонную кислоту в диапазоне от 1 до 15 мг на мл.
В композиции присутствует также комплексообразующий агент, используемый для предотвращения осаждения алендроната через образование комплекса металла с растворенными ионами металлов, такими как Ca, Mo, Fe, Al, Ba, которые могут выщелачиваться из стекла контейнера, резиновых пробок или просто присутствовать в обычной водопроводной воде. Указанный агент действует как конкуретный для алендроната комплексообразователь, приводя к образованию растворимых комплексов металлов, тогда как алендронат обычно образует нерастворимый комплекс металла. Комплексообразующие агенты включают цитратный буфер, который действует как забуферивающий/комплексообразующий агент, или ЭДТА. В случае использования ЭДТА его берут в количестве от 0.005 до 0,1 вес.% от композиции и 0.005-2 весовых частей ЭДТА на 1 весовую часть алендроната, при этом предпочтительное для применения количество ЭДТА составляет около 0,01 вес.% от всей композиции. Предпочтительна ситуация использования одного цитратного буфера.
Ниже приведены примеры трех пероральных дозированных форм алендроната:
Пример 1:
Водный раствор для перорального применения
Все подготовленное количество алендроната растворяют в воде или подходящем сорастворителе до получения нужной концентрации. Добавляют нужное количество вкусовых добавок, красителей, агентов, повышающих вязкость, консервантов, стабилизаторов и забуферивающих агентов. Указанным раствором наполняют упаковки одноразового или многоразового использования.
Пример 1:
Водный раствор для перорального применения
Все подготовленное количество алендроната растворяют в воде или подходящем сорастворителе до получения нужной концентрации. Добавляют нужное количество вкусовых добавок, красителей, агентов, повышающих вязкость, консервантов, стабилизаторов и забуферивающих агентов. Указанным раствором наполняют упаковки одноразового или многоразового использования.
Водный раствор используют непосредственно из бутылки.
Общая препаративная форма
Алендронат - 0,5 - 10,0 мг
Цитрат натрия - 5-50 мг
Лимонная кислота - 1-15 мг
Очищенная вода - до объема 1 мл
В композицию могут быть также включены дополнительные агенты, такие как сорастворители, вкусовые добавки, красители, консерванты, стабилизаторы и забуферивающие агенты, в соответствии с нижеприведенной прописью:
Конкретная препаративная форма
Алендронат - 0,5 - 10,0 мг
Цитрат натрия - 5 - 50 мг
Лимонная кислота - 1 - 15 мг
Дикая вишня (Wild Cherry)(порошок)а - 10 - 200 мг
FDC красный N 33б - 0,1 - 1,0 мг
Сорбиновая кислота - 0,05 - 0,2%
Сахаринв - 1 - 100 мг
Пропиленгликоль - 5 - 20%
Очищенная вода - до 1 мл
где а Могут также использоваться другие вкусовые добавки, отличные от дикой вишни (Wild Cherry)
б Могут быть выбраны также другие отличные от FDС N 33 красители для придания композиции другого выбранного вкуса.
Алендронат - 0,5 - 10,0 мг
Цитрат натрия - 5-50 мг
Лимонная кислота - 1-15 мг
Очищенная вода - до объема 1 мл
В композицию могут быть также включены дополнительные агенты, такие как сорастворители, вкусовые добавки, красители, консерванты, стабилизаторы и забуферивающие агенты, в соответствии с нижеприведенной прописью:
Конкретная препаративная форма
Алендронат - 0,5 - 10,0 мг
Цитрат натрия - 5 - 50 мг
Лимонная кислота - 1 - 15 мг
Дикая вишня (Wild Cherry)(порошок)а - 10 - 200 мг
FDC красный N 33б - 0,1 - 1,0 мг
Сорбиновая кислота - 0,05 - 0,2%
Сахаринв - 1 - 100 мг
Пропиленгликоль - 5 - 20%
Очищенная вода - до 1 мл
где а Могут также использоваться другие вкусовые добавки, отличные от дикой вишни (Wild Cherry)
б Могут быть выбраны также другие отличные от FDС N 33 красители для придания композиции другого выбранного вкуса.
в Для подслащивания могут быть использованы также сахароза или аспартам.
