RU2166497C1 - Method of preparing 3-phenyl-4-aminobutyric acid or 3-phenyl-4-aminobutyric acid chlorohydrate - Google Patents
Method of preparing 3-phenyl-4-aminobutyric acid or 3-phenyl-4-aminobutyric acid chlorohydrate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2166497C1 RU2166497C1 RU2000104796A RU2000104796A RU2166497C1 RU 2166497 C1 RU2166497 C1 RU 2166497C1 RU 2000104796 A RU2000104796 A RU 2000104796A RU 2000104796 A RU2000104796 A RU 2000104796A RU 2166497 C1 RU2166497 C1 RU 2166497C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- phenyl
- phenylglutaric
- aminobutyric acid
- monoamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N phenibut Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=CC=C1 DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- DRRVPPHBQAOAOJ-UHFFFAOYSA-N ClO.C1(=CC=CC=C1)C(CC(=O)O)CN Chemical compound ClO.C1(=CC=CC=C1)C(CC(=O)O)CN DRRVPPHBQAOAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- GOEBEEJCYYXSFT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpentanedioic acid Chemical class OC(=O)CCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GOEBEEJCYYXSFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- XWTQZVJSBPJQPH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-5-oxo-4-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 XWTQZVJSBPJQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- -1 maleic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- VUYRFIIFTJICNA-LKNRODPVSA-N (e)-n-[[(e)-benzylideneamino]-phenylmethyl]-1-phenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=N/C(C=1C=CC=CC=1)\N=C\C1=CC=CC=C1 VUYRFIIFTJICNA-LKNRODPVSA-N 0.000 claims abstract description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 abstract 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSYRYMGYPBGOPS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-phenylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound [Cl-].OC(=O)CC(C[NH3+])C1=CC=CC=C1 XSYRYMGYPBGOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethenylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=CC=C1 PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004122 phenibut Drugs 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- RZOKZOYSUCSPDF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 RZOKZOYSUCSPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химии замещенных алифатических γ-аминокислот, а именно к способу получения 3-фенил-4- аминомасляной кислоты (ФАМК), которая используется в синтезе лекарственных препаратов, а также к способу получения хлоргидрата 3-фенил-4-аминомасляной кислоты, применяемого в качестве лекарственного средства (под названием "Фенибут"). The invention relates to the chemistry of substituted aliphatic γ-amino acids, in particular to a method for producing 3-phenyl-4-aminobutyric acid (FAMA), which is used in the synthesis of drugs, as well as to a method for producing 3-phenyl-4-aminobutyric acid hydrochloride used as a medicine (called "Phenibut").
Известен способ получения хлоргидрата ФАМК конденсацией нитростирола с малоновым эфиром с последующим восстановлением промежуточного соединения до β-карбэтокси-γ-фенил-α-пирролидона при давлении 20-30 атм в присутствии никеля Ренея и обработкой последнего HCl [а.с. СССР N 236479, МПК С 07 С 101/04, публ. 05.07.76 г.]. A known method of producing FAMA hydrochloride by condensation of nitrostyrene with malonic ether, followed by reduction of the intermediate to β-carbethoxy-γ-phenyl-α-pyrrolidone at a pressure of 20-30 atm in the presence of Raney nickel and treatment of the latter with HCl [a.c. USSR N 236479, IPC С 07 С 101/04, publ. 07/05/76].
Способ имеет следующие недостатки: сложность получения нитростирола, опасность проведения процесса восстановления, связанная с повышенным давлением, пожароопасностью никеля Ренея и взрывоопасностью водорода, сложность технологического оформления процесса, обусловленная применением специальной аппаратуры с мешалкой на 2000 об/мин. The method has the following disadvantages: the difficulty of obtaining nitrostyrene, the danger of the recovery process associated with high pressure, the fire hazard of Raney nickel and the explosion hazard of hydrogen, the complexity of the technological design of the process due to the use of special equipment with a stirrer at 2000 rpm
Описан способ получения бромгидрата ФАМК из дигидразида фенилглутаровой кислоты (ФГК) [I.t. Iackson, I. Chem. Soc.p. 1657 1926]. A method for producing FAMA bromohydrate from phenylglutaric acid dihydrazide (PHA) is described [I.t. Iackson, I. Chem. Soc.p. 1657 1926].
Однако по данному способу целевое соединение получается как побочный продукт. However, in this method, the target compound is obtained as a by-product.
