RU2176244C2 - Производные триазола, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения или профилактики грибковых инфекций, промежуточный продукт - Google Patents
Производные триазола, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения или профилактики грибковых инфекций, промежуточный продукт Download PDFInfo
- Publication number
- RU2176244C2 RU2176244C2 RU98116435/04A RU98116435A RU2176244C2 RU 2176244 C2 RU2176244 C2 RU 2176244C2 RU 98116435/04 A RU98116435/04 A RU 98116435/04A RU 98116435 A RU98116435 A RU 98116435A RU 2176244 C2 RU2176244 C2 RU 2176244C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- difluorophenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title abstract 3
- -1 = O Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 23
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 8
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- ANPWLBTUUNFQIO-UHFFFAOYSA-N n-bis(phenylmethoxy)phosphanyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(N(C(C)C)C(C)C)OCC1=CC=CC=C1 ANPWLBTUUNFQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical group CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Br)C1C2(C)C XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJMOJRCMRKUQEM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-2-[1-(4-iodophenyl)ethenyl]oxirane Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1(C(=C)C=2C=CC(I)=CC=2)OC1 RJMOJRCMRKUQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVGFRBWIKFNPEG-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 NVGFRBWIKFNPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHJWNRRCRIGGIO-UHFFFAOYSA-N Fosfluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(OP(O)(=O)O)CN1C=NC=N1 GHJWNRRCRIGGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LQUGHJXQBAOULL-GOSISDBHSA-N (2r)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-iodophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-en-2-ol Chemical compound C([C@@](O)(C(=C)C=1C=CC(I)=CC=1)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 LQUGHJXQBAOULL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- GPGLOLDFIZEVKP-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-(2-methylpyrazol-3-yl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-en-2-ol Chemical compound CN1N=CC=C1C1=CC=C(C(=C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C=C1 GPGLOLDFIZEVKP-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGPYJZNCTKPMAE-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-difluorobenzene;2-(2,4-difluorophenyl)-1-(4-iodophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(F)=C1.FC1=CC(F)=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 CGPYJZNCTKPMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- FZEJTXCSLUORDW-FPYGCLRLSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-1-[3-[(e)-2-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]ethenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=NC(\C=C\C=2C=CC(OCC(F)(F)C(F)F)=CC=2)=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 FZEJTXCSLUORDW-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- IHVSYWJHPZKJAN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)acetaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(CC=O)C(F)=C1 IHVSYWJHPZKJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPAHEYNNJWPQPX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C(SC=1)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 OPAHEYNNJWPQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical compound CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 0 CCC(*)C=CC(C(C)C#CNC([C@](*(C)C)[C@](C*(C)(C)C=*(C)C=C(C)C)(c1c(*)cc(*)cc1)O*)=*)=C Chemical compound CCC(*)C=CC(C(C)C#CNC([C@](*(C)C)[C@](C*(C)(C)C=*(C)C=C(C)C)(c1c(*)cc(*)cc1)O*)=*)=C 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Chemical class 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISMBAHWBCRWNR-UHFFFAOYSA-N N1N=CN=C1.[Na].FC1=C(C=CC(=C1)F)C(CN1N=CN=C1)(C(=C)C1=CC=C(C=C1)I)O Chemical compound N1N=CN=C1.[Na].FC1=C(C=CC(=C1)F)C(CN1N=CN=C1)(C(=C)C1=CC=C(C=C1)I)O NISMBAHWBCRWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- FLQWWCWFXRTZKE-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(4-cyanophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(OP(O)(O)=O)C(C)C(SC=1)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 FLQWWCWFXRTZKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- NYSNSAYEATXYPO-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;[2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]-(4-iodophenyl)methanone;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.FC1=CC(F)=CC=C1C1(C(=O)C=2C=CC(I)=CC=2)OC1 NYSNSAYEATXYPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- RESQQESYRWYOTN-YVGXBJCXSA-N bis[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl] [(2r,3s)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl] phosphate Chemical compound C1([C@H](C)[C@@](CN2N=CN=C2)(OP(=O)(OCC=2C(=CC=CC=2F)Cl)OCC=2C(=CC=CC=2F)Cl)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F RESQQESYRWYOTN-YVGXBJCXSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical class C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PPIZUUHTKPOPIB-SMSORMJASA-N dibenzyl [(2r,3s)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl] phosphate Chemical compound C1([C@H](C)[C@@](CN2N=CN=C2)(OP(=O)(OCC=2C=CC=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F PPIZUUHTKPOPIB-SMSORMJASA-N 0.000 description 1
- FDTVHXRVVBTTKN-UHFFFAOYSA-N dibenzyl [2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-yl] phosphate Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(OP(=O)(OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)(CN1N=CN=C1)CN1N=CN=C1 FDTVHXRVVBTTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZBWFZYDKTZAW-QGOAFFKASA-N dibenzyl [2-(2,4-difluorophenyl)-1-[3-[(e)-2-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]ethenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-yl] phosphate Chemical compound C1=CC(OCC(F)(F)C(F)F)=CC=C1\C=C\C1=NN(CC(CN2N=CN=C2)(OP(=O)(OCC=2C=CC=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C=N1 CQZBWFZYDKTZAW-QGOAFFKASA-N 0.000 description 1
- DYRGSGAUHXFDIW-UHFFFAOYSA-N dibenzyl [3-[4-(4-cyanophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl] phosphate Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(OP(=O)(OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)C(C)C(SC=1)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 DYRGSGAUHXFDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M hydron;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.C[N+](C)(C)CCO DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylmethanediamine Chemical compound CN(C)CN(C)C VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N trimethyl pentane Natural products CCCCC(C)(C)C FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6518—Five-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Описываются соединения формулы (I) R1-ОР(О)(ОН)2, где R1 представляет собой группу формулы Iа, в которой R2 представляет фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена; R3 представляет Н или СН3; R3a представляет Н или вместе с R3 может представлять =СН2; и R4 представляет 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое произвольно замещено одной группой или более, выбранное из галогена, =О, фенила [замещенного группой, выбранной из CN и (C6H4)-OCH2CF2CHF2] или СН= СН(С6Н4)ОСН2СF2СНF2; или фенила, замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена и метилпиразолила, или его фармацевтически приемлемая соль. Вышеуказанные производные триазола могут использоваться в терапии, в частности для лечения грибковых инфекций людей и других млекопитающих. Описываются также способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения или профилактики грибковых инфекций и промежуточный продукт. 6 с. и 4 з.п.ф-лы, 2 ил., 3 табл.
Description
Данное изобретение относится к производным триазола, которые могут использоваться в терапии (в частности, для лечения грибковых инфекций людей и других млекопитающих), способу их применения, содержащим их препаратам и способам их получения.
Известно большое количество противогрибковых соединений триазола. Например, в Европейской патентной заявке 0440372, пример 7, описан (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4- пиримидинил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1- ил)бутан-2-ол (так же известный, как вориконазол), который обладает особо хорошей активностью против клинически важных грибков Aspergillus spp. Однако это соединение имеет низкую растворимость в водной среде, что делает необходимым применение комплексообразующих агентов для получения удовлетворительных водных препаратов, таких как препараты для внутривенного введения. В Европейской патентной заявке 0440372 предлагаются совместные препараты с производными циклодекстрина для повышения растворимости; однако всегда желательно свести число компонентов в препарате до минимума для минимизации возможных вредных реакций у пациентов.
В патентной заявке Великобритании 2128193 описаны эфиры фосфорной кислоты для применения в качестве фунгицидов и инсектицидов растений.
Maurine и др. [Int. J. Pharm, 1993, 94 (1- 3), 11-14] описывают бисмезилат α -(2,4-дифторфенил)- α - [(l-(2-(3- пиридил)фенилэтенил)]-1H-1,2,4-триазол-1-этанола, который, как установлено, является противогрибковым агентом с высокой растворимостью.
Другие триазольные противогрибковые средства известны из Европейской патентной заявки 0576201 и Международной патентной заявки WO 97/01552.
В Европейской патентной заявке 0413674 описано получение пролекарств терапевтических ингибиторов гликозидазы путем фосфорилирования свободной гидроксильной группы этой молекулы. Однако фосфорилирование третичных гидроксильных групп не описано.
В настоящее время обнаружено, что противогрибковые соединения триазола типа соединений, содержащих третичную гидроксильную группу, включая (2R, 3S)-2-(2, 4-дифторфенил)-3-(5- фтор-4-пиримидинил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-бутан-2- ол, могут быть преобразованы в пролекарства со значительно большей растворимостью, которые легко преобразуются in vivo, давая желаемый активный радикал.
Согласно данному изобретению предложено соединение формулы I
R1-OP(O)(OH)2,
где R1 представляет негидроксильную часть противогрибкового соединения триазола типа соединения, содержащего третичную гидроксильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль (здесь обозначены как "соединения по изобретению").
R1-OP(O)(OH)2,
где R1 представляет негидроксильную часть противогрибкового соединения триазола типа соединения, содержащего третичную гидроксильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль (здесь обозначены как "соединения по изобретению").
Соединения по изобретению отличаются от известных соединений, так как третичная гидроксильная группа в противогрибковых соединениях триазола данного типа раньше не подвергалась функционализации.
Фармацевтически пригодные соли, которые можно указать, включают соли щелочных металлов фосфатной группы, например, динатриевые или дикалиевые соли; и соли с противоионом амина, например соли этилендиамина, глицина или холина.
R1, предпочтительно, представляет группу формулы Ia
где R2 представляет фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R3 представляет H или CH3;
R3a представляет H или вместе с R3 может представлять =CH2;
и R4 представляет 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, =O, фенила [замещенного группой, выбранной из CN и (C6H4)-OCH2CF2CHF2] или CH= CH-(С6H4)-OCH2CF2CHF2; или фенил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена и метилпиразолила.
где R2 представляет фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R3 представляет H или CH3;
R3a представляет H или вместе с R3 может представлять =CH2;
и R4 представляет 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, =O, фенила [замещенного группой, выбранной из CN и (C6H4)-OCH2CF2CHF2] или CH= CH-(С6H4)-OCH2CF2CHF2; или фенил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена и метилпиразолила.
Когда R1 представляет группу формулы Ia, как определено выше, R2, предпочтительно, является 2,4-дифторфенилом и R3, предпочтительно, является H или метилом.
Азотсодержащие гетероциклические кольца, которые может представлять или содержать R4, включают триазолил, пиримидинил и тиазолил.
Предпочтительные конкретные группы, которые может представлять R1, включают;
Противогрибковыми соединениями триазола, соответствующими указанным выше группам (а)-(g), являются:
(a) D-0870 (в разработке у Zeneca, смотри также пример 19 Европейской патентной заявки 0472392); (b) флуконазол (fluconazole) (продает Pfizer, смотри также патентную заявку Великобритании 2099818); (с) пример 7 Европейской патентной заявки 0440372, также известен как вориконазол (voriconazole); (d) пример 35 патентной заявки Великобритании 4952232; (е) соединение примера 8 настоящей заявки; (f) соединение А из WO 95/22973 (смотри стр. 29), первоначально описанное как соединение 30 в примере 27 ЕР 567982; и (g) ER- 30346 (смотри Drugs of the Future, 1996, 21(1): 20-24, Tetrahedron Letters, Vol. 37, 45, pp. 8117-8120, 1996 и Европейскую патентную заявку 0667346, пример 88).
