RU2175970C2 - Производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2175970C2 RU2175970C2 RU96117005/04A RU96117005A RU2175970C2 RU 2175970 C2 RU2175970 C2 RU 2175970C2 RU 96117005/04 A RU96117005/04 A RU 96117005/04A RU 96117005 A RU96117005 A RU 96117005A RU 2175970 C2 RU2175970 C2 RU 2175970C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- oxazolidin
- alkyl
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- YZJXYYSJJBOCCY-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class O=C1OCCN1CN1CCCCC1 YZJXYYSJJBOCCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- -1 monosubstituted phenyl residues Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 4
- JKVGRXMTTNHQPH-NRFANRHFSA-N (5s)-5-[[4-[(4-aminophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]-3-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1CCN(C[C@@H]2OC(=O)N(C2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JKVGRXMTTNHQPH-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- RIRUWIHSTSIHHB-QHCPKHFHSA-N n-[4-[[1-[[(5s)-2-oxo-3-phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperidin-4-yl]methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CC1CCN(C[C@@H]2OC(=O)N(C2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RIRUWIHSTSIHHB-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- MGBKXAUKMFLVDM-NRFANRHFSA-N (5s)-5-[[4-[(4-aminophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]-3-(4-chlorophenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1CCN(C[C@@H]2OC(=O)N(C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MGBKXAUKMFLVDM-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- XDHRHARTKBODGR-QFIPXVFZSA-N (5s)-5-[[4-[(4-aminophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]-3-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)O[C@@H](CN2CCC(CC=3C=CC(N)=CC=3)CC2)C1 XDHRHARTKBODGR-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 claims 1
- YTPUYEHDIKNVQY-QHCPKHFHSA-N n-[4-[[1-[[(5s)-3-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperidin-4-yl]methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CC1CCN(C[C@@H]2OC(=O)N(C2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 YTPUYEHDIKNVQY-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- UFFKMIURVPLTQY-DEOSSOPVSA-N n-[4-[[1-[[(5s)-3-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperidin-4-yl]methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)O[C@@H](CN2CCC(CC=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)CC2)C1 UFFKMIURVPLTQY-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLNHLPPJDFYMDH-UHFFFAOYSA-N 4-(piperidin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1CCNCC1 BLNHLPPJDFYMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- WHJMCFFBDGSCPU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(piperidin-4-ylmethyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CC1CCNCC1 WHJMCFFBDGSCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNHKUCBXXMFQDM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=NC=C1 MNHKUCBXXMFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- RAXOIDXSQQOXGP-NRFANRHFSA-N (5s)-5-[[4-[(4-aminophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]-3-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1CCN(C[C@@H]2OC(=O)N(C2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RAXOIDXSQQOXGP-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical group O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl hypofluorite Chemical compound COCCOF OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- XWZUOAWIJKVLKC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(=O)OCC1 XWZUOAWIJKVLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWIIJDNADIEEDB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class CN1CCOC1=O VWIIJDNADIEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZXYYQHVDJMIFF-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=NC=C1 WZXYYQHVDJMIFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N NCC1CCCCC1 Chemical compound NCC1CCCCC1 AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRGLWRSAVZNYJZ-UHFFFAOYSA-N NS(=O)(=O)N=S(=O)=O Chemical compound NS(=O)(=O)N=S(=O)=O RRGLWRSAVZNYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043268 Tension Diseases 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N hydroxyformaldehyde Chemical compound O[14CH]=O BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMXIOAJKTUUBBI-UHFFFAOYSA-N n-[phenyl(pyridin-4-yl)methyl]acetamide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(NC(=O)C)C1=CC=CC=C1 OMXIOAJKTUUBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical class C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным пиперидинилметилоксазолидин-2-она общей формулы I, где R1 и R2 каждый независимо друг от друга представляет собой незамещенные или однократно замещенные фениловые остатки, заместителями которых могут быть ОА, Hal, NH2, NHR3; R3 обозначает -СО-алкил, где алкил имеет 1-7 атомов углерода; А обозначает С1-С6 алкил; Hal обозначает F, Сl, Вr или J. Способ получения производных пиперидинилметилоксазолидин-2-она общей формулы I путем взаимодействия соединения формулы II, где R1 указано выше, Z1 обозначает Cl, Br, J, ОН, алкилсульфонилокси с 1-6 С-атомами в алкиле, арилсульфонилокси с числом атомов до 60 в ариле или другую, реакционноспособную функционально измененную ОН-группу, с соединением формулы III, где R2 указано выше. Фармацевтическая композиция обладает психофармакологическим действием и содержит соединение формулы I и обычные добавки. 3 c. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным метилоксазолидин-2-она формулы I
где
R1 и R2 соответственно независимо друг от друга представляют незамещенные или однократно или двукратно замещенные фениловые остатки, заместителями которых могут быть А, OA, арилокси с 6-10 C-атомами, аралкилокси с 7-11 C-атомами, -O- (CH2)nО- (непосредственно в смежных положениях или в мета- или пара-положении друг к другу связаны с фениловым кольцом), -O-(CH2)n-ОН, Hal, CF3, ОН, NO2, NH2, NHA, NA2, NHR3, NAR3, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, SO2NHR3 (за исключением R3 = SO2A), SO2N(R3)2 (за исключением R3 = SO2A) или R3,
R3 обозначает СОН, CO-алкил с 1-7 C-атомами в алкиле, CO-алкил-Ar с 8-12 C-атомами, GO-Ar с 7-13 C-атомами, SO2A,
А обозначает алкильный остаток с 1-6 C-атомами,
n обозначает 1 или 2,
Hal обозначает F, Cl, Br или J,
и к их физиологически не вызывающим опасений солям. Изобретение относится также к получению этих новых соединений и к их применению в качестве психофармакологически действующих веществ.
где
R1 и R2 соответственно независимо друг от друга представляют незамещенные или однократно или двукратно замещенные фениловые остатки, заместителями которых могут быть А, OA, арилокси с 6-10 C-атомами, аралкилокси с 7-11 C-атомами, -O- (CH2)nО- (непосредственно в смежных положениях или в мета- или пара-положении друг к другу связаны с фениловым кольцом), -O-(CH2)n-ОН, Hal, CF3, ОН, NO2, NH2, NHA, NA2, NHR3, NAR3, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, SO2NHR3 (за исключением R3 = SO2A), SO2N(R3)2 (за исключением R3 = SO2A) или R3,
R3 обозначает СОН, CO-алкил с 1-7 C-атомами в алкиле, CO-алкил-Ar с 8-12 C-атомами, GO-Ar с 7-13 C-атомами, SO2A,
А обозначает алкильный остаток с 1-6 C-атомами,
n обозначает 1 или 2,
Hal обозначает F, Cl, Br или J,
и к их физиологически не вызывающим опасений солям. Изобретение относится также к получению этих новых соединений и к их применению в качестве психофармакологически действующих веществ.
В заявке ФРГ 4 005 371 A1, наряду с большим количеством возможных других соединений, в качестве общеизвестных фармацевтически действующих соединений описаны также пиперидинилалкилоксазолидиноны, в которых замещенное на азоте оксазолидиноновое кольцо в 5-ом положении связано с азотом также замещенного пиперидинового кольца или через группу этила или через группу пропила. Согласно данной заявке для таких соединений нашли указания о действии, влияющем на центральную нервную систему.