Пример 2:
Сироп для перорального применения
Все подготовленное количество алендроната вводят в раствор сахарозы (10-85%) до получения нужной концентрации. Добавляют в нужном количестве дополнительные агенты, такие как глицерин, сорбит, вкусовые добавки, красители, агенты, повышающие вязкость, консерванты, стабилизаторы и забуферивающие агенты. Полученным в итоге раствором наполняют упаковки одноразового или многоразового использования.
Сироп для перорального применения
Все подготовленное количество алендроната вводят в раствор сахарозы (10-85%) до получения нужной концентрации. Добавляют в нужном количестве дополнительные агенты, такие как глицерин, сорбит, вкусовые добавки, красители, агенты, повышающие вязкость, консерванты, стабилизаторы и забуферивающие агенты. Полученным в итоге раствором наполняют упаковки одноразового или многоразового использования.
Вышеописанный сироп может использоваться непосредственно из бутылки иди добавляться к небольшому количеству водопроводной воды для облегчения глотания.
Общая препаративная форма
Алендронат - 0,5 - 10,0 мг
Лимонная кислота - 1 - 15 мг
Цитрат натрия - 5 - 50 мг
Сахароза - 10 - 85%
Очищенная вода - до объема 1 мл
В композицию могут быть также введены дополнительные агенты, такие как глицерин, сорбит, вкусовые добавки, красители, консерванты, стабилизаторы и забуферивающие агенты, в соответствии с нижеприведенной прописью:
Конкретная препаративная форма
Алендронат - 0,5 - 10,0 мг
Лимонная кислота - 1 - 15 мг
Цитрат натрия - 5 - 50 мг
Глицерин - 5 - 25%
Сахароза - 10 - 40%
Сорбит - 10 - 40%
Дикая вишня (Wild Cherry) (порошок)а - 10 - 200 мг
FDC красный N 33б - 0,1 - 1,0 мг
Сорбиновая кислота - 0,05 - 0,2%
Очищенная вода - до 1 мл
где а Могут также использоваться другие вкусовые добавки, отличные от дикой вишни (Wild Cherry).
Алендронат - 0,5 - 10,0 мг
Лимонная кислота - 1 - 15 мг
Цитрат натрия - 5 - 50 мг
Сахароза - 10 - 85%
Очищенная вода - до объема 1 мл
В композицию могут быть также введены дополнительные агенты, такие как глицерин, сорбит, вкусовые добавки, красители, консерванты, стабилизаторы и забуферивающие агенты, в соответствии с нижеприведенной прописью:
Конкретная препаративная форма
Алендронат - 0,5 - 10,0 мг
Лимонная кислота - 1 - 15 мг
Цитрат натрия - 5 - 50 мг
Глицерин - 5 - 25%
Сахароза - 10 - 40%
Сорбит - 10 - 40%
Дикая вишня (Wild Cherry) (порошок)а - 10 - 200 мг
FDC красный N 33б - 0,1 - 1,0 мг
Сорбиновая кислота - 0,05 - 0,2%
Очищенная вода - до 1 мл
где а Могут также использоваться другие вкусовые добавки, отличные от дикой вишни (Wild Cherry).
б Могут быть выбраны также другие отличные от FDC N 33 красители для придания композиции другого выбранного вкуса.
Пример 3:
Порошок для последующего разведения
Все подготовленное количество алендроната смешивают до гомогенного состояния с одним или более агентами, отбираемыми из вкусовых добавок, красителей, консервантов, стабилизаторов и специфически забуферивающих агентов. Порошковой смесью заполняют затем контейнеры многоразового использования или одноразовые упаковки.
Порошок для последующего разведения
Все подготовленное количество алендроната смешивают до гомогенного состояния с одним или более агентами, отбираемыми из вкусовых добавок, красителей, консервантов, стабилизаторов и специфически забуферивающих агентов. Порошковой смесью заполняют затем контейнеры многоразового использования или одноразовые упаковки.
Полученный порошок может быть растворен в обычной водопроводной воде для разведения алендроната водным раствором.
Порошковая композиция, применяемая для разведения
Количество на контейнер одноразового использования г
Алендронат - 2 - 50 мг
Сахароза - 100 - 1000 мг
Цитрат натрия - 25 - 500 мг
Лимонная кислота - 5 - 500 мг
где г Контейнер может представлять собой бутылку (в которую может быть добавлена вода) или пакетик. Альтернативно, композиция может поставляться в большом объеме в контейнере многоразового использования.