Известен способ получения хлоргидрата ФАМК гидролизом N-фталоил-γ-амино-β-фенилмасляной кислоты соляной кислотой в растворе АсОН [M.Soboci nska, Rocz. Chem. 48 (6), р. 1103, 1974]. There is a method of producing FAMA hydrochloride by hydrolysis of N-phthaloyl-γ-amino-β-phenylbutyric acid with hydrochloric acid in an AcOH solution [M. Soboci nska, Rocz. Chem. 48 (6), p. 1103, 1974].
Способ имеет недостатки: сложность получения исходного соединения и высокая опасность проведения процесса, связанная с использованием диазаметана и применением дорогостоящей окиси серебра. Указанные недостатки не позволяют реализовать данный способ в промышленности. The method has disadvantages: the difficulty of obtaining the starting compound and the high risk of the process associated with the use of diazamethane and the use of expensive silver oxide. These disadvantages do not allow to implement this method in industry.
Прототипом предлагаемого изобретения выбран способ получения ФАМК или ее хлоргидрата обработкой моноамида фенилглутаровой кислоты гипобромитом натрия, причем моноамид ФГК получают путем обработки имида ФГК едким натром. При этом имид ФГК был получен с помощью реакции конденсации бензальдегида с ацетоуксусным эфиром с последующим расщеплением промежуточного эфира до фенилглутаровой кислоты, которая при обработке газообразным аммиаком при повышенных температурах (150-200oC) дает имид ФГК [N.B.Sacttur, S.N.Kulkar ni.l. Kurnotak UniV; 1,56, 1956].The prototype of the present invention selected a method for producing FAMA or its hydrochloride by treating phenylglutaric acid monoamide with sodium hypobromite, and the FHA monoamide is obtained by treating the FDA imide with sodium hydroxide. In this case, the FHC imide was obtained by the condensation reaction of benzaldehyde with acetoacetic ester followed by the cleavage of the intermediate ester to phenylglutaric acid, which, when treated with gaseous ammonia at elevated temperatures (150-200 ° C), gives the FHC imide [NBSacttur, SNKulkar ni.l. Kurnotak UniV; 1.56, 1956].
Недостатками способа являются: низкий выход фенилглутаровой кислоты (ФГК) на стадии конденсации (~30 %), а следовательно, выход целевого продукта, сложность аппаратурного оформления процесса получения имида ФГК и повышенные энергозатраты, обусловленные использованием оборудования для проведения высокотемпературных процессов. The disadvantages of the method are: a low yield of phenylglutaric acid (FGC) at the stage of condensation (~ 30%), and therefore, the yield of the target product, the complexity of the hardware design of the process of obtaining imidine FHC and increased energy costs due to the use of equipment for carrying out high-temperature processes.
Задача, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, заключается в создании удобного безопасного способа получения 3-фенил-4-аминомасляной кислоты или хлоргидрата 3-фенил-4-аминомасляной кислоты с высоким выходом на основе доступной сырьевой базы при использовании общехимического оборудования. The problem to which the invention is directed, is to create a convenient, safe method for producing 3-phenyl-4-aminobutyric acid or hydrochloride of 3-phenyl-4-aminobutyric acid in high yield based on available raw materials using general chemical equipment.
Поставленная задача выполняется путем изменения условий проведения процесса. The task is carried out by changing the conditions of the process.
Сущность изобретения заключается в том, что способ включает конденсацию эфира малоновой кислоты с гидробензамидом (ГБА) в присутствии этилата натрия, последующий гидролиз образовавшегося производного фенилглутаровой кислоты с получением фенилглутаровой кислоты, перевод последней в моноамид фенилглутаровой кислоты путем обработки уксусным ангидридом при температуре 110-140oC и водным аммиаком, последующую обработку полученного моноамида фенилглутаровой кислоты гипогалогенитами и выделение целевого продукта в свободном виде или в виде хлоргидрата 3-фенил-4-аминомасляной кислоты путем обработки 3-фенил-4-аминомасляной кислоты HCl.The essence of the invention lies in the fact that the method involves condensation of a malonic acid ester with hydrobenzamide (GBA) in the presence of sodium ethylate, subsequent hydrolysis of the resulting phenylglutaric acid derivative to produce phenylglutaric acid, conversion of the latter into phenylglutaric acid monoamide by treatment with acetic anhydride at a temperature of 110-140 ° C and aqueous ammonia, subsequent processing of the obtained phenylglutaric acid monoamide with hypohalogenites and isolation of the target product in free form or in the form e 3-phenyl-4-aminobutyric acid hydrochloride by treating 3-phenyl-4-aminobutyric acid with HCl.