Противогрибковыми соединениями триазола, соответствующими указанным выше группам (а)-(g), являются:
(a) D-0870 (в разработке у Zeneca, смотри также пример 19 Европейской патентной заявки 0472392); (b) флуконазол (fluconazole) (продает Pfizer, смотри также патентную заявку Великобритании 2099818); (с) пример 7 Европейской патентной заявки 0440372, также известен как вориконазол (voriconazole); (d) пример 35 патентной заявки Великобритании 4952232; (е) соединение примера 8 настоящей заявки; (f) соединение А из WO 95/22973 (смотри стр. 29), первоначально описанное как соединение 30 в примере 27 ЕР 567982; и (g) ER- 30346 (смотри Drugs of the Future, 1996, 21(1): 20-24, Tetrahedron Letters, Vol. 37, 45, pp. 8117-8120, 1996 и Европейскую патентную заявку 0667346, пример 88).
Как указано выше, настоящее изобретение относится также к способу получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, который включает фосфорилирование соединения формулы II
R1OH,
где R1 определено выше;
и, когда желательно или необходимо, преобразование полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль или обратно.
R1OH,
где R1 определено выше;
и, когда желательно или необходимо, преобразование полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль или обратно.
Фосфорилирование может быть осуществлено, используя следующие стадии (1)-(3):
(1) Взаимодействие соединения формулы II, указанной выше, с соединением формулы III
RaRbN-P(ORc)(ORd),
где Ra и Rb, независимо, представляют C1-6-алкил, фенил или замещенный фенил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они могут представлять кольцо, такое как морфолиновое кольцо; и Rc и Rd, независимо, представляют гидроксизащитные группы, выбранные из бензила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена; с получением фосфитного соединения формулы IV
R1-O-P(ORc) (ORd),
где R1, Rc и Rd определены выше.
(1) Взаимодействие соединения формулы II, указанной выше, с соединением формулы III
RaRbN-P(ORc)(ORd),
где Ra и Rb, независимо, представляют C1-6-алкил, фенил или замещенный фенил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они могут представлять кольцо, такое как морфолиновое кольцо; и Rc и Rd, независимо, представляют гидроксизащитные группы, выбранные из бензила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена; с получением фосфитного соединения формулы IV
R1-O-P(ORc) (ORd),
где R1, Rc и Rd определены выше.
Реакцию можно проводить в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию (например, метиленхлорид), в присутствии слабой кислоты (например, тетразол, 5- метилтетразол или гидробромид пиридиния) и, необязательно, 4- диметиламинопиридина при комнатной температуре или более высокой.
(2) Взаимодействие полученного фосфита формулы IV с окислителем (например, перкислота, такая как 3-хлорпероксибензойная кислота или H2O2) с получением фосфата формулы V
R1-OP(O)(ORc)(ORd),
где R1, Rc и Rd определены выше. Реакцию можно проводить в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию (например, метиленхлорид или этилацетат) при температуре ниже комнатной (например, 0 - -20oC).
R1-OP(O)(ORc)(ORd),
где R1, Rc и Rd определены выше. Реакцию можно проводить в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию (например, метиленхлорид или этилацетат) при температуре ниже комнатной (например, 0 - -20oC).
(3) Удаление гидроксизащитных групп соединения формулы V с получением соединения формулы I, указанного выше.
В качестве альтернативы стадии (1) фосфиты формулы IV можно получить согласно стадии (1A) и (1B):
(1A) Взаимодействие указанного выше соединения формулы II с PCl3 в присутствии основания с получением постулированного промежуточного соединения формулы VI
R1-O-PCl2,
где R1 определено выше. Реакцию можно проводить в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию (например, метиленхлорид или этилацетат) при температуре в диапазоне от -20oC до +20oC (например, 0oC). Подходящие основания включают пиридин и N-метилимидазол.
(1A) Взаимодействие указанного выше соединения формулы II с PCl3 в присутствии основания с получением постулированного промежуточного соединения формулы VI
R1-O-PCl2,
где R1 определено выше. Реакцию можно проводить в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию (например, метиленхлорид или этилацетат) при температуре в диапазоне от -20oC до +20oC (например, 0oC). Подходящие основания включают пиридин и N-метилимидазол.
(1B) Взаимодействие соединения формулы VI с соединением формулы RcOH и/или RdOH (где Rc и Rd определены выше), с получением указанного выше соединения формулы IV. Эту реакцию проводят без выделения соединения формулы VI при температуре около комнатной.
Гидроксизащитные группы, которые могут представлять Rc и Rd, включают 2,6-дихлорбензил и 2-хлор-6-фторбензил. Бензильные группы можно удалить путем каталитического гидрирования (например, над катализатором Перлмана "Pearlman's catalyst" или палладием-на- угле) или с помощью бромтриметилсилана.
Если стадию (3) проводят в присутствии ацетата натрия или гидроксида натрия, можно сразу получить динатриевую соль.
Указанная выше стадия (3) способа и промежуточные соединения формулы V являются дополнительными аспектами данного изобретения. Соединения формулы II и III либо являются известными, либо их можно получить, применяя известные методы.
Специалистам понятно, что в процессе синтеза соединения данного изобретения может потребоваться защита чувствительных функциональных групп и удаление защиты. Этого можно достичь общеизвестными способами, например, как описано Т. W. Green и P.G.M.Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons Inc, 1991.
Соединения по изобретению могут использоваться для животных, включая человека, вследствие своей фармакологической активности. В частности, соединения могут использоваться при лечении или профилактике локальных грибковых инфекций у людей, вызванных, среди прочих организмов, штаммами Candida, Trichophyton, Microsporum или Epidermophyton или инфекцией слизистой оболочки, вызванных Candida albicans (например, кандидозного стоматита и вагинального кандидоза). Их также можно применять при лечении грибковых инфекций организма, вызванных, например, штаммами Candida (например, Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidiodes, Histoplasma или Blastomyces.
Таким образом, согласно другому аспекту данного изобретения предложен способ лечения или профилактики грибковой инфекции, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Предложено также применение соединений по изобретению в качестве фармацевтических препаратов и применение соединений по изобретению при получении лекарственных препаратов для лечения или профилактики грибковых инфекций.
Оценку противогрибковой активности соединений данного изобретения in vitro проводили путем определения минимальной ингибирующей концентрации (м.и. к. ), которая является концентрацией исследуемого соединения в подходящей среде, при которой не происходит роста конкретного микроорганизма. На практике серии чашек с агаровой средой, каждая из которых включает конкретную концентрацию исследуемого соединения, засевают стандартной культурой, например, Candida albicans, и затем каждую чашку инкубируют в течение 48 часов при 37oC. Затем чашки исследуют на присутствие или отсутствие роста грибков и отмечают соответствующее значение минимальной ингибирующей концентрации, м. и.к. Другие используемые в этом тесте микроорганизмы могут включать Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis и Torulopsis glabrata.
Некоторые соединения по изобретению, хотя и являются активными in vivo, могут не проявлять активность в этих тестах in vitro.
Оценить соединения данного изобретения in vivo можно по сериям доз при внутрибрюшинной или внутривенной инъекции или при оральном введении мышам, зараженным, например, штаммом Candida albicans или fumigatus. Активность основана на продолжительности жизни обработанной группы мышей после смерти мышей из необработанной группы. Отмечают величину дозы, при которой данное соединение обеспечивает 50% защиту против летального действия инфекции (PD50). Для моделей инфекции Aspergillus spp. количество мышей, прошедших курс лечения после установленной дозы, позволяет дополнительно оценить активность.
Людям можно вводить соединения по изобретению сами по себе, но обычно в смеси с фармацевтически пригодным носителем, выбранным в соответствии с предполагаемым способом введения и обычной фармацевтической практикой. Например, их можно принимать орально в виде таблеток, содержащих такой наполнитель, как крахмал или лактоза, или в виде капсул или драже, самих по себе или в смеси с наполнителем, или в виде эликсиров, растворов или суспензий, содержащих вкусовые или подкрашивающие агенты. Их можно вводить парентерально, например, внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения лучше всего применять их в виде стерильных водных растворов, которые могут содержать другие вещества, например, соли или глюкозу в количестве, достаточном для достижения изотоничности раствора с кровью.
Ежедневная доза соединений данного изобретения для орального и парентерального введения людям составляет от 0,01 до 20 мг/кг (в виде разовой дозы или разделенной на несколько раз), когда введение производят орально или парентерально. Следовательно, таблетки или капсулы этих соединений содержат от 5 мг до 0,5 г активного соединения для введения одного соединения или двух или более одновременно, как предусмотрено. В любом случае врач определяет фактическую дозировку, которая наиболее подходит конкретному пациенту, и она меняется в зависимости от возраста, веса и реакции конкретного пациента. Указанная выше дозировка является примером среднего случая, конечно, могут быть отдельные случаи, когда предпочтительны диапазоны больших или меньших доз, и такие случаи входят в объем данного изобретения.
Альтернативно, соединения по изобретению можно вводить в виде суппозиториев или пессария, или их можно наносить наружно в виде лосьона, раствора, крема (например, включающего водную эмульсию полиэтиленгликолей или вазелинового масла), или их можно ввести в состав при концентрации от 1 до 10% мазей, содержащих основу из белого воска или бесцветного мягкого парафина вместе со стабилизаторами и консервантами, которые могут потребоваться.
Таким образом, согласно еще одному аспекту, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей предпочтительно, менее 50 мас.% соединения по изобретению в смеси с фармацевтически пригодным адъювантом, разбавителем или носителем. Особый интерес представляют водные препараты для внутривенного введения.
Приведенные далее примеры иллюстрируют данное изобретение.
Пример 1. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,3-бис(1H-1,2,4-триазол-1-ил)- 2-пропилдигидрофосфат
(а) Дибензил 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис (1H-1,2,4-триазол- 1-ил) -2-пропилфосфат
Способ А (см. схему 1 в конце описания).
(а) Дибензил 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис (1H-1,2,4-триазол- 1-ил) -2-пропилфосфат
Способ А (см. схему 1 в конце описания).
Раствор 2-(2,4-дифторфенил)1,3-бис(1H-1,2,4-триазол- 1-ил)-2-ола (известного так же, как флуконазол, 10,0 г, 32,6 ммоль), 1H-тетразола (6,85 г, 97,8 ммоль), дибензилдиизопропилфосфорамидита) (phosphoramidite) (22,55 г, 65,2 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 часов. Затем смесь охлаждают до 0oC и добавляют раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (13,5 г, 50-55% мас/мас, 39,1 ммоль) в метиленхлориде (50 мл), поддерживая температуру при 0oC. Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа, затем промывают водным метабисульфитом натрия и бикарбонатом натрия. После сушки (MgSO4) растворитель удаляют и заменяют метилизобутилкетоном (37 мл) и трет-бутилметиловым эфиром (74 мл). После гранулирования при -10oC в течение 1 часа продукт фильтруют, промывают охлажденными на льду метилизобутилкетоном и трет-бутилметиловым эфиром (1:3, 15 мл) и сушат при 50oC в вакууме в течение 18 часов, получая указанное в подзаголовке соединение (16,05 г, 87%), т.пл.93oC.