Количество на контейнер одноразового использования г
Алендронат - 2 - 50 мг
Сахароза - 100 - 1000 мг
Цитрат натрия - 25 - 500 мг
Лимонная кислота - 5 - 500 мг
где г Контейнер может представлять собой бутылку (в которую может быть добавлена вода) или пакетик. Альтернативно, композиция может поставляться в большом объеме в контейнере многоразового использования.
Точная дозировка варьируется в зависимости от возраста, веса, пола и состояния пациента, характера заболевания и его тяжести и др.: так что точное эффективное количество не может быть специфицировано заранее и определяется в каждом конкретном случае лицом, осуществляющим уход за больным. Однако, как описано ниже, приемлемые количества могут быть определены в традиционных экспериментах на модели животных. В общем случае, эффективная доза алендроната в любой жидкой композиции для перорального приема составляет от 1,5 до 3000 мкг/кг веса тела и предпочтительно от 10 мкг/кг до примерно 200 мкг/кг веса тела.
Композиции и способы их применения, описанные в настоящем изобретении, могут быть использованы для лечения переломов костей, дефектов костей и заболеваний, возникающих при развитии таких патологических состояний, как остеопороз, остеоартрит, болезнь Педжета, остеомаляция и разрежение кости, развивающееся в результате множественной миеломы, других видов рака, разрежение кости, возникающее в качестве побочного действия других видов терапии (например, стероидами), а также возрастное разрежение костной массы.
Claims (20)
1. Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая алендронат в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит буферную систему, поддерживающую рН в диапазоне от 2 до 8 и комплексообразующий агент или буферную систему, действующую как комплексообразующий агент, причем указанный буфер представляет собой смесь слабой кислоты и ее растворимой соли или монокатионную, или двукатионную соль двухосновной кислоты при молярном соотношении буфера/алендроната от 0,5 до 50/1.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что является жидкостью.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что упомянутая жидкость представляет собой сироп.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что упомянутая жидкость представляет собой водный раствор.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что представляет собой порошок, готовый для дальнейшего разведения.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она растворена в воде.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в упомянутой композиции алендронат содержится в количестве от 0,0005 до 0,5 г в расчете на один грамм композиции.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый фармацевтически приемлемый носитель представляет собой очищенную воду.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый буфер представляет собой цитрат натрия/лимонную кислоту, 1-замещенный тартрат калия, 1-замещенный тартрат натрия, 1-замещенный фосфат калия, и 2-замещенный фосфат натрия.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый буфер присутствует в количестве, которое соответствует молярному коэффициенту соотношения буфер:алендронат от 0,5 до 50 мг.
11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что комплексообразующий агент представляет собой ЭДТА.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что ЭДТА присутствует в соотношении 0,005-2:1 вес. ч. на одну весовую часть алендроната.
13. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что рН поддерживается в диапазоне значений от 4 до 6.
14. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что представляет собой сироп следующего состава:
Алендронат - 0,5-10,0 мг
Лимонная кислота - 1-15 мг
Цитрат натрия - 5-50 мг
Сахароза - 10-85%
Очищенная вода - До объема 1 мл
15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что представляет собой сироп следующего состава:
Алендронат - 0,5-10,0 мг
Лимонная кислота - 1-15 мг
Цитрат натрия - 5-50 мг
Глицерин - 5-25%
Сахароза - 10-40%
Сорбит - 10-40%
Дикая вишня (Wild Cherry) (порошок)а - 10-200 мг
FDС красный 33б - 0,1-1,0 мг
Сорбиновая кислота - 0,05-0,2%
Очищенная вода - До 1 мл
16. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что представляет собой водный раствор следующего состава:
Алендронат - 0,5-10,0 мг
Цитрат натрия - 5-50 мг
Лимонная кислота - 1-15 мг
Очищенная вода - До объема 1 мл
17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что имеет следующий состав:
Алендронат - 0,5-10,0 мг
Цитрат натрия - 5-50 мг
Лимонная кислота - 1-15 мг
Дикая вишня (Wild Cherry) (порошок)а - 10-200 мг
FDС красный 33б - 0,1-1,0 мг
Сорбиновая кислота - 0,05-0,2%
Сахаринв - 1-100 мг
Пропиленгликоль - 5-20%
Очищенная вода - До 1 мл
18. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что представляет собой порошок для разведения следующего состава:
Алендронат - 2-50 мг
Сахароза - 100-1000 мг
Цитрат натрия - 25-500 мг
Лимонная кислота - 5-500 мг
19. Способ лечения и/или профилактики разрежения кости у живых объектов, испытывающих трудности при глотании, который включает пероральное введение фармацевтически эффективной дозы жидкости, содержащей фармацевтическую композицию алендроната по п.1.