В заявке ФРГ 43 24 393 A1 также описаны пиперидинилалкилоксазолидиноны, которые оказывают влияющее действие на центральную нервную систему, особенно нейролептическое действие, не вызывая появления существенного каталептического действия. В этом случае речь идет о производных пиперидина, которые в 4-положении замещены арилокси- или арилтиогруппами.
Поэтому в основе изобретения лежит задача предоставить в распоряжение новые соединения, которые можно применять при получении лекарственных средств, имеющих однако по сравнению с уже известными активными веществами ярко выраженный спектр действия и избирательно влияющих на центральную нервную систему, обладающих незначительными побочными действиями, одновременно они могут назначаться на основании измененной структуры по возможности в небольшой дозе и при этом они не имеют или имеют только очень небольшой потенциал зависимости.
При этом было найдено, что соединения формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли при хорошей переносимости имеют ценные фармакологические свойства. Они оказывают влияние особенно на центральную нервную систему и имеют успокаивающие, устраняющие психическую напряженность нейролептические и/или антидепрессивные действия, не обнаруживая достойного упоминания каталептического действия.
Предметом изобретения являются поэтому новые производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она указанной формулы I и их соли и их применение в качестве фармакологически действующих веществ.
Но предметом изобретения являются также подходящие способы получения этих соединений или их солей.
В частности, соединения указанной формулы I и их соли оказывают приглушающее действие на поведение у мышей (Методика, ср. Ирвин, Психофармакология 13 8 (1968), 222-257). Они тормозят у мышей индуцированное Апоморфином состояние лазанья (Методика ср. Козталь и др. Европейский журнал фармакологии 50 (1968), 39-50) или индуцируют контралатеральное состояние вращения у крыс с болезнью Паркинсона (установленное по методу Унгерштедта и др., Брейн Рез. 24 (1970), 485-493), не вызывая существенных каталептических побочных действий (Методика ср. Долни-Штола, Фармакопсихиатрия 6 (1973), 189-197). Эти активные вещества тормозят также связывание тритиированных допаминагонистов и допаминантагонистов со стриарными рецепторами (определяемое по методу Шварца и др. Журнал нейрохимии 34 (1980), 772-778, и Криз и др., Европейский Журнал фармакологии 46 (1977), 377-381). Далее, эти соединения тормозят язычно-челюстной рефлекс у наркотизированной крысы (определяемой по методам Барнетта и др., Европейский Журнал фармакологии 21 (1973), 178-182, и Иллан и др. Европейский Журнал фармакологии 33 (1975), 61-64). Наряду с этим можно обнаружить обезболивающие и понижающие кровяное давление действия, а именно, у несущих катетер бодрствующих, с самопроизвольной гипертонией, крыс (штамм SHR/NiH-MO//CHB-EMD), непосредственно измеренное артериальное давление крови после внутрижелудочного приема активных веществ снижается (Методика ср. Виикс и Джонес, Proc. Soc. Expti. Biol. Med. 104 (1960), 646-648.
На основании этих результатов исследований оказалось, что соединения формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли присоединения можно однако применять также в качестве промежуточных продуктов для получения других активных веществ лекарственных средств.
Соединения формулы I и их соли можно получать таким образом, что соединение формулы II
где
R1 имеет указанное в пункте 1 значение и
Z1 обозначает Cl, Br, J, ОН, алкилсульфонилокси с 1-6 C-атомами в алкиле, арилсульфонилокси с числом C-атомов до 60 в ариле или другую реакционноспособную, функционально измененную OH-группу,
вступает во взаимодействие с соединением формулы III
где
R2 имеет указанное в пункте 1 значение
или, если
Z1 обозначает NH2
с соединением формулы IIIa
где
R2 имеет указанное в пункте 1 значение и
Z2 и Z3 - одинаковые или различные и обозначают соответственно Cl, Br, J, ОН, SO3CH3 или другую реакционноспособную, функционально измененную OH-группу,
что, кроме того, соответствующее формуле 1 соединение, которое однако вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных -SO2- и/или -SO-групп, обрабатывают восстановителем,
или что для получения соединения формулы I по пункту 1 остаток R1 и/или остаток R2 превращают в другой остаток R1 и/или R2 или что соединение формулы IY
где
R1 и R2 имеют указанные в пункте 1 значения, вступает во взаимодействие с производным угольной кислоты,
и/или что, в случае необходимости, соединение формулы I высвобождают из его функционального производного обработкой средством сольволиза или гидрогенолиза, или соединение формулы I восстановлением или окислением превращают в другое соединение формулы I, и/или что основание формулы I по пункту 1 превращают обработкой кислотой в одну из его солей.
где
R1 имеет указанное в пункте 1 значение и
Z1 обозначает Cl, Br, J, ОН, алкилсульфонилокси с 1-6 C-атомами в алкиле, арилсульфонилокси с числом C-атомов до 60 в ариле или другую реакционноспособную, функционально измененную OH-группу,
вступает во взаимодействие с соединением формулы III
где
R2 имеет указанное в пункте 1 значение
или, если
Z1 обозначает NH2
с соединением формулы IIIa
где
R2 имеет указанное в пункте 1 значение и
Z2 и Z3 - одинаковые или различные и обозначают соответственно Cl, Br, J, ОН, SO3CH3 или другую реакционноспособную, функционально измененную OH-группу,
что, кроме того, соответствующее формуле 1 соединение, которое однако вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных -SO2- и/или -SO-групп, обрабатывают восстановителем,
или что для получения соединения формулы I по пункту 1 остаток R1 и/или остаток R2 превращают в другой остаток R1 и/или R2 или что соединение формулы IY
где
R1 и R2 имеют указанные в пункте 1 значения, вступает во взаимодействие с производным угольной кислоты,
и/или что, в случае необходимости, соединение формулы I высвобождают из его функционального производного обработкой средством сольволиза или гидрогенолиза, или соединение формулы I восстановлением или окислением превращают в другое соединение формулы I, и/или что основание формулы I по пункту 1 превращают обработкой кислотой в одну из его солей.
Выше и ниже остатки R1, R2, R3, А и Hal, а также параметр n имеют указанные в пункте 1 к формуле I значения, если нет других указаний.
В формулах или отдельных формулах А обозначает алкильный остаток с 1-6 C-атомами, предпочтительно с 1, 2, 3 или 4 C-атомами. Особенно А обозначает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил или трет.-бутил, затем также пентил, 1-, 2-, или 3-метилбутил, 1,1- 1,2- или 2,2-диметилпропил, гексил, 1-, 2- или 3-метилпентил или же также 2,2- или 2,3- диметилпропил.
Остатки R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными. R1 и R2 преимущественно обозначают, соответственно независимо друг от друга, незамещенный или замещенный фенил, причем возможные заместители могут быть в орто-, мета- и особенно предпочтительно в пара-положении.
В частности, R1 и R2 обозначают предпочтительно фенил или в пара-положении замещенный метилом, этилом, трет.-бутилом, метокси, этокси, фтором, хлором, гидрокси, нитро, амино, алкиламино, где алкил имеет значение А, ациламино, сульфониламино, сульфониламином, сульфонамидо или р- фенилметокси, p-ацетамидофенилом или p-N-метилацетамидофенилом фенил.
Далее R1 и R2 могут также обозначать предпочтительно 3,4-метилендиокси-, пропиониламидо- или p-метилсульфонамидофенил.