Найдено: С 57,12; H 4,46; N 14,85.
Рассчитано для C27H25F2N6O4P: С 57,24; H 4,46; N 14,84% m/z 567(MH+)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ = 4,90 (д, 2H), 4,95 (д, 2H), 5,05 (д, 2H), 5,19 (д, 2H), 6,58-6,73 (м, 2H), 6,88-6,95 (м, 1H), 7,20-7,30 (м, 4H), 7,32-7,38 (м, 6H), 7,80 (с, 2H), 8,36 (с, 2H).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ = 4,90 (д, 2H), 4,95 (д, 2H), 5,05 (д, 2H), 5,19 (д, 2H), 6,58-6,73 (м, 2H), 6,88-6,95 (м, 1H), 7,20-7,30 (м, 4H), 7,32-7,38 (м, 6H), 7,80 (с, 2H), 8,36 (с, 2H).
Способ В (см. схему 2 в конце описания).
К перемешиваемому этилацетату (1530 мл) добавляют 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1H-1,2,4- триазол-1-ил)-2-ол (известный так же, как флуконазол, 306,0 г, 1,00 ммоль) и пиридин (237,3 г, 3,00 моль) перед охлаждением до 0oC. К реакционной смеси добавляют по каплям треххлористый фосфор (137,4 г, 1,00 моль), поддерживая температуру между 0 и 5oC, затем дают реакционной смеси нагреться до 15oC за 30 минут. Затем добавляют бензиловый спирт (216 г, 2,00 моль) за 30 минут при 15- 20oC. Еще через 30 минут добавляют перекись водорода (27,5% мас/мас в воде, 373 г), поддерживая температуру при 15-20oC. Через 30 минут отделяют водную фазу, и органическую фазу промывают водным метабисульфитом натрия, разбавленной соляной кислотой и водой. Растворитель удаляют при пониженном давлении и заменяют метилизобутилкетоном (850 мл) и трет- бутилметиловым эфиром (1132 мл). После гранулирования при 20oC в течение 1 часа и при 0oC в течение 1 часа продукт фильтруют и промывают охлажденными на льду трет-бутилметиловым эфиром (2х220 мл) и сушат при 50oC в вакууме в течение 18 часов, получая указанное в подзаголовке соединение (358 г, 63%). Точка плавления и спектроскопические данные идентичны данным, установленным в способе А.
(б) 2-(2,4-Дифторфенил)-1,3-бис(1H-1,2,4- триазол-1-ил) -2-пропилдигидрофосфат (см. схему 3 в конце описания).
Пасту соединения стадии (а) (9,80 г, 17,3 ммоль), катализатора 5% палладия-на-угле (50% влажность, 1,0 г) и гидроксида натрия (1,38 г, 34,6 ммоль) в воде (26 мл) гидрируют при комнатной температуре и давлении 414 килопаскалей (60 psi = 4,219 кг/см2) в течение 20 часов. Раствор фильтруют через набивку из целита (торговая марка) и промывают водой (5 мл). Отделяют толуол и охлаждают водную фазу до 0oC, после чего добавляют серную кислоту (1,70 г, 17,3 ммоль). Полученную пасту гранулируют при 0oC в течение 1 часа и затем отфильтровывают, промывают водой (2х5 мл) и сушат в вакууме при 50oC, получая указанное в заголовке соединение (5,80 г, 87%), т.пл.223-224oC.
Найдено: С 40,28; H 3,39; N 21,63.
Рассчитано для C13H13F2N6O4P: С 40,43; H 3,39; N 21,76%.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ = 5,07 (д, 2H), 6,77-6,83 (м, 1H), 7,00-7,18 (м, 2H), 7,75 (с, 2H), 8,53 (с, 2H).
Пример 2. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,3-бис (1H-1,2,4-триазол-1-ил) - 2-пропилдинатрийфосфат (см. схему 4 в конце описания).
Раствор соединения примера 1(a) (10,0 г, 17,7 ммоль) и ацетата натрия (2,90 г, 35,3 ммоль) в этаноле (160 мл) и воде (20 мл) гидрируют на катализаторе Перлмана (1,00 г) при комнатной температуре и давлении 345 килопаскалей (50 psi = 3,515 кг/см2) в течение 16 часов. Раствор фильтруют через набивку из целита (торговая марка), и растворители удаляют при пониженном давлении, оставляя густой сироп. Его растворяют в этаноле (100 мл) при помощи ультразвука и нагревают до кипения с обратным холодильником. Полученному раствору дают медленно остыть и гранулируют в течение 1 часа при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают этанолом (10 мл) и сушат в вакууме при 50oC, получая указанное в заголовке соединение (4,48 г, 59%), т. пл.160-162oC.
1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ = 5,01 (д, 2H), 5,40 (д, 2H), 6,60 (м, 1H), 6,79 (м, 1H), 7,11 (м, 1H), 7,63 (с, 2H), 8,68 (с, 2H).
Пример 3. (2R, 3S) 2-(2,4-дифторфенил)-3- (5-фтор-4-пиримидинил-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилдигидрофосфат
(а) Дибензил (2R, 3S) 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил)-1-(1H-1,2, 4-триазол-1-ил)-2-бутилфосфат (см. схему 5 в конце описания).
(а) Дибензил (2R, 3S) 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил)-1-(1H-1,2, 4-триазол-1-ил)-2-бутилфосфат (см. схему 5 в конце описания).
Раствор (2R, 3S) 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-ола (соединение примера 7. EP 0440372, известное так же, как вориконазол, 17,0 г, 48,7 ммоль), 4-диметиламинопиридина (10,2 г, 83,5 ммоль), 1H тетразола (10,2 г, 146 ммоль) и дибензилдиизопропилфосфорамидита) (33,6 г, 97,4 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов и еще 16 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. После этого реакционную смесь промывают соляной кислотой и затем бикарбонатом натрия, сушат (MgSO4) и концентрируют. Сырой продукт (фосфит) очищают методом колоночной хроматографии (силикагель - 300 г, элюирование гексаном:этилацетатом от 3:1 до 1:1), получая светло-желтое масло. Его растворяют в метиленхлориде (100 мл) и охлаждают до -10oC, после чего добавляют раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (14,8 г, 57% мас/мас, 48,9 ммоль) в метиленхлориде (100 мл), поддерживая температуру ниже 0oC. Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 10 минут и затем промывают водным метабисульфитом натрия и бикарбонатом натрия. После сушки (MgSO4) и концентрирования сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии (силикагель - 300 г, элюирование этилацетатом), получая указанное в подзаголовке соединение в виде вязкого сиропа (17,86 г, 60%).
m/z 610 (MH+)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ = 1,39 (д, 3H), 4,41 (квартет, 1H), 4,79 (д, 2H), 4,96 (д, 2H), 5,34 (д, 1H), 5,40 (д, 1H), 6,59-6,66 (м, 1H), 6,72-6,82 (м, 1H), 7,02-7,18 (м, 3H), 7,23-7,37 (м, 8H), 7,79 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,90 (д, 1H).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ = 1,39 (д, 3H), 4,41 (квартет, 1H), 4,79 (д, 2H), 4,96 (д, 2H), 5,34 (д, 1H), 5,40 (д, 1H), 6,59-6,66 (м, 1H), 6,72-6,82 (м, 1H), 7,02-7,18 (м, 3H), 7,23-7,37 (м, 8H), 7,79 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,90 (д, 1H).
(б) 2R, 3S) 2-(2,4-Дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилдигидрофосфат (см. схему 6 в конце описания).
Раствор соединения со стадии (а) (5,0 г, 8,83 ммоль) в метаноле (100 мл) гидрируют на катализаторе Перлмана (Pearlman's catalyst) (1,0 г) при комнатной температуре и давлении 414 килопаскалей (60 psi = 4, 219 кг/см2) в течение 16 часов. Раствор фильтруют через набивку из целита (торговая марка) и концентрируют. Сырой продукт снова растворяют в горячем метаноле (20 мл) и гранулируют при 0oC в течение 1 часа. После фильтрования и промывания метанолом (5 мл) продукт сушат в вакууме при 50oC, получая указанное в заголовке соединение (1,72 г, 49%), т.пл.145-146oC.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ = 1,31 (д, 3H), 4,01 (квартет, 1H), 5,31 (д, 1H), 5,42 (д, 1H), 6,90-6,97 (м, 1H), 7,04-7,14 (м, 1H), 7,20-7,30 (м, 1H), 7,95 (с, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,89 (д, 1H).
Пример 4. (2R, 3S) 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил-1-(1H-1,2,4 -триазол-1-ил)-2-бутилдигидрофосфат
(Альтернативный способ получения)
(а) Бис(2-хлор-6-фторбензил) (2R, 3S) 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- бутилфосфат (см. схему 7 в конце описания).
(Альтернативный способ получения)
(а) Бис(2-хлор-6-фторбензил) (2R, 3S) 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- бутилфосфат (см. схему 7 в конце описания).
Раствор (2R, 3S) 2-(2,4-дифтopфeнил)-3-(5-фтop-4-пиpимидинил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-ола (соединение примера 7, ЕР 0440372, известное так же, как вориконазол, 10,0 г, 28,6 ммоль) и 1- метилимидазола (9,40 г, 114 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) охлаждают до 0oC, после чего добавляют раствор треххлористого фосфора (4,73 г, 34,4 ммоль) в метиленхлориде (20 мл), поддерживая температуру ниже 10oC. Через 15 минут добавляют раствор 2-хлор-б-фторбензилового спирта (12,0 г, 74,4 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) при температуре между 0 и 10oC. Через 30 минут добавляют по каплям перекись водорода (25 мл, 30% раствор в воде), поддерживая температуру ниже 20oC при охлаждении. Еще через 1 час реакционную смесь разделяют, и органическую фазу промывают водой (20х100 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют. Полученное вязкое масло гранулируют с трет-бутилметиловым эфиром (60 мл) в течение 2 часов при 0oC. Продукт отфильтровывают, промывают трет-бутилметиловым эфиром (20 мл) и сушат при 50oC в течение 18 часов, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого кристаллического вещества (18,1 г, выход 88%), т.пл. 140-141oC.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ = 1,39 (д, 3H), 4,33 (квартет, 1H), 5,08 (д, 1H), 5,13 (д, 1H), 5,27 (д, 1H), 5,31 (д, 1H), 5,32 (д, 1H), 5,42 (д, 1H), 6,60-6,75 (м, 2H), 6,92-7,07 (м, 2H), 7,11-7,37 (м, 5H), 7,81 (с, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,91 (с, 1H).
(б) (2R, 3S) 2-(2,4-Дифторфенил)-3-(5-фтор-4- пиримидинил-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилдигидрофосфат (см. схему 8 в конце описания).