Алендронат - 0,5-10,0 мг
Лимонная кислота - 1-15 мг
Цитрат натрия - 5-50 мг
Сахароза - 10-85%
Очищенная вода - До объема 1 мл
15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что представляет собой сироп следующего состава:
Алендронат - 0,5-10,0 мг
Лимонная кислота - 1-15 мг
Цитрат натрия - 5-50 мг
Глицерин - 5-25%
Сахароза - 10-40%
Сорбит - 10-40%
Дикая вишня (Wild Cherry) (порошок)а - 10-200 мг
FDС красный 33б - 0,1-1,0 мг
Сорбиновая кислота - 0,05-0,2%
Очищенная вода - До 1 мл
16. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что представляет собой водный раствор следующего состава:
Алендронат - 0,5-10,0 мг
Цитрат натрия - 5-50 мг
Лимонная кислота - 1-15 мг
Очищенная вода - До объема 1 мл
17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что имеет следующий состав:
Алендронат - 0,5-10,0 мг
Цитрат натрия - 5-50 мг
Лимонная кислота - 1-15 мг
Дикая вишня (Wild Cherry) (порошок)а - 10-200 мг
FDС красный 33б - 0,1-1,0 мг
Сорбиновая кислота - 0,05-0,2%
Сахаринв - 1-100 мг
Пропиленгликоль - 5-20%
Очищенная вода - До 1 мл
18. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что представляет собой порошок для разведения следующего состава:
Алендронат - 2-50 мг
Сахароза - 100-1000 мг
Цитрат натрия - 25-500 мг
Лимонная кислота - 5-500 мг
19. Способ лечения и/или профилактики разрежения кости у живых объектов, испытывающих трудности при глотании, который включает пероральное введение фармацевтически эффективной дозы жидкости, содержащей фармацевтическую композицию алендроната по п.1.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что упомянутым живым объектом является человек.
21. Способ по п.19, отличающийся тем, что упомянутое разрежение кости связано с остеопорозом и определяется болезнью, возрастом, либо имеет отношение к лечению стероидами, связанному с ревматоидными заболеваниями, болезнью Педжета или с раком.
22. Способ по п. 19, отличающийся тем, что упомянутое лечение носит профилактический характер.
23. Способ по способу 19, отличающийся тем, что упомянутая жидкость представляет сироп.
24. Способ по п. 19, отличающийся тем, что упомянутая жидкость представляет собой водный раствор.
25. Способ по п. 19, отличающийся тем, что упомянутая жидкость представляет собой водный раствор, полученный из порошка, предназначенного для разведения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US245,289 | 1994-05-17 | ||
| US08/245,289 US5462932A (en) | 1994-05-17 | 1994-05-17 | Oral liquid alendronate formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96123917A RU96123917A (ru) | 1999-02-27 |
| RU2176507C2 true RU2176507C2 (ru) | 2001-12-10 |
Family
ID=22926074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96123917/14A RU2176507C2 (ru) | 1994-05-17 | 1995-05-12 | Пероральные жидкие композиции, содержащие алендронат |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5462932A (ru) |
| EP (1) | EP0759757B1 (ru) |
| JP (1) | JP4111536B2 (ru) |
| KR (1) | KR100372966B1 (ru) |
| CN (1) | CN1079672C (ru) |
| AT (1) | ATE222495T1 (ru) |
| AU (1) | AU691634B2 (ru) |
| CA (1) | CA2190148C (ru) |
| CO (1) | CO4600739A1 (ru) |
| CY (1) | CY2336B1 (ru) |
| CZ (1) | CZ285860B6 (ru) |
| DE (1) | DE69527842T2 (ru) |
| DK (1) | DK0759757T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ1884A1 (ru) |
| ES (1) | ES2180646T3 (ru) |
| FI (1) | FI118296B (ru) |
| HR (1) | HRP950293B1 (ru) |
| HU (1) | HU220626B1 (ru) |
| IL (1) | IL113651A (ru) |
| MX (1) | MX9605660A (ru) |
| MY (1) | MY112285A (ru) |
| NO (1) | NO310179B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ289231A (ru) |
| PL (1) | PL179634B1 (ru) |
| PT (1) | PT759757E (ru) |
| RU (1) | RU2176507C2 (ru) |
| SI (1) | SI0759757T1 (ru) |
| SK (1) | SK281098B6 (ru) |
| TW (1) | TW402501B (ru) |
| UA (1) | UA29505C2 (ru) |
| WO (1) | WO1995031203A1 (ru) |
| YU (1) | YU49354B (ru) |
| ZA (1) | ZA953960B (ru) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5780455A (en) * | 1994-08-24 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Intravenous alendronate formulations |
| JPH10504839A (ja) * | 1995-02-17 | 1998-05-12 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 非脊椎骨折のリスクを減少させる方法 |