Ацил обозначает особенно ацетил, пропионил, но также формил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил (триметилацетил) и замещенный в случае необходимости ароил с 7-13 C-атомами, причем в качестве заместителей применяют предпочтительно заместители из следующей группы: алкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфонил с 1-3, предпочтительно с 1 или 2 C-атомами, метилендиокси, ОН, F, Cl, Br, J, NO2, NH2, алкиламино или диалкиламино соответственно с 1-3, предпочтительно с 1 или 2 C-атомами в алкильной группе. Предпочтительными остатками ароила являются бензоил, о-, m- или p-толуол, о-, m-, или p-метоксибензоил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметоксибензоил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-триметоксибензоил, о-, m- или p-метилсульфонилбензоил, 2,3- или 3,4-метилендиоксибензоил, 1- или 2-нафтоил. Ас может обозначать аралканоил с 1-10 C-атомами, как например, фенилацетил, 2- или 3-фенилпропионил или 2-, 3- или 4-фенилбутирил или 2-или 3-фенилизобутирил.
В соответствии с этим предметом изобретения являются, в частности, такие соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из названных остатков имеет одно из особенно указанных значений.
Некоторые из предпочтительных групп соединений могут быть выражены следующими отдельными формулами, которые соответствуют формуле I, где не обозначенные подробнее остатки и параметры имеют указанные к формуле I значения, однако в формуле la R1 обозначает p-метоксифенил или фенил и
R2 обозначает p-ацетамидофенил;
в формуле Ib R1 обозначает p-фторфенил и
R2 обозначает p-ацетамидофенил;
в формуле Ic R1 обозначает p-метоксифенил и
R2 обозначает фенил, m-метокси-, p-метокси-, p-гидрокси-, p-амино-, p-хлор, p-фтор-, p-фенилметокси-, 3,4-метилендиокси-, p-метил- или p-трет.-бутилфенил;
в формуле Id R1 обозначает p-метоксифенил,
R2 обозначает p-метилсульфонамидофенил;
в формуле Ie R1 обозначает фенил и
R2 обозначает фенил, m-метокси-, p-метокси-, p-гидрокси-, p-амино-, p-хлор, p-фтор-, p-фенилметокси-, 3,4-метилен- диокси-, p-метил-, p-трет.-бутил- или p-метилсульфонамидофенил.
R2 обозначает p-ацетамидофенил;
в формуле Ib R1 обозначает p-фторфенил и
R2 обозначает p-ацетамидофенил;
в формуле Ic R1 обозначает p-метоксифенил и
R2 обозначает фенил, m-метокси-, p-метокси-, p-гидрокси-, p-амино-, p-хлор, p-фтор-, p-фенилметокси-, 3,4-метилендиокси-, p-метил- или p-трет.-бутилфенил;
в формуле Id R1 обозначает p-метоксифенил,
R2 обозначает p-метилсульфонамидофенил;
в формуле Ie R1 обозначает фенил и
R2 обозначает фенил, m-метокси-, p-метокси-, p-гидрокси-, p-амино-, p-хлор, p-фтор-, p-фенилметокси-, 3,4-метилен- диокси-, p-метил-, p-трет.-бутил- или p-метилсульфонамидофенил.
Получение соединений формулы I осуществляют в остальном известными методами, как они описаны в литературе (например, в фундаментальных трудах как Houben Weyl, Методы Органической Химии, издательство Георга Тима; J.March, Advanced Organic Chemistry 3 изд. (1984) или Органические Реакции, оба John Wiley & Sons, Inc. Нью-Йорк), а именно в условиях реакции, которые известны и подходят для названных превращений. При этом можно также использовать известные сами по себе не упомянутые здесь подробно варианты.
Исходные вещества для заявленного способа в случае необходимости могут образовываться ин ситу (в месте нахождения) таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а сразу превращают дальше в соединения формулы I. В соединениях формулы II Z1 представляет преимущественно Cl, Br, J, ОН, алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси или другую реакционноспособную, функционально измененную OH-группу. В соответствии с этим соединения формулы II вступают во взаимодействие в частности с производными пиперина формулы III, чтобы получать соединения формулы I. В частности Z1, если оно представляет реакционноспособную, функционально измененную OH-группу, обозначает алкилсульфонилоксигруппу с 1-6 C-атомами, как например метансульфонилокси, или арилсульфонилоксигруппу с числом C-атомов до 60, как например бензолсульфонилокси, p-толуолсульфонилокси, 1- или 2-нафталинсульфонилокси.
Однако возможно также, что Z1 в соединениях формулы II обозначает NH2. Получение из них соединений согласно изобретению осуществляют реакцией взаимодействия с соединениями формулы IIIa, в которых Z2 и Z3 могут быть одинаковыми или различными обозначают преимущественно Cl или Br, однако также J или ОН или реакционноспособную функционально измененную OH-группу, как может быть описано выше. Соединения формул II, III и IIIa большей частью известны из литературы. До сих пор неизвестные соединения этой структуры можно было получать простым способом, по аналогии с соответствующими известными соединениями. Первичные спирты формул II можно получать например восстановлением соответствующих карбоновых кислот или их сложных эфиров. Обработка хлористым тионилом, бромистым водородом, трехбромистым фосфором или подобными галогеновыми соединениями дает соответствующие галогениды формулы II.
Сульфонилоксисоединения формулы II получают из соответствующих спиртов путем взаимодействия с соответствующими хлорангидридами сульфокислоты. Йодистые соединения формулы II получают, например, действием йодистого калия на соответствующие сложные эфиры p-толуолсульфокислоты. Амины формулы II получают, в частности, из галогенидов с фталимидом калия или восстановлением соответствующих нитрилов.
Пиперидины формулы III общеизвестны. Если для получения желаемого соединения формулы I требуются соответствующие не известные до сих пор пиперидины, их получают по аналогии с известными. Соединения формулы IlIa получают, например, восстановлением соответствующих сложных диэфиров до двухатомных спиртов и, в случае необходимости, последующим превращением с SOCl2 или PBr3.
Превращение соединений II и III протекает по методам, которые известны для алкилирования аминов из литературы. Можно, например, непосредственно расплавлять друг с другом исходные соединения, а именно в зависимости от их свойств, в случае необходимости в закрытой трубе или в автоклаве. Но можно также превращать соединения в присутствии нейтрального растворителя. В качестве растворителей применяются, например, углеводороды, как бензол, толуол, ксилол; кетоны, как ацетон, бутанон; спирты, как метанол, этанол, изопропанол, n-бутанол; простые эфиры как тетрагидрофуран (THF) или диоксан; амиды, как диметилформамид (DMF) или N-метил-пирролидон; нитрилы, как ацетонитрил, в случае необходимости также смеси между собой этих растворителей или смеси с водой. Может быть благоприятной добавка связывающего кислоту средства, например, гидроокси щелочного или щелочноземельного металла, карбоната щелочного или щелочноземельного металла или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или другой соли слабой кислоты щелочного или щелочноземельного металла, преимущественно калия, натрия или кальция, или добавка органического основания, как триэтиламин, диметиламин, пиридин или хинолин, или избытка аминовой компоненты или соединения формулы III или формулы IlIa. Температура реакции составляет в зависимости от примененных условий между приблизительно 0 и 150oC, обычно между 20 и 130oC. Кроме того, соединения формулы I можно получать таким образом, что предварительный продукт, который вместо атомов водорода содержит одну восстанавливаемую группу или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных C-C- и/или C-N-связей, обрабатывают восстанавливающим средством, преимущественно при температурах между -80 и 250oC в присутствии по меньшей мере инертного растворителя.