Смесь соединения со стадии (а) (50 г, 70 ммоль), гидроксида натрия (8,40 г, 210 ммоль) и катализатора 5% палладия-на-угле (10 г) в толуоле (450 мл) и воде (150 мл) гидрируют при комнатной температуре и давлении 414 килопаскалей (60 psi = 4,219 кг/см2) в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит (торговая марка), и толуольный слой отделяют и выбрасывают. Водный слой промывают метиленхлоридом (2х75 мл) и толуолом (2х75 мл) и затем охлаждают до 0oC, после чего добавляют серную кислоту (10,3 г, 105 ммоль). После гранулирования при 0oC в течение 1 часа продукт отфильтровывают, промывают водой (60 мл) и сушат в вакууме при 50oC в течение 16 часов, получая указанное в заголовке соединение (20,5 г, 68%). Данные протонного ЯМР идентичны данным, полученным в примере 3 (б).
Найдено: С 44,48; H 3,45; N 16,19.
Рассчитано для C16H15F3N5O4P: С 44,77; H 3,52; N 16,31%.
Пример 5. Дигидрат (2R, 3S) 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5- фтор-4-пиримидинил-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутил (2- гидроксиэтил)триметиламмонийгидрофосфата (см. схему 9 в конце описания).
К перемешиваемой пасте из соединения примера 3(б) (214,7 г, 500 ммоль) в ацетоне (2070 мл) добавляют в течение 10 минут раствор холинбикарбоната (75% мас/мас в воде, 110 г, 500 ммоль), фильтруют через набивку из целита (торговая марка) для удаления нерастворимых продуктов, затем охлаждают до 20oC и гранулируют в течение 1 часа. Полученный продукт собирают фильтрацией, промывают ацетоном (2х250 мл) и сушат при 20oC в вакууме в течение 18 часов, получая указанное в заголовке соединение (233,3 г, 74%), т.пл. 114- 115oC.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ = 1,23 (д, 3H), 3,07 (с, 9H), 3,38 (т, 2H), 3,60 (квартет, 1H), 3,78 (квартет, 2H), 5,50 (с, 2H), 6,72-6,80 (м, 1H), 6,94-7,02 (м, 1H), 7,36-7,42 (м, 1H), 7,82 (с, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,78 (д, 1H), 9,35 (с, 1H).
Пример 6. 2-(2,4-Дифторфенил)-1-{ 3-[(Е)-4- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)стирил] -1H-1,2,4-триазол-1-ил} -3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропилдигидрофосфат
(а) (Дибензил) 2-(2,4-дифторфенил)-1-{3- [(Е)-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) стирил] -1H-1,2,4-триазол-1-ил} -3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил) -2-пропилфосфат (см. схему 10 в конце описания)
2-(2,4-Дифторфенил)-1-{ 3-[(E)-4-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)стирил] -1H-1,2,4-триазол-1-ил} -3-(1H-1,2, 4-триазол-1-ил)пропан-2-ол (рацемат по примеру 19, ЕР 0472392, 475 мг, 0,88 ммоль), 1H-тетразол (185 мг, 2,64 ммоль) и дибензилдиизопропилфосфорамидит (607 мг, 1,76 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 часов. Затем смесь охлаждают до 0oC и добавляют по каплям перекись водорода (1,0 мл, 30% раствор в воде), поддерживая температуру ниже 20oC. Полученную смесь перемешивают при 20oC в течение 30 минут, затем отделяют органический слой, который промывают водой, сушат (MgSO4), и выпаривают растворитель. Полученное светло-желтое масло очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, элюирование этилацетатом/гексаном), получая указанное в подзаголовке соединение в виде вязкого сиропа (595 мг, 84%).
(а) (Дибензил) 2-(2,4-дифторфенил)-1-{3- [(Е)-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) стирил] -1H-1,2,4-триазол-1-ил} -3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил) -2-пропилфосфат (см. схему 10 в конце описания)
2-(2,4-Дифторфенил)-1-{ 3-[(E)-4-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)стирил] -1H-1,2,4-триазол-1-ил} -3-(1H-1,2, 4-триазол-1-ил)пропан-2-ол (рацемат по примеру 19, ЕР 0472392, 475 мг, 0,88 ммоль), 1H-тетразол (185 мг, 2,64 ммоль) и дибензилдиизопропилфосфорамидит (607 мг, 1,76 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 часов. Затем смесь охлаждают до 0oC и добавляют по каплям перекись водорода (1,0 мл, 30% раствор в воде), поддерживая температуру ниже 20oC. Полученную смесь перемешивают при 20oC в течение 30 минут, затем отделяют органический слой, который промывают водой, сушат (MgSO4), и выпаривают растворитель. Полученное светло-желтое масло очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, элюирование этилацетатом/гексаном), получая указанное в подзаголовке соединение в виде вязкого сиропа (595 мг, 84%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ = 4,37 (т, 2H), 4,91 (д, 2H), 4,97 (д, 2H), 5,02 (д, 1H), 5,07 (д, 1H), 5,16 (д, 1H), 5,18 (д, 1H), 6,05 (тт, 1H), 6,59-6,78 (м, 2H), 6,82 (д, 1H), 6,90 (д, 2H), 6,91-7,00 (м, 1H), 7,21-7,38 (м, 10H), 7,42 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,79 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,39 (с, 1H).
(б) 2-(2,4-Дифторфенил)-1-{3-[(Е)-4-(2,2, 3,3-тетрафтор-пропокси)стирил] -1H-1,2,4-триазол-1-ил} -3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропилдигидрофосфат (см. схему 11 в конце описания).
Раствор соединения стадии (а) (298 мг, 0,37 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) охлаждают до 0oC и затем обрабатывают бромтриметилсиланом (254 мг, 1,66 ммоль) и пиридином (180 мг, 3,10 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0oC в течение 3 часов и затем резко охлаждают водой (1 мл), содержащей гидроксид натрия (96 мг, 2,41 ммоль). Затем смесь подкисляют разбавленной серной кислотой, и продукт экстрагируют в этилацетат. После промывания солевым раствором фазу этилацетата сушат (MgSO4) и выпаривают растворитель, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтой пены (202 мг, 88%).
Пример 7. (2RS, 3RS)-3-(4-[4-цианфенил]тиазол-2-ил)-2-(2,4- дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1- ил)-2-бутилдигидрофосфат
(а) Дибензил (2RS, 3RS)-3-(4-[4-цианфенил]тиазол-2-ил)-2- (2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилфосфат (см. схему 12 в конце описания).
(а) Дибензил (2RS, 3RS)-3-(4-[4-цианфенил]тиазол-2-ил)-2- (2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилфосфат (см. схему 12 в конце описания).
3-[4-(4-Цианфенил)тиазол-2-ил] -2- (2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (пример 88, ЕР 0667346, 900 мг, 2,06 ммоль), 1H-тетразол (432 мг, 6,18 ммоль), 4-диметиламинопиридин (100 мг, 0,82 ммоль) и дибензилдиизопропилфосфорамидит (1,42 г, 4,12 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 часов. Затем смесь охлаждают до 0oC и добавляют по каплям перекись водорода (2,5 мл, 30% раствор в воде), поддерживая температуру ниже 20oC. Полученную смесь перемешивают при 20oC в течение 30 минут и затем отделяют органический слой, который промывают водой, сушат (MgSO4) и выпаривают растворитель. Полученное светло-желтое масло очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, элюирование этилацетатом/гексаном), получая указанное в подзаголовке соединение в виде вязкого сиропа (732 мг, 51%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ = 1,40 (д, 3H), 4,38 (квартет, 1H), 4,81-4,96 (м, 4H), 5,40 (д, 1H), 5,43 (д, 1H), 6,62-6,71 (м, 1H), 6,74-6,82 (м, 1H), 7,15-7,37 (м, 10H), 7,58 (с, 1H), 7,62 (д, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,97 (д, 2H), 8,48 (с, 1H).
(б) (2RS, 3RS)-3-(4-[4-Цианфенил]тиазол-2-ил)-2-(2, 4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилдигидрофосфат (см. схему 13 в конце описания).
Раствор соединения стадии (a) (310 мг, 0,44 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) охлаждают до 0oC и затем обрабатывают бромтриметилсиланом (303 мг, 1,98 ммоль) и пиридином (215 мг, 3,7 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0oC в течение 3 часов и потом резко охлаждают водой (1 мл), содержащей гидроксид натрия (115 мг, 2,87 ммоль). Получают желтый осадок, который выделяют путем фильтрации и затем делят между разбавленной серной кислотой и метиленхлоридом. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат (MgSO4), и выпаривают растворитель, получая указанное в заголовке соединение в виде светло- желтого твердого вещества (80 мг, 35%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ = 1,38 (д, 3H), 4,22 (квартет, 1H), 5,37 (д, 1H), 5,41 (д, 1H), 6,88-6,97 (м, 1H), 7,09-7,19 (м, 1H), 7,31-7,40 (м, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,87 (д, 2H), 8,05 (д, 2H), 8,32 (с, IH), 8,65 (с, 1H).
Пример 8. (2R, 3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[4-(1-диметилпиразол-5-ил) фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилдинатрийфосфат
(а) О,N-диметил-4-йодбензолгидроксамовая кислота
Раствор пиридина (104 г, 1,32 моль) в дихлорметане (150 мл) добавляют по каплям к суспензии 4-йодбензоилхлорида (251 г, 0,94 моль) и N,O-диметилгидроксиамингидрохлорида (97 г, 0,94 моль) в дихлорметане (850 мл) при 0oC. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 часов. Раствор выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате (1 л) и затем промывают разбавленной соляной кислотой (2H, 3х400 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и сушат (Na2SO4). Органический экстракт выпаривают при пониженном давлении. Остаток чистят путем перегонки, получая указанное в подзаголовке соединение (241 г, 93%) в виде желтого масла, т. кип. 130oC (0,1 мм рт. ст.), которое характеризуют методом 1H ЯМР.
(а) О,N-диметил-4-йодбензолгидроксамовая кислота
Раствор пиридина (104 г, 1,32 моль) в дихлорметане (150 мл) добавляют по каплям к суспензии 4-йодбензоилхлорида (251 г, 0,94 моль) и N,O-диметилгидроксиамингидрохлорида (97 г, 0,94 моль) в дихлорметане (850 мл) при 0oC. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 часов. Раствор выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате (1 л) и затем промывают разбавленной соляной кислотой (2H, 3х400 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и сушат (Na2SO4). Органический экстракт выпаривают при пониженном давлении. Остаток чистят путем перегонки, получая указанное в подзаголовке соединение (241 г, 93%) в виде желтого масла, т. кип. 130oC (0,1 мм рт. ст.), которое характеризуют методом 1H ЯМР.
(б) 2-(2,4-Дифторфенил)-1-(4-йодфенил)этанон
2,4-Дифторбензилбромид (23,7 мл, 0,114 моль) добавляют по каплям к перемешиваемой смеси магниевых стружек (8,1 г, 0,183 моль) в сухом эфире (300 мл) под азотом. Сначала смесь нагревают до тех пор, пока не начнется реакция, и после этого добавляют бромид с такой скоростью, чтобы поддерживать спокойное кипение с обратным холодильником. Через 1 час полученный раствор реактива Гриньяра добавляют по каплям при -78oC к раствору O,N-диметил-4- йодбензолгидроксамовой кислоты [см. Стадию (а)] (45,7 г, 0,157 моль) в сухом эфире (300 мл), и смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь делят между насыщенным водным хлоридом аммония и этилацетатом, органический раствор отделяют, сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (38,71 г, 69%), которое характеризуют методом 1H ЯМР-спектроскопии.