| CA2219354A1 (en) * | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts |
| IL118422A0 (en) * | 1995-06-02 | 1996-09-12 | Merck & Co Inc | Use of alendronate for the prevention of osteoporosis |
| EP0831843A1 (en) * | 1995-06-06 | 1998-04-01 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonate therapy for bone loss associated with rheumatoid arthritis |
| US5616571A (en) * | 1995-06-06 | 1997-04-01 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy |
| US6100301A (en) * | 1996-02-28 | 2000-08-08 | Pfizer Inc | Combination therapy to treat osteoporosis-polyphosphonates and estrogen agonists |
| IL120270A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | Combination therapy to treat osteoporosis |
| AU723357B2 (en) * | 1996-10-04 | 2000-08-24 | Merck & Co., Inc. | Liquid alendronate formulations |
| US6376477B2 (en) | 1996-11-25 | 2002-04-23 | Merck & Co., Inc. | Combination of an agent that binds to the androgen receptor and a bisphosphonic acid in the prevention and/or treatment of diseases involving calcium or phosphate metabolism |
| US6080779A (en) * | 1996-12-13 | 2000-06-27 | Osteoscreen, Inc. | Compositions and methods for stimulating bone growth |
| US6376476B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-04-23 | Zymogenetics Corporation | Isoprenoid pathway inhibitors for stimulating bone growth |
| FI104901B (fi) | 1997-10-20 | 2000-04-28 | Leiras Oy | Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset |
| GB9802617D0 (en) * | 1998-02-07 | 1998-04-01 | Knoll Ag | Pharmaceutical formulation |
| US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| US6194469B1 (en) * | 1998-12-11 | 2001-02-27 | Board Of Trustees Operating Michigan State Univeristy | Method for inhibiting cyclooxygenase and inflammation using cherry bioflavonoids |
| WO2000074685A1 (fr) * | 1999-06-02 | 2000-12-14 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparations orales d'etidronate disodique |
| US6677320B2 (en) * | 2000-01-20 | 2004-01-13 | Hoffmann-La Roches Inc. | Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance |
| US6468559B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-10-22 | Lipocine, Inc. | Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods |
| MXPA03000520A (es) | 2000-07-17 | 2003-10-06 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Composicion farmaceutica mejorada en absorbabilidad peroral.. |
| DK1372669T3 (da) * | 2001-01-23 | 2005-10-17 | Gador Sa | Bisphosphonatholding sammensætning til forebyggelse og/eller behandling af metaboliske knoglesygdomme, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne sammensætninger og anvendelse deraf |
| US8197561B2 (en) | 2001-10-10 | 2012-06-12 | River Basin Energy, Inc. | Process for drying coal |
| US7695535B2 (en) | 2001-10-10 | 2010-04-13 | River Basin Energy, Inc. | Process for in-situ passivation of partially-dried coal |
| US7537622B2 (en) * | 2001-10-10 | 2009-05-26 | Fmi Newcoal, Inc. | Process for drying coal |
| JP2005516928A (ja) * | 2001-12-13 | 2005-06-09 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 骨異常のためのビスホスホネート液体製剤 |
| CN100479823C (zh) * | 2001-12-21 | 2009-04-22 | 宝洁公司 | 双膦酸盐在制造药物套盒中的用途以及用于增加骨质的套盒 |
| CA2763775C (en) | 2002-05-10 | 2014-01-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bisphosphonic acids for the treatment and prevention of osteoporosis |
| ITTO20020406A1 (it) * | 2002-05-13 | 2003-11-13 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di bisfosfonati ad uso iniettabile. |
| US7041309B2 (en) * | 2002-06-13 | 2006-05-09 | Neuropro Technologies, Inc. | Spinal fusion using an HMG-CoA reductase inhibitor |
| GR1004331B (el) * | 2002-10-07 | 2003-09-05 | Verisfield (Uk) Ltd | Νεες φαρμακευτικες συνθεσεις που περιεχουν αλας αλενδρονικου οξεος |
| RU2315603C2 (ru) * | 2002-12-20 | 2008-01-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Композиция с высокой дозой ибандроната |
| US20050101605A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-12 | Ahmed Salah U. | Oral liquid formulations of methotrexate |
| US7645459B2 (en) * | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of bisphosphonates |