Восстанавливаемые (замещаемые водородом) группы представляют особенно кислород в карбонильной группе, гидроксил, арилсульфонилокси (например, толуолсульфонилокси), N-бензол-сульфонил, N-бензил или O-бензил.
В принципе, соединения, которые содержат только одну группу, или такие соединения, которые содержат одновременно две или несколько этих групп или дополнительные связи, можно восстановлением переводить в соединение формулы I. Для этого используют преимущественно каталитическое гидрирование водорода в момент выделения или определенных комплексных соединений гидридов металлов, как NaBH4 или LiAlH4.
Для каталитического гидрирования применяют в качестве катализаторов, например, катализаторы на основе благородного металла, никеля и кобальта. Катализаторы на основе благородного металла могут быть на носителях (например, платина или палладий на угле, палладий на карбонате кальция или на карбонате стронция), могут быть окисные катализаторы (например, окись платины), или могут быть высокодисперсные металлические катализаторы. Катализаторы на основе никеля и кобальта целесообразно применять как металлы Ренея, никель применяют также на кизельгуре или на пемзе в качестве носителя. Гидрирование можно осуществлять при комнатной температуре и при нормальном давлении или также при повышенной температуре и/или повышенном давлении. Преимущественно работают при давлениях между 1 и 100 бар и при температурах между - 80 и +150oC, главным образом между комнатной температурой и 100oC. Реакцию взаимодействия целесообразно проводить в кислой, нейтральной или основной области и в присутствии растворителя, как вода, метанол, этанол, изопропанол, n-бутанол, этилацетат, диоксан, уксусная кислота или THF, можно применять также смеси этих растворителей.
Если в качестве восстановителей применяют водород в момент выделения, то последний можно получать, например, обработкой металлов слабыми кислотами или основаниями. Так, можно применять, например, смесь из цинка и едкого щелока или из железа и уксусной кислоты. Пригодно также применение натрия или другого щелочного металла в спирте, как этанол, изопропанол, бутанол, амиловый или изоамиловый спирт или фенол. Далее, можно применять сплав алюминия-никеля в водно-щелочном растворе, в случае необходимости при добавке этанола. Для получения водорода в момент выделения пригодны также амальгама натрия или амальгама алюминия в водно-спиртовом или водном растворе. Превращение можно осуществлять также в неоднородной фазе, причем целесообразно применять водную фазу и фазу бензола или толуола.
Далее, в качестве восстановителей можно применять комплексные соединения гидридов металлов, как NaBH4, гидрид диизобутилалюминия или NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 и диборан, если желательно при добавке катализаторов, как BF3, AlCl3 или LiBr. В качестве растворителей для этой цели пригодны особенно простые эфиры, как простой диэтиловый эфир, простой ди-n-бутиловый эфир, THF, диоксан, диглим или 1,2-диметоксиэтан, а также углеводороды, как бензол. Для восстановления при помощи NaBH4 пригодны главным образом спирты, как метанол или этанол, затем вода и водные спиртовые растворы в качестве растворителей. По этим методам восстановление производят преимущественно при температурах между -80 и +150oC, особенно между 0 и около 100oC.
Соединения формулы I получают также в результате того, что ароматический остаток R1 и/или R2 превращают, например, электрофильным замещением в другой остаток R1 и/или R2.
Соединения формулы I получают, кроме того, превращением аминоспиртов формулы IY с реакционноспособными производными угольной кислоты. В качестве таких предпочтительно применяют диалкилкарбонаты, как диметил- или диэтилкарбонат, сложные эфиры хлормуравьиной кислоты, как сложный метиловый эфир или сложный этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, N,N'-карбонилдиимидазол или фосген. Взаимодействие целесообразно проводить в присутствии инертного растворителя, преимущественно галогенированного углеводорода, как хлороформ, углеводорода, как толуол или амида, как диметилформамид при температурах между около 20 и 200oC, предпочтительно между 100 и 150oC. Производные угольной кислоты целесообразно применять в избытке.
Соединения формулы I можно получать также, высвобождая их из их функциональных производных сольволизом, особенно гидролизом или гидрогенолизом.
Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются такие, которые обычно соответствуют формуле I, но вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксигрупп содержат соответствующие защищенные амино- и/или гидроксигруппы, предпочтительно такие, которые вместо H-атома, связанного с N-атомом, несут защитную аминогруппу, особенно такие, которые вместо HN-группы несут R1-N-группу, где R1 обозначает защитную аминогруппу, и/или такие, которые вместо H-атома гидроксигруппы несут защитную гидроксигруппу.
В молекуле исходного вещества могут содержаться также несколько одинаковых или различных защищенных амино-и/или гидроксигрупп. Если имеющиеся защитные группы отличаются друг от друга, их можно во многих случаях избирательно отщеплять.
Выражение "защищенная аминогруппа" общеизвестно и относится к группам, которые пригодны, чтобы защищать аминогруппу перед химическими превращениями, но которые легко удалять после того, как желательная реакция произошла на другом месте молекулы. Типичными для таких групп являются особенно незамещенные или замещенные ацил-, арил- (например, 2,4-динитрофенол), аралкоксиметил-(например, бензилоксиметил) или аралкилгруппы (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил). Так как защищенные аминогруппы после желаемой реакции или последовательности реакций удаляют, их вид и размер не является критическим; однако предпочитают такие группы с 1-20, особенно 1-8 C-атомами. Выражение "группа ацила" в связи с данным способом следует понимать в самом широком смысле. Оно включает образованные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфокислот ацилгруппы, однако особенно алкоксикарбонил-, арилоксикарбонил- и аралкоксикарбонилгруппы. Примерами для таких ацилгрупп являются алконил, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, как фенацетил; ароил, как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, как феноксиацетил; алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет. -бутоксикарбонил, 2-йодэтоксикарбонил; арадкоксикарбонил, как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил. Предпочтительными защищенными аминогруппами являются трет.-бутоксикарбонил, 2,4-динитрофенол, бензилоксиметил, бензилоксикарбонил, бензил и ацетил.
Выражение "защищенная гидроксигруппа" также общеизвестно и относится к группам, которые пригодны, чтобы защищать гидроксигруппу перед химическими превращениями, но которые легко удалять после того, как желательная реакция происходит на другом месте молекулы. Типичными для таких групп являются вышеназванные незамещенные или замещенные арил-, аралкил- или ацил- группы, а также алкилгруппы. И в этом случае природа и размер защищенных гидроксигрупп не являются критическими, так как их после желаемой реакции или последовательности реакций снова удаляют. Однако предпочитают защитные группы с 1-20, особенно с 1-10 C- атомами. Примерами для таких защищенных гидроксигрупп являются, в частности, трет.-бутил, бензил, p-нитробензоил, p-толуолсульфонил и ацетил, причем особенно предпочитают бензил и ацетил.
Высвобождение соединений формулы I из их функциональных производных, в зависимости от использованной защитной группы, осуществляют, например, с сильными кислотами, как соляная кислота или серная кислота, с сильными карбоновыми кислотами, как трихлоруксусная кислота или сульфокислоты, как бензол- или p- толуолсульфокислота. Это можно осуществлять, если требуется, в присутствии дополнительного растворителя.