2,4-Дифторбензилбромид (23,7 мл, 0,114 моль) добавляют по каплям к перемешиваемой смеси магниевых стружек (8,1 г, 0,183 моль) в сухом эфире (300 мл) под азотом. Сначала смесь нагревают до тех пор, пока не начнется реакция, и после этого добавляют бромид с такой скоростью, чтобы поддерживать спокойное кипение с обратным холодильником. Через 1 час полученный раствор реактива Гриньяра добавляют по каплям при -78oC к раствору O,N-диметил-4- йодбензолгидроксамовой кислоты [см. Стадию (а)] (45,7 г, 0,157 моль) в сухом эфире (300 мл), и смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь делят между насыщенным водным хлоридом аммония и этилацетатом, органический раствор отделяют, сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (38,71 г, 69%), которое характеризуют методом 1H ЯМР-спектроскопии.
(в) 2-(2,4-Дифторфенил)-1-(4-йодфенил)проп-2-енон
Бис(диметиламино)метан (8,78 мл, 0,075 моль) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 2-(2,4- дифторфенил)этанона [17,73 г, 0,04595 моль из стадии (б)] в уксусном ангидриде (23,1 мл, 0,248 моль) при комнатной температуре. Эта реакция является экзотермической и температура смеси возрастает до 60oC. По окончании добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 35 минут и затем добавляют ледяную воду для гидролиза избытка уксусного ангидрида. Еще через 30 минут продукт экстрагируют в этилацетат, и экстракты промывают разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (17,03 г, 93%), которое характеризуют методом 1H ЯМР-спектроскопии.
Бис(диметиламино)метан (8,78 мл, 0,075 моль) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 2-(2,4- дифторфенил)этанона [17,73 г, 0,04595 моль из стадии (б)] в уксусном ангидриде (23,1 мл, 0,248 моль) при комнатной температуре. Эта реакция является экзотермической и температура смеси возрастает до 60oC. По окончании добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 35 минут и затем добавляют ледяную воду для гидролиза избытка уксусного ангидрида. Еще через 30 минут продукт экстрагируют в этилацетат, и экстракты промывают разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (17,03 г, 93%), которое характеризуют методом 1H ЯМР-спектроскопии.
(г) 2-(2,4-Дифторфенил)-2-(4-йодбензоил) оксиран
Гидроксид бензилтриметиламмония (3,44 мл, 40% водный раствор, 8,2 ммоль) добавляют одной порцией к раствору 2- (2,4-дифторфенил)-1-(4-йодфенил)проп-2-енона [37,3 г, 100,8 ммоль из стадии (в)] и трет-бутилгидропероксида (36,6 мл, 3 M в триметилпентане, 109 ммоль) в толуоле (500 мл) при комнатной температуре. Через два часа смесь промывают водой (2 х 500 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (37,46 г, 96%), которое характеризуют методом 1H ЯМР-спектроскопии.
Гидроксид бензилтриметиламмония (3,44 мл, 40% водный раствор, 8,2 ммоль) добавляют одной порцией к раствору 2- (2,4-дифторфенил)-1-(4-йодфенил)проп-2-енона [37,3 г, 100,8 ммоль из стадии (в)] и трет-бутилгидропероксида (36,6 мл, 3 M в триметилпентане, 109 ммоль) в толуоле (500 мл) при комнатной температуре. Через два часа смесь промывают водой (2 х 500 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (37,46 г, 96%), которое характеризуют методом 1H ЯМР-спектроскопии.
(д) (2,4-Дифторфенил)-2-[1-(4-йодфенил) этенил] оксиран
н-Бутиллитий (50 мл, 2,5 М в гексане, 125 ммоль) добавляют по каплям за 10 минут к перемешиваемой суспензии метилтрифенилфосфонийбромида (45,0 г, 126 ммоль) в сухом ТГФ (600 мл) под азотом при -70oC. Смеси дают нагреться до -20oC за 20 минут, затем добавляют за 5 минут раствор 2-(2,4- дифтофенил)-2-(4-йодбензоил)оксирана [37,46 г, 97 ммоль из стадии (г)] в сухом ТГФ (200 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 84 часов. Добавляют 10% водный хлорид аммония (500 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении. Продукт экстрагируют в этилацетат и объединенный экстракт сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Твердый остаток обрабатывают кипящим гексаном (3 х 500 мл), и выбрасывают оставшееся твердое вещество. Гексановые растворы объединяют, фильтруют через небольшую набивку из силикагеля и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (34,3 г, 92%), которое характеризуют методом 1H ЯМР-спектроскопии.
н-Бутиллитий (50 мл, 2,5 М в гексане, 125 ммоль) добавляют по каплям за 10 минут к перемешиваемой суспензии метилтрифенилфосфонийбромида (45,0 г, 126 ммоль) в сухом ТГФ (600 мл) под азотом при -70oC. Смеси дают нагреться до -20oC за 20 минут, затем добавляют за 5 минут раствор 2-(2,4- дифтофенил)-2-(4-йодбензоил)оксирана [37,46 г, 97 ммоль из стадии (г)] в сухом ТГФ (200 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 84 часов. Добавляют 10% водный хлорид аммония (500 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении. Продукт экстрагируют в этилацетат и объединенный экстракт сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Твердый остаток обрабатывают кипящим гексаном (3 х 500 мл), и выбрасывают оставшееся твердое вещество. Гексановые растворы объединяют, фильтруют через небольшую набивку из силикагеля и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (34,3 г, 92%), которое характеризуют методом 1H ЯМР-спектроскопии.
(е) 2-(2,4-Дифторфенил)-3-(4-йодфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-бутен-2-ол
Натрий (1,2,4-триазол) (12,15 г, 133 ммоль) добавляют к раствору (2,4-дифторфенил) -2-[1-(4-йодфенил)этенил] оксирана [34,3 г, 89 ммоль из стадии (д)] в сухом ДМФ (350 мл) в атмосфере с азотом при 70oC. Смесь перемешивают в течение 5 часов, охлаждают и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток делят между эфиром (800 мл) и водой (2 х 500 мл). Органический раствор сушат (MgSO4), фильтруют и добавляют силикагель (60-200 m, 75 г). Эфир удаляют при пониженном давлении, и оставшееся твердое вещество наносят на верхний конец колонки с силикагелем (40-60 m, 75 г) и элюируют продукт, используя гексан и возрастающее количество этилацетата (0-75%). Получают продукт в виде белой пены (23,8 г, 61%), который характеризуют методом 1H ЯМР-спектроскопии.
Натрий (1,2,4-триазол) (12,15 г, 133 ммоль) добавляют к раствору (2,4-дифторфенил) -2-[1-(4-йодфенил)этенил] оксирана [34,3 г, 89 ммоль из стадии (д)] в сухом ДМФ (350 мл) в атмосфере с азотом при 70oC. Смесь перемешивают в течение 5 часов, охлаждают и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток делят между эфиром (800 мл) и водой (2 х 500 мл). Органический раствор сушат (MgSO4), фильтруют и добавляют силикагель (60-200 m, 75 г). Эфир удаляют при пониженном давлении, и оставшееся твердое вещество наносят на верхний конец колонки с силикагелем (40-60 m, 75 г) и элюируют продукт, используя гексан и возрастающее количество этилацетата (0-75%). Получают продукт в виде белой пены (23,8 г, 61%), который характеризуют методом 1H ЯМР-спектроскопии.
(ж) [(R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-(4-йодфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-бутен-2-ол](+)-3-бромкамфор-10-сульфонат
Раствор (+)-3-бромкамфор-10- сульфоновой кислоты (36,3 г, 0,110 моль) в IMS (40 мл) добавляют к раствору продукта стадии (е) (50 г, 0,110 моль) в IMS (300 мл). После внесения затравки полученную пасту гранулируют в течение 20 часов при комнатной температуре. Белое твердое вещество (22 г, 0,03 моль) собирают посредством фильтрации после дополнительного гранулирования в течение 1 часа при низкой температуре. Хиральная чистота, оцененная способом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии с применением колонки Chiralcel OD и элюирования этанолом/гексаном [40:60], составляет 95% (95% ее).
Раствор (+)-3-бромкамфор-10- сульфоновой кислоты (36,3 г, 0,110 моль) в IMS (40 мл) добавляют к раствору продукта стадии (е) (50 г, 0,110 моль) в IMS (300 мл). После внесения затравки полученную пасту гранулируют в течение 20 часов при комнатной температуре. Белое твердое вещество (22 г, 0,03 моль) собирают посредством фильтрации после дополнительного гранулирования в течение 1 часа при низкой температуре. Хиральная чистота, оцененная способом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии с применением колонки Chiralcel OD и элюирования этанолом/гексаном [40:60], составляет 95% (95% ее).
(з) (R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-(4-йодфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-бутен-2-ол
Продукт стадии (ж) (206,5 г, 0,27 моль) добавляют к метиленхлориду (620 мл) и подщелачивают 40% NaOH. Смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре и делят. Водную фазу повторно экстрагируют метиленхлоридом (310 мл). Органический раствор продукта промывают водой (620 мл) и концентрируют до объема 245 мл. К перемешиваемому концентрату с затравкой добавляют при комнатной температуре гексан (2450 мл) с постоянной скоростью. Полученную пасту гранулируют при 5oC в течение 1 часа. Фильтрация дает белое твердое вещество (117,4 г, 0,26 моль), которое характеризуют методом 1H ЯМР-спектроскопии.
Продукт стадии (ж) (206,5 г, 0,27 моль) добавляют к метиленхлориду (620 мл) и подщелачивают 40% NaOH. Смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре и делят. Водную фазу повторно экстрагируют метиленхлоридом (310 мл). Органический раствор продукта промывают водой (620 мл) и концентрируют до объема 245 мл. К перемешиваемому концентрату с затравкой добавляют при комнатной температуре гексан (2450 мл) с постоянной скоростью. Полученную пасту гранулируют при 5oC в течение 1 часа. Фильтрация дает белое твердое вещество (117,4 г, 0,26 моль), которое характеризуют методом 1H ЯМР-спектроскопии.
(и) (2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[4-(1- метилпиразол-5-ил)фенил] -1-(1,2,4-триазол-1-ил)-3-бутен-2-ол
н-BuLi (1,6H, 24,1 мл, 0,04 моль) добавляют к раствору 1-метилпиразола (3,28 г, 0,04 моль) в ТГФ (370 мл) при -70oC, сохраняя температуру ниже -60oC, и перемешивают в течение 30 минут. Поддерживая температуру ниже -40oC, добавляют раствор хлорида цинка (0,5H, 77,1 мл, 0,04 моль), а затем палладий-тетракис (трифенилфосфин) (15% мас/мас, 0,9 г). Поддерживая температуру ниже -40oC, добавляют с постоянной скоростью раствор стадии (з) (6 г, 0,013 моль) в ТГФ (36 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакцию резко охлаждают уксусной кислотой (12 мл) и водой (120 мл), поддерживая температуру ниже 25oC. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении для удаления ТГФ. Продукт экстрагируют метиленхлоридом (120 мл), и затем водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2 х 120 мл) и концентрируют, получая масло. К перемешиваемому раствору масла в этилацетате (100 мл) добавляют 5-сульфосалициловую
кислоту (3,3 г, 0,13 моль) в IPA (10 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1/2 часа при комнатной температуре. Полученное отфильтрованное твердое соединение повторно суспендируют в этилацетате (50 мл) и перекристаллизовывают из IPA (60 мл), получая белое твердое вещество (7,2 г, 0,01 моль). Это твердое вещество добавляют к метиленхлориду (35 мл) и воде (50 мл) и подщелачивают 40% NaOH. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и делят. Водную фазу повторно экстрагируют метиленхлоридом (25 мл), и объединенные органические экстракты промывают водой (35 мл). Органический раствор продукта концентрируют до пены и характеризуют.