В предпочтительном варианте в качестве эфира малоновой кислоты используют диметиловый эфир, а в качестве гипогалогенита - гипохлорит натрия. In a preferred embodiment, dimethyl ether is used as the malonic acid ester, and sodium hypochlorite is used as the hypohalite.
Химическая схема приведена в конце описания. The chemical scheme is given at the end of the description.
Из литературных источников известно, что реакция конденсации гидробензамида и малоновой кислоты служит для получения аминокислот [I.B.Iohnlon. I. Amer.Chem.Soc. 58, с. 299, 1936]. From literature it is known that the condensation reaction of hydrobenzamide and malonic acid is used to produce amino acids [I.B. Johnhnlon. I. Amer.Chem.Soc. 58, p. 299, 1936].
Взаимодействие гидробензамида (вместо бензальдегида) с эфиром малоновой кислоты при определенных условиях, а именно в присутствии этилата натрия, позволило реализовать неочевидную реакцию получения фенилглутаровой кислоты с высоким выходом. The interaction of hydrobenzamide (instead of benzaldehyde) with malonic acid ester under certain conditions, namely in the presence of sodium ethylate, made it possible to realize a non-obvious reaction for the production of phenylglutaric acid in high yield.
Использование новых исходных соединений позволяет вводить промежуточное соединение - тетраэфир 3-фенилглутаровой кислоты в последующую реакцию без его выделения из реакционной массы. The use of new starting compounds allows you to enter the intermediate compound - tetraester 3-phenylglutaric acid in the subsequent reaction without its isolation from the reaction mass.
Изменение условий обработки фенилглутаровой кислоты до получения ее моноамида (аминирование), а именно обработка ФГК уксусным ангидридом при более низких температурах по сравнению со способом-прототипом, а затем водным NH3, позволило получить моноамид ФГК с выходом ~80% в пересчете на ФГК при использовании стандартного оборудования. Моноамид ФГК получается высокой степени чистоты и не требует дополнительной очистки. Замена гипобромита натрия на гипохлорит натрия приводит к увеличению выхода целевого продукта при снижении его стоимости.Changing the processing conditions of phenylglutaric acid to obtain its monoamide (amination), namely the treatment of FGC with acetic anhydride at lower temperatures compared to the prototype method, and then aqueous NH 3 , allowed us to obtain FGK monoamide with a yield of ~ 80% in terms of FGC at using standard equipment. Monoamide FGK is obtained in a high degree of purity and does not require additional purification. The replacement of sodium hypobromite with sodium hypochlorite leads to an increase in the yield of the target product with a decrease in its cost.
Примеры конкретного исполнения. Examples of specific performance.
Пример 1. Example 1
а) В реактор загружают 270 г (2,05 моль) диметилового эфира малоновой кислоты, 99 г (0,33 моль) гидробензамида и 5 г (0,07 моль) этилата натрия. Реакционную массу нагревают до 95-105oC и выдерживают при этой температуре 30-120 минут. Затем в реактор доливают 300 мл воды и 515 г (4,12 моль) 32 % раствора NaOH. Полученную смесь кипятят 1-2 часа, приливают 220 г (2,24 моль) H2SO4, кипятят в течение 6-8 часов, затем охлаждают, отфильтровывают выпавшую фенилглутаровую кислоту. Выход ФГК - 143-150 г (70-73% на гидробензамид). Тпл. = 140-141oC.a) 270 g (2.05 mol) of malonic acid dimethyl ether, 99 g (0.33 mol) of hydrobenzamide and 5 g (0.07 mol) of sodium ethylate are charged to the reactor. The reaction mass is heated to 95-105 o C and maintained at this temperature for 30-120 minutes. Then, 300 ml of water and 515 g (4.12 mol) of a 32% NaOH solution are added to the reactor. The resulting mixture is boiled for 1-2 hours, 220 g (2.24 mol) of H 2 SO 4 are added, boiled for 6-8 hours, then cooled, the precipitated phenylglutaric acid is filtered off. The output of FGK is 143-150 g (70-73% on hydrobenzamide). Mp = 140-141 o C.