| US20080287400A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US7645460B2 (en) * | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
| EP2269584B1 (en) * | 2004-05-24 | 2022-04-13 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Enteric solid oral dosage form of a bisphosphonate containing a chelating agent |
| US20080286359A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| CN1997374A (zh) * | 2004-06-23 | 2007-07-11 | 默克公司 | 雌激素受体调节剂 |
| WO2006019843A1 (en) * | 2004-07-15 | 2006-02-23 | Nanobac Life Sciences | Methods and compositions for the administration of calcium chelators, bisphosphonates and/or citrate compounds and their pharmaceutical uses |
| WO2006020009A1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-02-23 | The Procter & Gamble Company | Solid oral dosage form of a bisphosphonate containing a chelating agent |
| US8012949B2 (en) * | 2004-10-08 | 2011-09-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS |
| US7687482B2 (en) * | 2006-03-17 | 2010-03-30 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods |
| US7358361B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-04-15 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Biophosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases |
| US20060134190A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Banner Pharmacaps Inc. | Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability |
| US7795427B2 (en) * | 2006-02-14 | 2010-09-14 | New York University | Methods for inhibiting osteoclast differentiation, formation, or function and for increasing bone mass |
| DE602006020137D1 (de) * | 2006-09-04 | 2011-03-31 | Gador Sa | Flüssige Zusammensetzung für die Behandlung und/oder Verhinderung von verschiedenen metabolischen Knochenkrankheiten, Verwendung davon und Vorbereitungsprozess. |
| ZA200900603B (en) * | 2006-11-21 | 2010-05-26 | Teikoku Pharma Usa Inc | Biphosphonate inhalant formulations and methods for using the same |
| US8974801B2 (en) * | 2006-12-21 | 2015-03-10 | Amphastar Pharmaceuticals Inc. | Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate |
| US20090170815A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Roxane Laboratories Incorporated. | Alendronate oral liquid formulations |
| CA2711413A1 (en) * | 2008-02-05 | 2009-08-13 | Actavis Group Ptc Ehf | Alendronate formulations, method of making and method of use thereof |
| US20100034752A1 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-11 | Toru Hibi | Inhalant formulations comprising a bisphosphonate and a pyrazolone derivative and methods for using the same |
| US8956426B2 (en) | 2010-04-20 | 2015-02-17 | River Basin Energy, Inc. | Method of drying biomass |
| US9057037B2 (en) | 2010-04-20 | 2015-06-16 | River Basin Energy, Inc. | Post torrefaction biomass pelletization |
| US9889225B2 (en) * | 2010-08-20 | 2018-02-13 | Kaohsiung Medical University | Method for bone formation by administering poly(lactic-co-glycolic acid) cross-linked alendronate |
| ES2716525T3 (es) | 2010-12-06 | 2019-06-13 | Effrx Pharmaceuticals Sa | Formulaciones de bisfosfonatos efervescentes estables con características de solubilización rápida |
| CN103070824B (zh) * | 2013-01-24 | 2014-07-16 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种含有伊班膦酸钠的注射液 |
| WO2015054429A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Innopharma, Inc | Aprepitant oral liquid formulations |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| EP0449405A2 (en) * | 1990-01-31 | 1991-10-02 | Merck & Co. Inc. | Use of bisphosphonic acids for the treatment of calcium metabolism disorders |
| RU2029550C1 (ru) * | 1992-03-20 | 1995-02-27 | Светлана Семеновна Родионова | Способ коррекции метаболизма костной ткани |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1187828B (it) * | 1985-05-24 | 1987-12-23 | Gentili Ist Spa | Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi |
| GB8618259D0 (en) * | 1986-07-25 | 1986-09-03 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical compositions |