н-BuLi (1,6H, 24,1 мл, 0,04 моль) добавляют к раствору 1-метилпиразола (3,28 г, 0,04 моль) в ТГФ (370 мл) при -70oC, сохраняя температуру ниже -60oC, и перемешивают в течение 30 минут. Поддерживая температуру ниже -40oC, добавляют раствор хлорида цинка (0,5H, 77,1 мл, 0,04 моль), а затем палладий-тетракис (трифенилфосфин) (15% мас/мас, 0,9 г). Поддерживая температуру ниже -40oC, добавляют с постоянной скоростью раствор стадии (з) (6 г, 0,013 моль) в ТГФ (36 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакцию резко охлаждают уксусной кислотой (12 мл) и водой (120 мл), поддерживая температуру ниже 25oC. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении для удаления ТГФ. Продукт экстрагируют метиленхлоридом (120 мл), и затем водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2 х 120 мл) и концентрируют, получая масло. К перемешиваемому раствору масла в этилацетате (100 мл) добавляют 5-сульфосалициловую
кислоту (3,3 г, 0,13 моль) в IPA (10 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1/2 часа при комнатной температуре. Полученное отфильтрованное твердое соединение повторно суспендируют в этилацетате (50 мл) и перекристаллизовывают из IPA (60 мл), получая белое твердое вещество (7,2 г, 0,01 моль). Это твердое вещество добавляют к метиленхлориду (35 мл) и воде (50 мл) и подщелачивают 40% NaOH. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и делят. Водную фазу повторно экстрагируют метиленхлоридом (25 мл), и объединенные органические экстракты промывают водой (35 мл). Органический раствор продукта концентрируют до пены и характеризуют.
[α]D = -25,6
Рассчитано для C27H25F2N6O4P: С 63,45; H 4,84; N 16,82%.
Рассчитано для C27H25F2N6O4P: С 63,45; H 4,84; N 16,82%.
Найдено: С 63,92; H 4,86; N 16,64.
(к) (2R, 3S)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[4-(1-метилпиразол- 5-ил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-3-бутан-2-ол (см. схему 14 в конце описания)
Раствор продукта стадии (и) (2,0 г, 5 ммоль) в этаноле (50 мл) гидрируют при 50oC и давлении 50 psi (333 килопаскаля = 3,515 кг/см2) над 5% палладием-на-угле (0,2 г) в течение 18 часов. Добавляют еще порцию катализатора (0,2 г) и продолжают гидрирование еще в течение 18 часов. Смесь фильтруют через ArbacelTM, и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния при градиентном элюировании этилацетатом/гексаном/диэтиламином (0:95:5 - 65:33:2). Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в диэтилацетате и повторно выпаривают его (х3), затем растворяют в эфире и выпаривают (х3), получая бесцветное твердое вещество. Это твердое вещество перекристаллизовывают из водного этанола, получая указанное в подзаголовке соединение (1,25 г, 62%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 144-145oC
[α]D = -107 (с=0,1%, CH2Cl2, 25oC)
Элементный анализ (%)
Найдено: С 64,26; H 5,13; N 17,07.
Раствор продукта стадии (и) (2,0 г, 5 ммоль) в этаноле (50 мл) гидрируют при 50oC и давлении 50 psi (333 килопаскаля = 3,515 кг/см2) над 5% палладием-на-угле (0,2 г) в течение 18 часов. Добавляют еще порцию катализатора (0,2 г) и продолжают гидрирование еще в течение 18 часов. Смесь фильтруют через ArbacelTM, и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния при градиентном элюировании этилацетатом/гексаном/диэтиламином (0:95:5 - 65:33:2). Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в диэтилацетате и повторно выпаривают его (х3), затем растворяют в эфире и выпаривают (х3), получая бесцветное твердое вещество. Это твердое вещество перекристаллизовывают из водного этанола, получая указанное в подзаголовке соединение (1,25 г, 62%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 144-145oC
[α]D = -107 (с=0,1%, CH2Cl2, 25oC)
Элементный анализ (%)
Найдено: С 64,26; H 5,13; N 17,07.
Рассчитано для C27H25F2N6O4P: С 64,54; H 5,17; N 17,10.
[Это соединение раскрыто так же, как пример 67 в совместно поданной международной патентной заявке РСТ/ЕР96/02470].
(л) (Дибензил) (2R, 3S)-2-(2,4-дифторфенил) -3-[4-(1-метилпиразол-5-ил)фенил] -1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилфосфат (см. схему 15 в конце описания).
Раствор продукта со стадии (к) (2,0 г, 4,4 ммоль), дибензилдиизопропилфосфорамидита (2,28 г, 6,6 ммоль), тетразола (0,92 г, 13,2 ммоль) и 4- диметиламинопиридина (50 мг) в дихлорметане (30 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 13 часов. Реакционную смесь охлаждают (0oC) и добавляют метахлорпербензойную кислоту (1,52 г, 8,8 ммоль). Раствор перемешивают при 0oC в течение часа, затем дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь промывают водным раствором сульфита натрия (10%, 30 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и солевым раствором (10%, 30 мл). Органический слой сушат (Na2SO4), и выпаривают растворитель в вакууме, получая масло. Очистка методом колоночной хроматографии (силикагель - 45 г, градиентное элюирование от толуола до 3,5% диэтиламина в толуоле) дает требуемый продукт в виде бесцветного масла (0,8 г, 27%), m/z 671 (M++1).
1H ЯМР (CDCl3) δ = 1,3 (д, 3H), 3,8 (с, 3H), 3,85 (квартет, 1H), 4,8 (м, 2H), 4,9 (м, 2H), 5,2 (с, 2H), 6,25 (с, 1H), 6,6 (м, 1H), 6,8 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 7,15 (м, 2H), 7,2-7,35 (м, 12H), 7,5 (с, 1H), 7,8 (с, 1H), 8,23 (с, 1H).
(м) (2R, 3S)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[4-(1-метилпиразол-5-ил) фенил] -1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилдинатрийфосфат (см. схему 16 в конце описания).
Суспензию продукта стадии (л) (0,5 г, 0,75 ммоль) и ацетата натрия (0,14 г, 1,65 ммоль) в этаноле (20 мл) гидрируют над 5% палладием-на-угле (75 мг) при комнатной температуре и давлении 333 килопаскалей (50 psi = 3,515 кг/см2) в течение 24 часов. Тонкослойная хроматография показывает неполное прохождение реакции, и катализатор отфильтровывают через набивку фильтра Arbacel (торговая марка). Затем добавляют катализатор Перлмана (Perlman's catalyst) и продолжают гидрирование еще в течение 72 часов. Катализатор отфильтровывают через набивку Arbacel, и удаляют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (20 мл), и фильтруют через набивку фильтра (Hiflow, торговая марка) для удаления избытка ацетата натрия. Растворитель выпаривают в вакууме, и после обработки диэтиловым эфиром получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,250 г, 68%).
Найдено: С 46,66; H 4,87; N 11,82.
Рассчитано для C22H22F2N5Na2O4P• 0,09Et2O: С 46,62; H 4,36; N 12,16%.
1H ЯМР (ДМСО) δ = 1,2 (д, 3H), 3,75 (квартет, 1H), 3,8 (с, 3H), 5,1, 5,5 (AB система, 2H), 6,3 (с, 1H), 6,9 (м, 1H), 7,2, 7,4 (AB система, 4H), 6,6 (м, 1H), 6,8 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 7,15 (м, 2H), 7,4 (м, 3H), 7,45 (м, 1H), 7,6 (с, 1H), 9,1 (с, 1H).
Пример 9
Сравнивают растворимость в воде соединений примеров 1, 3 и 8 (в виде их динатриевых солей) с растворимостью соответствующих им исходных (нефосфорилированных) соединений (в виде свободных оснований). Результаты представлены в табл. 1 (см. в конце описания).
Сравнивают растворимость в воде соединений примеров 1, 3 и 8 (в виде их динатриевых солей) с растворимостью соответствующих им исходных (нефосфорилированных) соединений (в виде свободных оснований). Результаты представлены в табл. 1 (см. в конце описания).
Пример 10
Водные препараты для внутривенных инъекций представлены в табл. 2 в конце описания.
Водные препараты для внутривенных инъекций представлены в табл. 2 в конце описания.
Исследования, демонстрирующие биологическую равноценность инъецируемого в небольшом объеме пролекарственного препарата фосфата флуконазола и вводимого путем инфузии большого объема флуконазола.
Объекты исследования и планирование эксперимента
Основным объектом исследования было изучение фармакокинетики флуконазола, содержащегося в лекарственной форме в виде болюсов для внутривенных инъекций 1000 мг (эквивалентной 800 мг флуконазола) пролекарственного препарата фосфата флуконазола в сравнении с внутривенным вливанием 800 мг флуконазола. Вторичным объектом исследований было сравнение безопасности и толерантности к внутривенному введению болюсов пролекарственного препарата фосфата флуконазола и внутривенному вливанию флуконазола.
Основным объектом исследования было изучение фармакокинетики флуконазола, содержащегося в лекарственной форме в виде болюсов для внутривенных инъекций 1000 мг (эквивалентной 800 мг флуконазола) пролекарственного препарата фосфата флуконазола в сравнении с внутривенным вливанием 800 мг флуконазола. Вторичным объектом исследований было сравнение безопасности и толерантности к внутривенному введению болюсов пролекарственного препарата фосфата флуконазола и внутривенному вливанию флуконазола.
Это был рандомизированный дважды повторенный слепой метод исследования с дважды повторенной имитацией способа, с введением единичной дозы, включающий два периода перекрестного исследования с периодом в 14 дней между введениями лекарства для вымывания лекарства из организма.
Субъекты
В исследовании принимали участие 24 здоровых мужчин (в возрасте от 18 до 42 лет; весом от 58,7 до 96,9 кг). Все принимающие участие в исследовании были представителями белой расы. Пятеро были курильщиками.
В исследовании принимали участие 24 здоровых мужчин (в возрасте от 18 до 42 лет; весом от 58,7 до 96,9 кг). Все принимающие участие в исследовании были представителями белой расы. Пятеро были курильщиками.
Введение лекарства
Пролекарственный препарат фосфат флуконазола был предоставлен в виде растворов 100 мг/мл (эвивалент 80 мг/мл флуконазола) в 10 мл ампулах (см. пример 10 настоящей заявки). Плацебо был предоставлен в 10 мл ампулах 0,9%-ного раствора хлорида натрия.