В качестве инертных растворителей для этой цели применяются особенно органические растворители, а именно карбоновые кислоты, как уксусная кислота, простые эфиры, как тетрагидрофуран, амиды, как диметилформамид, галогенированные углеводороды, как дихлорметан, затем также спирты, как метанол, этанол или изопропанол, а также вода. Однако применяют также смеси этих растворителей. Для этой цели выбирают предпочтительно физиологически переносимые инертные растворители или такие растворители, которые в случае очень ничтожных остатков должны оставаться в полученном продукте и которые не представляют риска для здоровья.
Трифторуксусную кислоту применяют предпочтительно в избытке без добавки другого растворителя. Напротив, хлорную кислоту применяют в смеси из уксусной кислоты и 70%-ной хлорной кислоты в отношении 9:1. Отщепление защитных групп целесообразно проводить при температурах около 0-50oC, предпочтительно при 15-30oC или при комнатной температуре.
Трет. - бутоксикарбонил отщепляют предпочтительно с 40%-ной трифторуксусной кислотой в дихлорметане или, если не осуществляют ничего другого, приблизительно с 3-5 н. HCl в диоксане при 15-60oC. Группы флуоренилметоксикарбонила отщепляют приблизительно с 5-20%-ным раствором диметиламина, диэтиламина или пиперидина в DMF при 15-50oC. Отщепление 2,4-динитрофенилгрупп проводят приблизительно с 3-10%-ным раствором 2-меркаптоэтанола в DMF/воде при 15-30oC.
Удаляемые гидрогенолизом защитные группы, как бензилоксиметил, бензилоксикарбонил или бензил, можно отщеплять обработкой водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, как палладий, обычно на носителе как уголь). В качестве растворителей для этого применяют вышеуказанные растворители, особенно спирты, как метанол или этанол, или амиды, как диметилформамид. Гидрогенолиз проводят, как правило, при температурах между 0 и 100oC и при давлениях между 1 и 200 бар, предпочтительно при 20 - 30oC и при 1 - 10 бар. Гидрогенолиз бензилоксикарбонилгрупп хорошо удается, например, на 5-10%-ном Pd-C в метаноле при 20 - 30oC.
Далее, соединение формулы I в случае необходимости можно известными методами превращать в другое соединение формулы I.
Так, можно расщеплять соответствующие простые эфиры, причем образуются соответствующие гидроксипроизводные. Такие простые эфиры можно расщеплять также обработкой комплексным соединением диметилсульфида-трехбромистого бора в растворителе, как толуол, 1,2-дихлорэтан, THF или диметилсульфоксид, или сплавлением с гидрогалогенидами пиридина или анилина. Эту реакцию с пиридингидрохлоридом осуществляют предпочтительно приблизительно при 150-250oC, с HBr/уксусной кислотой или с Al-тригалогенидами в хлорированных углеводородах как 1,2-дихлорэтан.
Соединения формулы I могут иметь центр асимметрии. Поэтому они могут содержаться как рацематы или, если применяют оптически активные исходные соединения, также в оптически активной форме. Полученные рацематы, если требуется, можно отделять известными физическими или химическими методами. Из рацематов химическим превращением с оптически активным разделительным средством образуются предпочтительно диастереомеры. В качестве разделительного средства применяются например оптически активные кислоты, как D- или L-формы винной кислоты, дибензоилвинная кислота, диацетилвинная кислота, камфорная сульфокислота, миндальная кислота, яблочная кислота или молочная кислота. Различные формы диастереомеров можно разделять известным способом, например дробной кристаллизацией, и оптически активные соединения формулы I высвобождают известным образом из диастереомеров.
Полученное основание формулы I при помощи кислоты можно переводить в соответствующую кислую аддитивную соль. Для этого применяются в частности кислоты, которые дают физиологически не вызывающие опасений соли. В качестве неорганических кислот для этой цели можно применять серную кислоту, галоидоводородные кислоты, как HCl, HBr, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, азотную кислоту, сульфаминовую кислоту, затем органические кислоты, в частности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые кислоты, сульфокислоты или серные кислоты, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-оксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, p-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и - дисульфокислоты, лаурилсерная кислота, кислые аддитивные соли, которые физиологически не вызывают опасения и которые могут использоваться для выделения и очистки оснований формулы I.
Свободные основания формулы I, если желательно, могут высвобождаться из их солей обработкой сильными основаниями, как гидроокись натрия или калия, карбонат натрия или калия.
Поэтому соединения общей формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли можно применять для изготовления фармацевтических препаратов, причем из них получают соответствующую дозировочную форму вместе по меньшей мере с веществом-носителем или вспомогательным веществом и, если требуется, с одним или несколькими другими активными веществами.
Полученные таким путем лекарственные формы можно применять в качестве лекарственных средств в медицине или в ветеринарии.
Как вещества-носители принимают во внимание органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального или ректального), парентерального или местного назначения и которые не вступают в реакции с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, целлюлоза, стеарат магния, тальк или вазелин, глицеринтриацетат и другие глицериды жирной кислоты, соевый лецитин.
Для орального применения служат особенно таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли. Представляют интерес специальные лаковые таблетки и капсулы с устойчивыми к действию желудочного сока покрытиями или капсулы в оболочке. Для ректального применения служат свечи, для парентерального назначения служат растворы, предпочтительно маслянистые или водные растворы, затем суспензии, эмульсии или имплантаты и для местного применения служат мази, кремы или пудры.
Заявленные по изобретению активные вещества можно также подвергать лиофилизации и полученные продукты лиофилизации применять, например, для изготовления препаратов для инъекций.
Указанные лекарственные формы могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как смазывающие средства, консерванты, стабилизаторы и/или вещества с высокой поверхностной активностью, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буферные вещества, красители и/или ароматические вещества. Они могут, если желательно, содержать также одно или несколько других активных веществ, например, один или несколько витаминов, мочегонные средства, противовоспалительные средства.
Соединения формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли можно применять для терапевтического лечения организма человека или животного, в частности для борьбы с болезнями. Они являются эффективными при лечении шизофрении, психических расстройств и психопатий, депрессий, тяжелых хронических болей и заболеваний, сопровождаемых повышенным кровяным давлением. Эти соединения могут применяться также при лечении экстрапирамидных нарушений. Соединения по изобретению эффективны как нетипичные нейроплегические средства, однако при этом преимущественно не проявляют никаких существенных каталептических побочных действий.
Соединения согласно изобретению формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли, как правило, по аналогии с другими, известными для заявленных показаний, имеющимися в продаже препаратами (Тиоридазин, Галоперидол), назначают преимущественно в дозировках приблизительно между 0,1 и 500 мг, особенно между 0,2 и 50 мг на единицу дозировки. Суточная дозировка преимущественно составляет приблизительно между 0,002 и 20 мг/кг, особенно 0,2 и 0,4 мг/кг веса тела.
Однако специальная доза для каждого отдельного пациента зависит от самых различных факторов, например, от эффективности примененного специального соединения, от возраста, веса тела, от общего состояния здоровья, от пола, от питания, от времени и способа назначения, от скорости выделения, от комбинации лекарственных веществ и от тяжести соответствующего заболевания, на которое действует лечение. Предпочитают оральное назначение.