| DE3822650A1 (de) * | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FI83421C (fi) * | 1989-06-21 | 1991-07-10 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. |
| US5227506A (en) * | 1989-09-06 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors |
| US5356887A (en) * | 1990-01-31 | 1994-10-18 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions containing insoluble calcium salts of amino-hydroxybutylidene bisphoshonic acids |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| FR2703590B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse . |
-
1994
- 1994-05-17 US US08/245,289 patent/US5462932A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-08 IL IL11365195A patent/IL113651A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 TW TW084104572A patent/TW402501B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-11 MY MYPI95001236A patent/MY112285A/en unknown
- 1995-05-12 NZ NZ289231A patent/NZ289231A/en unknown
- 1995-05-12 HU HU9603162A patent/HU220626B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-12 SK SK1477-96A patent/SK281098B6/sk unknown
- 1995-05-12 CZ CZ963367A patent/CZ285860B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-12 MX MX9605660A patent/MX9605660A/es unknown
- 1995-05-12 WO PCT/US1995/005926 patent/WO1995031203A1/en not_active Ceased
- 1995-05-12 DE DE69527842T patent/DE69527842T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-12 PL PL95320614A patent/PL179634B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-12 DK DK95924570T patent/DK0759757T3/da active
- 1995-05-12 KR KR1019960706447A patent/KR100372966B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-12 ES ES95924570T patent/ES2180646T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-12 EP EP95924570A patent/EP0759757B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-12 RU RU96123917/14A patent/RU2176507C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-05-12 UA UA96124659A patent/UA29505C2/ru unknown
- 1995-05-12 CA CA002190148A patent/CA2190148C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-12 AT AT95924570T patent/ATE222495T1/de active
- 1995-05-12 JP JP52977395A patent/JP4111536B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-12 AU AU29010/95A patent/AU691634B2/en not_active Expired
- 1995-05-12 PT PT95924570T patent/PT759757E/pt unknown
- 1995-05-12 SI SI9530610T patent/SI0759757T1/xx unknown
- 1995-05-12 CN CN95193086A patent/CN1079672C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-16 HR HR950293A patent/HRP950293B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 DZ DZ950055A patent/DZ1884A1/fr active
- 1995-05-16 CO CO95020682A patent/CO4600739A1/es unknown
- 1995-05-16 ZA ZA953960A patent/ZA953960B/xx unknown
- 1995-05-17 YU YU31795A patent/YU49354B/sh unknown
-
1996
- 1996-11-15 FI FI964593A patent/FI118296B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-11-15 NO NO19964864A patent/NO310179B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-03 CY CY0300019A patent/CY2336B1/xx unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| EP0449405A2 (en) * | 1990-01-31 | 1991-10-02 | Merck & Co. Inc. | Use of bisphosphonic acids for the treatment of calcium metabolism disorders |
| RU2029550C1 (ru) * | 1992-03-20 | 1995-02-27 | Светлана Семеновна Родионова | Способ коррекции метаболизма костной ткани |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2176507C2 (ru) | Пероральные жидкие композиции, содержащие алендронат | |
| MXPA96005660A (en) | Oral liquid formulations of alendron | |
| US5780455A (en) | Intravenous alendronate formulations | |
| EP0524579B1 (en) | Improved oral dosing formulations of dideoxy purine nucleosides | |
| JP2001501222A (ja) | 液体アレンドロネート製剤 | |
| US11058138B2 (en) | Composition for calcium supplementation | |
| US20200375897A1 (en) | Composition for calcium supplementation | |
| HK1009245B (en) | Oral liquid alendronate formulations | |
| US20230082870A1 (en) | Composition for calcium supplementation | |
| AU719771B2 (en) | Intravenous alendronate formulations | |
| JPS63132884A (ja) | 新規のチオナフテン−２−カルボン酸の水溶性塩 | |
| KR20000048829A (ko) | 액체 알렌드로네이트 제형 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040513 |