Пролекарственный препарат фосфат флуконазола был предоставлен в виде растворов 100 мг/мл (эвивалент 80 мг/мл флуконазола) в 10 мл ампулах (см. пример 10 настоящей заявки). Плацебо был предоставлен в 10 мл ампулах 0,9%-ного раствора хлорида натрия.
Флуконазол был предоставлен в виде раствора 2 мг/мл в 100 мл пробирках. Плацебо для флуконазола предоставляли в виде 0,9% раствора хлорида натрия в 500 мл пакетах. Флуконазол или плацебо асептическим способом переносили в 500 мл инфузионные пакеты, используемые для введения.
Дважды повторенная имитация способа включала введение через одну и ту же постоянную канюлю (1) болюсной инъекции пролекарственного препарата фосфата флуконазола (1000 мл) с немедленным введением после этого плацебо для флуконазола путем инфузии; или (2) болюсной инъекции плацебо для пролекарственного средства фосфата флуконазола с немедленным после этого введением 800 мг флуконазола путем непрерывной инфузии в течение 4 часов.
фармакокинетические результаты
Индивидуальные и усредненные фармакокинетические профили флуконазола с последующим введением пролекарственного препарата фосфата флуконазола и флуконазола представлены на фиг. 1 и 2 соответственно. Краткая характеристика фармакокинетических параметров флуконазола представлена в табл. 1.
Индивидуальные и усредненные фармакокинетические профили флуконазола с последующим введением пролекарственного препарата фосфата флуконазола и флуконазола представлены на фиг. 1 и 2 соответственно. Краткая характеристика фармакокинетических параметров флуконазола представлена в табл. 1.
Среднее геометрическое значение биодоступности флуконазола из пролекарственного средства фосфата флуконазола составило 97% (90% CI 95%-99%). Концентрация флуконазола в плазме крови первоначально была выше после внутривенной болюсной инъекции пролекарственного средства фосфата флуконазола в сравнении с внутривенной инфузией флуконазола, но максимальная концентрация (CМАКС) флуконазола была выше после инфузионного введения флуконазола. Среднее геометрическое значение флуконазола СМАКС после введения пролекарственного средства фосфата флуконазола в сравнении с флуконазолом составило 86% (90% CI 84%-88%). Среднее время, необходимое для максимальной концентрации (ТМАКС) флуконазола после введения пролекарственного средства фосфата флуконазола, составило 3 часа (от 0,5 до 6 часов). Предельный период полувыведения из организма (t1/2) и среднее время пребывания в организме (MRT) флуконазола были одинаковыми после 2 обработок.
Выводы
Биодоступность флуконазола из пролекарственного средства - фосфата флуконазола составила 97% (90% CI 95%-99%). Поэтому эквивалентное системное воздействие флуконазола можно получить при болюсной внутривенной инъекции пролекарственного средства фосфата флуконазола. Болюсная внутривенная инъекция 1000 мг пролекарственного препарата фосфата флуконазола является хорошо переносимой в сравнении с внутривенным вливанием 800 мг флуконазола, при одинаковом профиле побочных явлений. Далее см. табл. 3 в конце описания.
Биодоступность флуконазола из пролекарственного средства - фосфата флуконазола составила 97% (90% CI 95%-99%). Поэтому эквивалентное системное воздействие флуконазола можно получить при болюсной внутривенной инъекции пролекарственного средства фосфата флуконазола. Болюсная внутривенная инъекция 1000 мг пролекарственного препарата фосфата флуконазола является хорошо переносимой в сравнении с внутривенным вливанием 800 мг флуконазола, при одинаковом профиле побочных явлений. Далее см. табл. 3 в конце описания.
Claims (10)
1. Производные триазола общей формулы I
R1-OP(O)(ОН)2 (I),
где R1 представляет собой группу формулы Iа
где R2 представляет фенил, замещенный двумя атомами галогена;
R3 представляет Н или СН3;
R3a представляет Н;
R4 представляет триазолил, необязательно замещенный группой CH= CH(C6H4)OCH2CF2CHF2; пиримидинил, замещенный одним атомом галогена; фенил, замещенный метилпиразолилом; тиазолил, замещенный фенилом, который в свою очередь замещен цианогруппой,
или его фармацевтически приемлемая соль.
R1-OP(O)(ОН)2 (I),
где R1 представляет собой группу формулы Iа
где R2 представляет фенил, замещенный двумя атомами галогена;
R3 представляет Н или СН3;
R3a представляет Н;
R4 представляет триазолил, необязательно замещенный группой CH= CH(C6H4)OCH2CF2CHF2; пиримидинил, замещенный одним атомом галогена; фенил, замещенный метилпиразолилом; тиазолил, замещенный фенилом, который в свою очередь замещен цианогруппой,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R2 является 2,4-дифторфенилом.
3. Соединение по п. 1 или 2, где R4 представляет собой или содержит триазолильную, пиримидинильную или тиазолильную группу.
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое представляет собой: 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис-(1,2,4-триаэол-1-ил)-2-пропилдигидрофосфат, или (2R, 3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутандигидрофосфат, или их фармацевтически приемлемые соли.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, содержащая производное триазола в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, отличающаяся тем, что в качестве производного триазола она содержит эффективное количество производного триазола общей формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
6. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного препарата для лечения или профилактики грибковых инфекций.
7. Способ лечения или профилактики грибковых инфекций, заключающийся в введении соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в таком лечении пациенту.
8. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий следующие стадии: а) фосфорилирование соединения формулы II
R'-OH, II
где R' имеет значения, определенные в п.1,
соединением формулы III
RaRbN-P(ORc)(ORd), III
где Ra и Rb независимо представляют C1-С6 алкил, фенил, замещенный фенил или вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут представлять кольцо;
Rc и Rd независимо представляет гидроксизащитную группу,
с получением соединения формулы IV
R1-OP(ORc)(ORd), IV
где R1, Rc и Rd имеют указанные значения;
b) окисление полученного соединения формулы IV с получением фосфатного соединения формулы V
R1-OP(O)(ORc)(ORd), V
где R1, Rc и Rd имеют указанные значения;
с) удаление гидроксизащитных групп Rc и Rd в соединении формулы V с получением соединения формулы I и d) необязательное превращение полученного соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую соль.
R'-OH, II
где R' имеет значения, определенные в п.1,
соединением формулы III
RaRbN-P(ORc)(ORd), III
где Ra и Rb независимо представляют C1-С6 алкил, фенил, замещенный фенил или вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут представлять кольцо;
Rc и Rd независимо представляет гидроксизащитную группу,
с получением соединения формулы IV
R1-OP(ORc)(ORd), IV
где R1, Rc и Rd имеют указанные значения;
b) окисление полученного соединения формулы IV с получением фосфатного соединения формулы V
R1-OP(O)(ORc)(ORd), V
где R1, Rc и Rd имеют указанные значения;
с) удаление гидроксизащитных групп Rc и Rd в соединении формулы V с получением соединения формулы I и d) необязательное превращение полученного соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую соль.
9. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий следующие стадии: а) соединение формулы II
R'-OH, II
где R' имеет значения, определенные в п.1,
обрабатывают РСl3 в присутствии основания, с получением соединения формулы VI
R1-OPCl2, VI
где R1 имеет значения, указанные выше,
с последующей реакцией с соединением формулы
RcОН и/или RdOH,
где Rc и Rd определены выше,
с получением соединения формулы IV
R1-OP(ORc)(ORd), IV
где R1, Rc и Rd имеют указанные значения;
b) окисление полученного соединения формулы IV с получением фосфатного соединения формулы V
R1-OP(O)(ORc)(ORd), V
где R1, Rc и Rd имеют указанные значения;
c) удаление гидроксизащитных групп Rc и Rd в соединении формулы V с получением соединения формулы I и d) необязательное превращение полученного соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую соль.
R'-OH, II
где R' имеет значения, определенные в п.1,
обрабатывают РСl3 в присутствии основания, с получением соединения формулы VI
R1-OPCl2, VI
где R1 имеет значения, указанные выше,
с последующей реакцией с соединением формулы
RcОН и/или RdOH,
где Rc и Rd определены выше,
с получением соединения формулы IV
R1-OP(ORc)(ORd), IV
где R1, Rc и Rd имеют указанные значения;
b) окисление полученного соединения формулы IV с получением фосфатного соединения формулы V
R1-OP(O)(ORc)(ORd), V
где R1, Rc и Rd имеют указанные значения;
c) удаление гидроксизащитных групп Rc и Rd в соединении формулы V с получением соединения формулы I и d) необязательное превращение полученного соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую соль.
10. Соединение формулы V
R1-OP(O)(ORc)(ORd), V
где R1 определено в п.1,
Rc и Rd независимо представляет гидроксизащитные группы, выбранные из бензила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена.