Ниже даны примеры, которые служат для наглядности изобретения, однако не ограничивают изобретение указанными примерами.
В нижеследующих примерах "обычная" переработка обозначает:
добавляют, если требуется, воду, экстрагируют дихлорметаном, отделяют, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией (все температуры указаны в oC и [α]D - величины измерены при 20oC в диметилсульфоксиде).
добавляют, если требуется, воду, экстрагируют дихлорметаном, отделяют, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией (все температуры указаны в oC и [α]D - величины измерены при 20oC в диметилсульфоксиде).
Пример 1
Раствор, состоящий из 4,92 г (5R)-(-)-5-(метансулъфокислотаоксиметил) 3-р-фторфенил-оксазолидин-2-она, 65 мл ацетонитрила, 4,70 г 4-(4-аминобензил)-пиперидина [получаемого из 4-(4-нитробензил)-пиридина гидрированием нитрогруппы до NH2 и пиридинового кольца до пиперидинового кольца в присутствии катализатора на основе палладия в ледяной уксусной кислоте] и 4,43 г гидрокарбоната натрия, перемешивают в течение 26 ч в условиях флегмы. Затем реакционную смесь разбавляют 100 мл дихлорметана, экстрагируют несколько раз небольшими количествами воды, сушат. После сушки отгоняют растворитель и очищают полученный продукт хроматографией на колонке с силикагелем. Таким образом получают реакционный продукт как бесцветную смолу, которую выкристаллизовывают.
Раствор, состоящий из 4,92 г (5R)-(-)-5-(метансулъфокислотаоксиметил) 3-р-фторфенил-оксазолидин-2-она, 65 мл ацетонитрила, 4,70 г 4-(4-аминобензил)-пиперидина [получаемого из 4-(4-нитробензил)-пиридина гидрированием нитрогруппы до NH2 и пиридинового кольца до пиперидинового кольца в присутствии катализатора на основе палладия в ледяной уксусной кислоте] и 4,43 г гидрокарбоната натрия, перемешивают в течение 26 ч в условиях флегмы. Затем реакционную смесь разбавляют 100 мл дихлорметана, экстрагируют несколько раз небольшими количествами воды, сушат. После сушки отгоняют растворитель и очищают полученный продукт хроматографией на колонке с силикагелем. Таким образом получают реакционный продукт как бесцветную смолу, которую выкристаллизовывают.
Выход: 3,18 г (5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)- 1-пиперидинилметил]-3-(4-фторфенил)-оксазолидин-2-она (48,8% от теории)
Точка плавления 95-99oC
[α]D20 = -24,5° (диметилсульфоксид)
Аналогично можно получать:
из 4-(4-ацетиламинобензил)-пиперидина [получаемого из 4-(4-нитробензил)-пиридина гидрированием нитрогруппы до NH2 в присутствии катализатора на основе никеля (никеля Ренея) до 4-(4-аминобензил)-пиридина, ацетилированием с ангидридом уксусной кислоты/триэтиламином до 4-(ацетиламинобензил)-пиридина и последующим гидрированием пиридинового кольца в присутствии катализатора на основе палладия в ледяной уксусной кислоте]
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-(p-фторфенил)-оксазолидин-2-она
(5S)- (-)-5- [4-(4-ацетиламинобензил)-1-пиперидинилметил]-3-(4-фторфенил)- оксазолидин-2-он.
Точка плавления 95-99oC
[α]D20 = -24,5° (диметилсульфоксид)
Аналогично можно получать:
из 4-(4-ацетиламинобензил)-пиперидина [получаемого из 4-(4-нитробензил)-пиридина гидрированием нитрогруппы до NH2 в присутствии катализатора на основе никеля (никеля Ренея) до 4-(4-аминобензил)-пиридина, ацетилированием с ангидридом уксусной кислоты/триэтиламином до 4-(ацетиламинобензил)-пиридина и последующим гидрированием пиридинового кольца в присутствии катализатора на основе палладия в ледяной уксусной кислоте]
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-(p-фторфенил)-оксазолидин-2-она
(5S)- (-)-5- [4-(4-ацетиламинобензил)-1-пиперидинилметил]-3-(4-фторфенил)- оксазолидин-2-он.
Точка плавления 177-179oC
[α]D20 = -23,6° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-фторбензил)-пиперидина и
(5R)-(-)-5- (метансулъфокислотыоксиметил)-3-(4-метоксифенил)- оксазолидин- 2-она
(5S)-(-)-5- [4-(4-фторбензил)-пиперидинилметил-3-(4-метоксифенил)- оксазолидин-2-он.
[α]D20 = -23,6° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-фторбензил)-пиперидина и
(5R)-(-)-5- (метансулъфокислотыоксиметил)-3-(4-метоксифенил)- оксазолидин- 2-она
(5S)-(-)-5- [4-(4-фторбензил)-пиперидинилметил-3-(4-метоксифенил)- оксазолидин-2-он.
Точка плавления 203-205oC
[α]D20 = -27,7° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-ацетиламинобензил)-пиперидина и (5R)-(-)-5- (метансульфокислотыоксиметил)-3-(4-метоксифенил)-оксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5- [4- (4-ацетиламинобензил)-1-пиперидинилметил] -3-(4-метоксифенил)- оксазолидин-2-он.
[α]D20 = -27,7° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-ацетиламинобензил)-пиперидина и (5R)-(-)-5- (метансульфокислотыоксиметил)-3-(4-метоксифенил)-оксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5- [4- (4-ацетиламинобензил)-1-пиперидинилметил] -3-(4-метоксифенил)- оксазолидин-2-он.
Точка плавления 204-206oC
[α]D20 = -25,8° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-аминобензил)-пиперидина
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-(4-метоксифенил)- оксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1-пиперидинилметил]-3-(4- метоксифенил)-оксазолидин-2-он.
[α]D20 = -25,8° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-аминобензил)-пиперидина
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-(4-метоксифенил)- оксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1-пиперидинилметил]-3-(4- метоксифенил)-оксазолидин-2-он.
Точка плавления 126-128oC
[α]D20 = -27,8° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-ацетиламинобензил)-пиперидина
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-фенил-оксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1-пиперидинилметил]-3-фенилоксазолидин-2-он.
[α]D20 = -27,8° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-ацетиламинобензил)-пиперидина
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-фенил-оксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1-пиперидинилметил]-3-фенилоксазолидин-2-он.
Точка плавления 199-201oC
[α]D20 = -24,3°(диметилсульфоксид);
из 4-(4-ацетиламинобензил)-пиперидина
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-(4-хлорфенил)- оксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1-пимеридинилметил]-3- (4-хлорфенил)-оксазолидин-2-он.
[α]D20 = -24,3°(диметилсульфоксид);
из 4-(4-ацетиламинобензил)-пиперидина
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-(4-хлорфенил)- оксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1-пимеридинилметил]-3- (4-хлорфенил)-оксазолидин-2-он.
Точка плавления 221-223oC
[α]D20 = -27,4° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-аминобензил)-пиперидина
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-(4-хлорфенил)- оксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1- пиперидинилметил] -3-(4-хлорфенил)-оксазолидин-2-он.
[α]D20 = -27,4° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-аминобензил)-пиперидина
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-(4-хлорфенил)- оксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1- пиперидинилметил] -3-(4-хлорфенил)-оксазолидин-2-он.