R1-OP(O)(ORc)(ORd), V
где R1 определено в п.1,
Rc и Rd независимо представляет гидроксизащитные группы, выбранные из бензила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9602080.5 | 1996-02-02 | ||
| GBGB9602080.5A GB9602080D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-02-02 | Pharmaceutical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98116435A RU98116435A (ru) | 2000-06-10 |
| RU2176244C2 true RU2176244C2 (ru) | 2001-11-27 |
Family
ID=10787975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98116435/04A RU2176244C2 (ru) | 1996-02-02 | 1997-01-27 | Производные триазола, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения или профилактики грибковых инфекций, промежуточный продукт |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6790957B2 (ru) |
| EP (1) | EP0880533B1 (ru) |
| JP (1) | JP2959846B2 (ru) |
| KR (1) | KR100283546B1 (ru) |
| CN (1) | CN1085213C (ru) |
| AP (1) | AP678A (ru) |
| AT (1) | ATE219089T1 (ru) |
| AU (1) | AU709781B2 (ru) |
| BG (1) | BG63946B1 (ru) |
| BR (1) | BR9707257A (ru) |
| CA (1) | CA2240777C (ru) |
| CO (1) | CO4761066A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ291431B6 (ru) |
| DE (1) | DE69713284T2 (ru) |
| DK (1) | DK0880533T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ2172A1 (ru) |
| ES (1) | ES2175336T3 (ru) |
| GB (1) | GB9602080D0 (ru) |
| GT (1) | GT199700016A (ru) |
| HN (1) | HN1997000012A (ru) |
| HR (1) | HRP970063B1 (ru) |
| HU (1) | HU226133B1 (ru) |
| ID (1) | ID15858A (ru) |
| IL (3) | IL124865A (ru) |
| IS (1) | IS1995B (ru) |
| MY (1) | MY116849A (ru) |
| NO (1) | NO323771B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ330654A (ru) |
| OA (1) | OA10711A (ru) |
| PL (1) | PL187237B1 (ru) |
| PT (1) | PT880533E (ru) |
| RS (1) | RS49526B (ru) |
| RU (1) | RU2176244C2 (ru) |
| SA (1) | SA97170578B1 (ru) |
| SI (1) | SI0880533T1 (ru) |
| SK (1) | SK283136B6 (ru) |
| TN (1) | TNSN97023A1 (ru) |
| TR (1) | TR199801440T2 (ru) |
| TW (1) | TW434247B (ru) |
| UA (1) | UA46828C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997028169A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA97826B (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2434009C1 (ru) * | 2007-08-06 | 2011-11-20 | Ханми Холдингс Ко., Лтд. | Способ получения вориконазола |
| RU2639483C2 (ru) * | 2012-03-19 | 2017-12-21 | Сидара Терапьютикс, Инк. | Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов |
| RU2719579C2 (ru) * | 2013-03-14 | 2020-04-21 | Сидара Терапьютикс, Инк. | Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9602080D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9713149D0 (en) | 1997-06-21 | 1997-08-27 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| DE19751525C2 (de) | 1997-11-20 | 2003-02-13 | Bat Cigarettenfab Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Regelung der Ausgangsfeuchte von Tabak |
| US6265584B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| AU1915500A (en) | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6235728B1 (en) | 1999-02-19 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Water-soluble prodrugs of azole compounds |
| KR20010050557A (ko) * | 1999-09-29 | 2001-06-15 | 타이도 나오카타 | 아졸 유도체 또는 그의 염 |
| US6362172B2 (en) * | 2000-01-20 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6448401B1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for water soluble azole compounds |
| US7540402B2 (en) * | 2001-06-29 | 2009-06-02 | Kva, Inc. | Method for controlling weld metal microstructure using localized controlled cooling of seam-welded joints |
| US7323572B2 (en) | 2002-07-16 | 2008-01-29 | Pfizer Inc | Process for controlling the hydrate mix of a compound |
| EP1646284A4 (en) * | 2003-07-18 | 2008-09-24 | Rhode Island Education | AZOLE DERIVATIVES AND METHODS OF MAKING THE SAME |
| CA2560843A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-06 | Fasgen, Llc | Novel method of neuroprotection by pharmacological inhibition of amp-activated protein kinase |
| CN1303073C (zh) * | 2005-05-31 | 2007-03-07 | 中国人民解放军第二军医大学 | 取代三唑酮苄胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法 |
| CA2632842C (en) * | 2005-12-20 | 2013-06-25 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Process for preparation of water-soluble azole prodrugs |
| ES2533007T3 (es) | 2005-12-27 | 2015-04-06 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto de benzoacepina soluble en agua y su composición farmacéutica |
| US9931295B2 (en) | 2006-02-22 | 2018-04-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
| WO2009129300A2 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Schering Corporation | High density compositions containing posaconazole and formulations comprising the same |
| CN101575330B (zh) * | 2008-05-05 | 2012-10-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途 |
| WO2011064558A2 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
| CA2840215A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Abhijit S. BAPAT | Conjugate-based antifungal and antibacterial prodrugs |
| EP2561863A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-27 | Farmaprojects, S.A.U. | Pharmaceutical compositions comprising voriconazole |
| EA026209B1 (ru) * | 2012-01-20 | 2017-03-31 | Ваймет Фармасьютикалс, Инк. | Соединения, ингибирующие металлоферменты |
| CN103864844B (zh) * | 2012-12-09 | 2016-10-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
| CN103304600B (zh) * | 2013-03-04 | 2018-05-25 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种伏立康唑磷酸酯三水合物及其制备方法和用途 |
| EP2968595A2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Fresenius Kabi USA LLC | Voriconazole formulations |
| NZ714817A (en) | 2013-06-04 | 2017-07-28 | Vyome Biosciences Pvt Ltd | Coated particles and compositions comprising same |
| CN103524560A (zh) * | 2013-09-28 | 2014-01-22 | 陕西合成药业有限公司 | 伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型 |
| CN104650140B (zh) * | 2013-11-18 | 2017-11-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑的制备方法 |
| CN106163526B (zh) | 2014-01-29 | 2021-07-23 | 维奥姆治疗有限公司 | 抗性痤疮的治疗 |
| CN104860992A (zh) * | 2014-02-25 | 2015-08-26 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑制备方法 |
| CN105985377A (zh) * | 2015-02-09 | 2016-10-05 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种福司氟康唑盐水合物及其制备方法 |
| CN106279280A (zh) * | 2015-05-25 | 2017-01-04 | 西藏卫信康医药股份有限公司 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
| CN106518922A (zh) * | 2015-09-12 | 2017-03-22 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种三唑类化合物及其制备方法和用途 |
| CN106546668A (zh) * | 2015-09-22 | 2017-03-29 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种分离福司氟康唑或其药用盐有关物质的hplc方法 |
| CN105237569B (zh) * | 2015-10-21 | 2017-07-25 | 西南科技大学 | 一种制备2，4‑二氟‑α，α‑二（1氢‑1，2，4‑三唑‑1‑基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯的合成方法 |
| CN105753902B (zh) * | 2016-04-11 | 2017-08-25 | 浙江诚意药业股份有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
| CN108676031A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-10-19 | 重庆威鹏药业有限公司 | 水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物及其制备方法和应用 |
| CN111171075B (zh) * | 2020-04-03 | 2022-07-12 | 北京四环生物制药有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2099818A (en) * | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
| US4952232A (en) * | 1987-04-29 | 1990-08-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
| WO1997001552A1 (en) * | 1995-06-26 | 1997-01-16 | Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. | Triazole antifungal agents |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4528284A (en) * | 1982-10-15 | 1985-07-09 | Ciba-Geigy Corporation | Fungicidal 2-(azolylmethyl-1'-yl)-2-aryl-2-(cyano, alkoxycarbonyl, alkylthiocarbonyl and aminocarbonyl)-2-phosphorus acid esters |
| US5043273A (en) * | 1989-08-17 | 1991-08-27 | Monsanto Company | Phosphorylated glycosidase inhibitor prodrugs |
| GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| US5278175A (en) * | 1990-02-02 | 1994-01-11 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
| TW211006B (ru) * | 1990-08-24 | 1993-08-11 | Mochida Pharm Co Ltd | |
| TW218017B (ru) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US5358939A (en) * | 1992-06-25 | 1994-10-25 | Rohm And Haas Company | Fungicidal 2-aryl-2,2-disubstituted ethyl-1,2,4-triazoles |
| EP0741737B1 (en) * | 1994-01-24 | 1999-11-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Watersoluble azole antifungals |
| NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| EP0746318A1 (en) * | 1994-02-25 | 1996-12-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Injectable emulsions containing antifungal triazole derivatives |
| FR2741061B1 (fr) * | 1995-11-13 | 1998-03-20 | Alcatel Fibres Optiques | Procede de fabrication d'une fibre optique monomode et amplificateur optique utilisant une telle fibre |
| GB9602080D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5767977A (en) * | 1996-12-19 | 1998-06-16 | Hewlett-Packard Co. | Method and apparatus for a carriage latch and power cord lock-out system for an optical scanner |
-
1996
- 1996-02-02 GB GBGB9602080.5A patent/GB9602080D0/en active Pending
- 1996-12-27 TW TW085116150A patent/TW434247B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-27 BR BR9707257A patent/BR9707257A/pt active Search and Examination
- 1997-01-27 CA CA002240777A patent/CA2240777C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-27 KR KR1019980705961A patent/KR100283546B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-27 AT AT97902288T patent/ATE219089T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 HN HN1997000012A patent/HN1997000012A/es unknown
- 1997-01-27 AU AU15985/97A patent/AU709781B2/en not_active Ceased
- 1997-01-27 EP EP97902288A patent/EP0880533B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 SK SK1022-98A patent/SK283136B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 JP JP9527312A patent/JP2959846B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 TR TR1998/01440T patent/TR199801440T2/xx unknown
- 1997-01-27 RU RU98116435/04A patent/RU2176244C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 CN CN97192005A patent/CN1085213C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 PT PT97902288T patent/PT880533E/pt unknown
- 1997-01-27 WO PCT/EP1997/000445 patent/WO1997028169A1/en not_active Ceased
- 1997-01-27 ES ES97902288T patent/ES2175336T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 NZ NZ330654A patent/NZ330654A/xx unknown
- 1997-01-27 SA SA97170578A patent/SA97170578B1/ar unknown
- 1997-01-27 PL PL97328436A patent/PL187237B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 SI SI9730341T patent/SI0880533T1/xx unknown
- 1997-01-27 UA UA98094671A patent/UA46828C2/uk unknown
- 1997-01-27 IL IL12486597A patent/IL124865A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 HU HU9900949A patent/HU226133B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 CZ CZ19982420A patent/CZ291431B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 DK DK97902288T patent/DK0880533T3/da active
- 1997-01-27 DE DE69713284T patent/DE69713284T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-28 RS YU2997A patent/RS49526B/sr unknown
- 1997-01-29 TN TNTNSN97023A patent/TNSN97023A1/fr unknown
- 1997-01-29 DZ DZ970017A patent/DZ2172A1/fr active
- 1997-01-30 AP APAP/P/1997/000923A patent/AP678A/en active
- 1997-01-30 GT GT199700016A patent/GT199700016A/es unknown
- 1997-01-31 ZA ZA97826A patent/ZA97826B/xx unknown
- 1997-01-31 ID IDP970289A patent/ID15858A/id unknown
- 1997-01-31 CO CO97004868A patent/CO4761066A1/es unknown
- 1997-01-31 MY MYPI97000389A patent/MY116849A/en unknown
- 1997-01-31 HR HR970063A patent/HRP970063B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-11 IL IL13313598A patent/IL133135A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 IS IS4785A patent/IS1995B/is unknown
- 1998-07-06 BG BG102603A patent/BG63946B1/bg unknown
- 1998-07-10 OA OA9800110A patent/OA10711A/en unknown
- 1998-08-03 NO NO19983560A patent/NO323771B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-25 IL IL13313599A patent/IL133135A0/xx unknown
-
2003
- 2003-01-09 US US10/339,087 patent/US6790957B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-26 US US10/810,100 patent/US6977302B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-28 US US11/046,266 patent/US20050130940A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-09-29 US US11/540,375 patent/US20070027115A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2099818A (en) * | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
| US4952232A (en) * | 1987-04-29 | 1990-08-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
| WO1997001552A1 (en) * | 1995-06-26 | 1997-01-16 | Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. | Triazole antifungal agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Лекарственные препараты зарубежных фирм в России. - М.: Астрафармсервис, 1993, с. 278. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2434009C1 (ru) * | 2007-08-06 | 2011-11-20 | Ханми Холдингс Ко., Лтд. | Способ получения вориконазола |
| RU2639483C2 (ru) * | 2012-03-19 | 2017-12-21 | Сидара Терапьютикс, Инк. | Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов |
| RU2719579C2 (ru) * | 2013-03-14 | 2020-04-21 | Сидара Терапьютикс, Инк. | Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2176244C2 (ru) | Производные триазола, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения или профилактики грибковых инфекций, промежуточный продукт | |
| RU2114838C1 (ru) | Триазольные производные, фармацевтическая композиция и промежуточные продукты | |
| PL162953B1 (pl) | S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h t r ia z o l u PL PL PL | |
| US5278175A (en) | Triazole antifungal agents | |
| DK159205B (da) | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion | |
| JP2630877B2 (ja) | 光学活性なトリアゾール誘導体および組成物 | |
| HU193615B (en) | Process for production of derivatives of optically active asolile-carbinol and medical compounds containing thereof | |
| JPH01149776A (ja) | トリアゾリルアルカノール | |
| HK1018217B (zh) | 用於治疗的三唑衍生物 | |
| HK1025960A1 (en) | Tetrahydrofuran phosphate - and hydroxy esters, as prodrugs for the corresponding antifungal agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100128 |