Точка плавления 146-149oC
[α]D20 = -29,8° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-аминобензил)-пиперидина
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-фенилоксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1-пиперидинилметил] -3-фенилоксазолидин-2-он.
[α]D20 = -29,8° (диметилсульфоксид);
из 4-(4-аминобензил)-пиперидина
и (5R)-(-)-5-(метансульфокислотыоксиметил)-3-фенилоксазолидин-2-она
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1-пиперидинилметил] -3-фенилоксазолидин-2-он.
Точка плавления 148-150oC
[α]D20 = -28,5° (диметилсульфоксид).
[α]D20 = -28,5° (диметилсульфоксид).
Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим лекарственным формам:
Пример А: ампулы для инъекций
Раствор из 100 г активного вещества формулы I и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л двукратно дистиллированной воды доводят при помощи 2 н. соляной кислоты до pH 6,5, стерильно фильтруют, наливают в ампулы для инъекций, подвергают лиофилизации в стерильных условиях и закрывают в стерильных условиях. Каждая ампула для инъекций содержит 5 мг активного вещества.
Пример А: ампулы для инъекций
Раствор из 100 г активного вещества формулы I и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л двукратно дистиллированной воды доводят при помощи 2 н. соляной кислоты до pH 6,5, стерильно фильтруют, наливают в ампулы для инъекций, подвергают лиофилизации в стерильных условиях и закрывают в стерильных условиях. Каждая ампула для инъекций содержит 5 мг активного вещества.
Пример В: свечи
Смесь 20 г активного вещества формулы I с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла расплавляют, заливают в формы и охлаждают. Каждая свеча содержит 20 мг активного вещества.
Смесь 20 г активного вещества формулы I с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла расплавляют, заливают в формы и охлаждают. Каждая свеча содержит 20 мг активного вещества.
Пример С: раствор
Приготовляют раствор из 1 г активного вещества формулы I 9,38 г NaH2PO4•2H2O, 28,48 г Na2HPO4•12H2O и 0,1 г хлористого бензалкония в 940 мл двукратно дистиллированной воды. Устанавливают величину pH 6,8, дополняют до 1 л и стерилизуют облучением.
Приготовляют раствор из 1 г активного вещества формулы I 9,38 г NaH2PO4•2H2O, 28,48 г Na2HPO4•12H2O и 0,1 г хлористого бензалкония в 940 мл двукратно дистиллированной воды. Устанавливают величину pH 6,8, дополняют до 1 л и стерилизуют облучением.
Пример D: мазь
Смешивают 500 мг активного вещества формулы 1 с 99,5 г вазелина при асептических условиях.
Смешивают 500 мг активного вещества формулы 1 с 99,5 г вазелина при асептических условиях.
Пример E: таблетки
Смесь 1 кг активного вещества формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния обычным способом прессуют в таблетки таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного вещества.
Смесь 1 кг активного вещества формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния обычным способом прессуют в таблетки таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного вещества.
Пример F: драже
Аналогично примеру E прессуют таблетки, которые затем обычным способом покрывают оболочкой из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.
Аналогично примеру E прессуют таблетки, которые затем обычным способом покрывают оболочкой из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.
Пример G: капсулы
2 кг активного вещества формулы I обычным образом помещают в капсулы из твердой желатины так, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного вещества.
2 кг активного вещества формулы I обычным образом помещают в капсулы из твердой желатины так, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного вещества.
Пример H: ампулы
Раствор 1 кг активного вещества формулы I в 60 л двукратно дистиллированной воды фильтруют в стерильных условиях, разливают в ампулы, подвергают лиофилизации в стерильных условиях и закрывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного вещества.
Раствор 1 кг активного вещества формулы I в 60 л двукратно дистиллированной воды фильтруют в стерильных условиях, разливают в ампулы, подвергают лиофилизации в стерильных условиях и закрывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного вещества.
Отчет о фармакологических испытаниях (см. таблицу).
Соединение общей формулы I
Методика испытаний аналогична той, что описана в публикации "В. Costall и др. ". Способность к лазанью у мышей, индуцированных апоморфином; потенциальная модель для определения нейролептической активности. Европейский журнал фармакологии, 50, 39-50(1978).
Методика испытаний аналогична той, что описана в публикации "В. Costall и др. ". Способность к лазанью у мышей, индуцированных апоморфином; потенциальная модель для определения нейролептической активности. Европейский журнал фармакологии, 50, 39-50(1978).
Claims (7)
1. Производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она формулы I
где R1 и R2 каждый независимо друг от друга представляет собой незамещенные или однократно замещенные фениловые остатки, заместителями которых могут быть ОА, Hal, NH2, NHR3;
R3 обозначает -СО-алкил, где алкил имеет 1-7 атомов углерода;
А обозначает С1-С6 алкил;
Hal обозначает F, Cl, Вr или J.
где R1 и R2 каждый независимо друг от друга представляет собой незамещенные или однократно замещенные фениловые остатки, заместителями которых могут быть ОА, Hal, NH2, NHR3;
R3 обозначает -СО-алкил, где алкил имеет 1-7 атомов углерода;
А обозначает С1-С6 алкил;
Hal обозначает F, Cl, Вr или J.
2. Производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она по п.1, представляющие собой
(5S)-(-)-5-[4-(4-хлорбензил)-1-пиперидилметил] -3-(4-метоксифенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1-пиперидилметил] -3-(4-метоксифенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1-пиперидилметил] -3-(4-метоксифенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1-пиперидилметил] -3-фенил-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-пиперидилметил] -3-(4-фторфенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1-пиперидилметил] -3-(4-фторфенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-ацетиламинобензил)-1-пиперидилметил] -3-(4-хлорфенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1-пиперидинилметил] -3-(4-хлорфенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[-(4-аминобензил)-1-пиперидинилметил] -3-фенилоксазолидин-2-он.
(5S)-(-)-5-[4-(4-хлорбензил)-1-пиперидилметил] -3-(4-метоксифенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1-пиперидилметил] -3-(4-метоксифенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1-пиперидилметил] -3-(4-метоксифенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1-пиперидилметил] -3-фенил-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-пиперидилметил] -3-(4-фторфенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-ацетиламинобензил)-1-пиперидилметил] -3-(4-фторфенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-ацетиламинобензил)-1-пиперидилметил] -3-(4-хлорфенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[4-(4-аминобензил)-1-пиперидинилметил] -3-(4-хлорфенил)-оксазолидин-2-он;
(5S)-(-)-5-[-(4-аминобензил)-1-пиперидинилметил] -3-фенилоксазолидин-2-он.
3. Способ получения производных пиперидинилметилоксазолидин-2-она формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II
где R1 имеет данные в п.1 значения;
Z1 обозначает Cl, Br, J, OH, алкилсульфонилокси с 1-6 С-атомами в алкиле, арилсульфонилокси с числом С-атомов до 60 в ариле или другую, реакционноспособную функционально измененную ОН-группу,
вводят во взаимодействие с соединением формулы III
где R2 имеет указанное в п.1 значение.
где R1 имеет данные в п.1 значения;
Z1 обозначает Cl, Br, J, OH, алкилсульфонилокси с 1-6 С-атомами в алкиле, арилсульфонилокси с числом С-атомов до 60 в ариле или другую, реакционноспособную функционально измененную ОН-группу,
вводят во взаимодействие с соединением формулы III
где R2 имеет указанное в п.1 значение.
4. Соединение формулы I по п.1 для приготовления фармацевтической композиции.
5. Соединение формулы I по п.1 для приготовления фармацевтической композиции с психофармакологическим действием.
6. Соединение формулы I по п.1 для приготовления фармацевтической композиции с атипичным нейролептическим действием.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая психофармакологическим действием, содержащая активнодействующее вещество и обычные добавки, отличающаяся тем, что в качестве активнодействующего вещества она содержит по меньшей мере соединения общей формулы I по п.1 в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19531321A DE19531321A1 (de) | 1995-08-25 | 1995-08-25 | Piperidinylmethyloxazolidinone |
| DE19531321.6 | 1995-08-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96117005A RU96117005A (ru) | 1998-12-10 |
| RU2175970C2 true RU2175970C2 (ru) | 2001-11-20 |
Family
ID=7770390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96117005/04A RU2175970C2 (ru) | 1995-08-25 | 1996-08-23 | Производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5714502A (ru) |
| EP (1) | EP0763535B1 (ru) |
| JP (1) | JPH09124646A (ru) |
| KR (1) | KR970010766A (ru) |
| CN (1) | CN1067391C (ru) |
| AR (1) | AR004185A1 (ru) |
| AT (1) | ATE228517T1 (ru) |
| AU (1) | AU715310B2 (ru) |
| BR (1) | BR9603509A (ru) |
| CA (1) | CA2184052A1 (ru) |
| CO (1) | CO4750661A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ291446B6 (ru) |
| DE (2) | DE19531321A1 (ru) |
| DK (1) | DK0763535T3 (ru) |
| ES (1) | ES2187597T3 (ru) |
| HU (1) | HUP9602324A3 (ru) |
| MX (1) | MX9603567A (ru) |
| NO (1) | NO306993B1 (ru) |
| PL (1) | PL185141B1 (ru) |
| PT (1) | PT763535E (ru) |
| RU (1) | RU2175970C2 (ru) |
| SI (1) | SI0763535T1 (ru) |
| SK (1) | SK281914B6 (ru) |
| TR (1) | TR199600656A2 (ru) |
| TW (1) | TW426680B (ru) |
| UA (1) | UA43860C2 (ru) |
| ZA (1) | ZA967201B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19739332C1 (de) * | 1997-09-09 | 1998-11-26 | Merck Patent Gmbh | Piperidinylmethyloxazolidinon-Derivat |
| EP1345935A2 (en) * | 2000-12-21 | 2003-09-24 | Warner-Lambert Company LLC | Piperidine derivatives as subtype selective n-methyl-d-aspartate antagonists |
| TW200302095A (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-01 | Upjohn Co | Oxazolidinone cotherapy |
| DE602004020992D1 (de) * | 2003-07-14 | 2009-06-18 | Lg Electronics Inc | Einmalbeschreibbarer optischer datenträger, verfahren und vorrichtung zum aufzeichnen von verwaltungsinformationen auf einem einmalbeschreibbaren optischen datenträger |
| GB201317609D0 (en) | 2013-10-04 | 2013-11-20 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| GB201505658D0 (en) | 2015-04-01 | 2015-05-13 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0300272A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-01-25 | MERCK PATENT GmbH | Oxazolidinone |
| EP0635505A1 (de) * | 1993-07-21 | 1995-01-25 | MERCK PATENT GmbH | 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidin-derivate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0713017B2 (ja) * | 1986-06-18 | 1995-02-15 | 日本ケミファ株式会社 | 脳細胞保護作用を有する医薬組成物 |
| DE4005371A1 (de) * | 1990-02-21 | 1991-08-22 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE4017211A1 (de) * | 1990-05-29 | 1991-12-05 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
-
1995
- 1995-08-25 DE DE19531321A patent/DE19531321A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-07-19 TW TW085108824A patent/TW426680B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-08-07 CZ CZ19962338A patent/CZ291446B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-09 TR TR96/00656A patent/TR199600656A2/xx unknown
- 1996-08-13 PT PT96112990T patent/PT763535E/pt unknown
- 1996-08-13 ES ES96112990T patent/ES2187597T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-13 SI SI9630576T patent/SI0763535T1/xx unknown
- 1996-08-13 DK DK96112990T patent/DK0763535T3/da active
- 1996-08-13 DE DE59609913T patent/DE59609913D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-13 AT AT96112990T patent/ATE228517T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-13 EP EP96112990A patent/EP0763535B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-14 SK SK1061-96A patent/SK281914B6/sk unknown
- 1996-08-19 AU AU62151/96A patent/AU715310B2/en not_active Ceased
- 1996-08-21 JP JP8218981A patent/JPH09124646A/ja not_active Withdrawn
- 1996-08-21 CN CN96111145A patent/CN1067391C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 UA UA96083319A patent/UA43860C2/uk unknown
- 1996-08-22 MX MX9603567A patent/MX9603567A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-08-22 BR BR9603509A patent/BR9603509A/pt active Search and Examination
- 1996-08-23 CO CO96044887A patent/CO4750661A1/es unknown
- 1996-08-23 HU HU9602324A patent/HUP9602324A3/hu unknown
- 1996-08-23 US US08/701,852 patent/US5714502A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-23 NO NO963524A patent/NO306993B1/no unknown
- 1996-08-23 KR KR1019960035108A patent/KR970010766A/ko not_active Ceased
- 1996-08-23 PL PL96315801A patent/PL185141B1/pl unknown
- 1996-08-23 CA CA002184052A patent/CA2184052A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-23 AR ARP960104090A patent/AR004185A1/es unknown
- 1996-08-23 ZA ZA967201A patent/ZA967201B/xx unknown
- 1996-08-23 RU RU96117005/04A patent/RU2175970C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0300272A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-01-25 | MERCK PATENT GmbH | Oxazolidinone |
| EP0635505A1 (de) * | 1993-07-21 | 1995-01-25 | MERCK PATENT GmbH | 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidin-derivate |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2132848C1 (ru) | Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения | |
| US7166617B2 (en) | Cyclic amide derivatives | |
| WO2001021615A1 (fr) | Dérivés de benzimidazole | |
| SK50895A3 (en) | 3-indolylpiperidine derivative, method of its preparation, its use for preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing them | |
| JPS60123485A (ja) | インド−ル−３−カルボキサミド誘導体 | |
| RU2135495C1 (ru) | 4-арилокси или 4-арилтио-пиперидиновые производные, способы их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| KR100384978B1 (ko) | 유착수용체길항물질 | |
| JPH06340661A (ja) | オキサゾリジノン化合物 | |
| RU2175970C2 (ru) | Производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| AU715785B2 (en) | 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl) piperdines as compositions affecting the central nervous system | |
| JP2004277319A (ja) | １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| MXPA96003567A (es) | Derivados de la piperidinilmetiloxazolidin-2-ona | |
| AU745519B2 (en) | Piperidinylmethyloxazolidinone derivative | |
| US6143750A (en) | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists | |
| JPS62226977A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| WO2000027817A1 (en) | Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists | |
| WO2007044491A1 (en) | N-substituted pyridinone or pyrimidinone compounds useful as soluble epoxide hydrolase inhibitors | |
| FR2873373A1 (fr) | Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH04210970A (ja) | ベンズアミド誘導体及びその中間体 | |
| MXPA00002149A (en) | Piperidinylmethyloxazolidinone derivative | |
| JP2010229096A (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20030824 |