б) В реактор загружают 150 мл органического растворителя (толуола), 36 г (0,35 моль) уксусного ангидрида и 56 г ФГК. Смесь кипятят при t = 110oC 1-2 часа, отгоняют растворитель. Затем заливают 80 мл свежего растворителя и при комнатной температуре приливают 90 г 15-20% раствора NH3, перемешивают 15-40 минут, приливают 55 мл воды, нагревают реакционную массу до 50-55oC. После растворения солей верхний слой толуола отделяют, водный слой охлаждают до 18-20oC и подкисляют серной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход моноамида фенилглутаровой кислоты - 52 г. (93% в пересчете на ФГК). Тпл. = 163-164oC.b) 150 ml of an organic solvent (toluene), 36 g (0.35 mol) of acetic anhydride and 56 g of FHA are charged into the reactor. The mixture is boiled at t = 110 o C for 1-2 hours, the solvent is distilled off. Then pour 80 ml of fresh solvent and at room temperature pour 90 g of a 15-20% solution of NH 3 , mix for 15-40 minutes, add 55 ml of water, heat the reaction mass to 50-55 o C. After dissolving the salts, the upper toluene layer is separated, the aqueous layer is cooled to 18-20 o C and acidified with sulfuric acid. The precipitate is filtered off, washed with water and dried. The yield of phenylglutaric acid monoamide is 52 g (93% in terms of FGC). Mp = 163-164 o C.
в) В реактор заливают 205 г (0,135 моль) гипохлорита натрия (4,93 %), охлаждают и присыпают 14,5 г NaOH (0,36 моль) и затем 27,4 г (0,13 моль) моноамида фенилглутаровой кислоты. Полученную массу перемешивают при температуре -5 - -3oC 20-30 минут, нагревают реакционную массу до 70oC, делают выдержку. Реакционную массу охлаждают до 10-20oC подкисляют соляной кислотой до pH 6-6,5. Осадок отфильтровывают и промывают водой, сушат. Выход 3-фенил-4-аминомасляной кислоты (ФАМК) составляет 19 г (80 % в пересчете на моноамид ФГК). Тпл. = 180-181oC.c) Pour 205 g (0.135 mol) of sodium hypochlorite (4.93%) into the reactor, cool and sprinkle 14.5 g of NaOH (0.36 mol) and then 27.4 g (0.13 mol) of phenylglutaric acid monoamide. The resulting mass is stirred at a temperature of -5 - -3 o C for 20-30 minutes, the reaction mass is heated to 70 o C, exposure is done. The reaction mass is cooled to 10-20 o C acidified with hydrochloric acid to a pH of 6-6.5. The precipitate is filtered off and washed with water, dried. The yield of 3-phenyl-4-aminobutyric acid (FAMA) is 19 g (80% in terms of FHA monoamide). Mp = 180-181 o C.
г) В реактор загружают 20 мл HCl и 34 г (0,19 моль) ФАМК, нагревают массу до 75-80oC и отгоняют воду. Затем в реактор загружают 50 мл ацетона, кипятят 40-50 минут, охлаждают и осадок отфильтровывают, сушат. Выход хлоргидрата ФАМК - 37,8 г (92%). Тпл. = 190-192oC.g) 20 ml of HCl and 34 g (0.19 mol) of FAMA are charged into the reactor, the mass is heated to 75-80 ° C and water is distilled off. Then, 50 ml of acetone is loaded into the reactor, boiled for 40-50 minutes, cooled and the precipitate is filtered off and dried. The yield of FAMA hydrochloride was 37.8 g (92%). Mp = 190-192 o C.
Хлоргидрат ФАМК перекристаллизовывают из спирта и получают 33,5 г (90 %) хлоргидрата 3-фенил-4-аминомасляной кислоты, соответствующего требованиям фармакопейной статьи на "Фенибут". Тпл. = 195-198oC.FAMA hydrochloride was recrystallized from alcohol to obtain 33.5 g (90%) of 3-phenyl-4-aminobutyric acid hydrochloride, which meets the requirements of the Phenibut pharmacopeia article. Mp = 195-198 o C.
Пример 2. Аналогично примеру 1. Example 2. Analogously to example 1.
а) В качестве эфира малоновой кислоты используют диэтиловый эфир. Выход ФГК 70-73 % на гидробензамид. Тпл. = 139-141oC.a) Diethyl ether is used as the malonic acid ester. The output of FGC 70-73% on hydrobenzamide. Mp = 139-141 o C.
Пример 3. Аналогично примеру 1. Example 3. Analogously to example 1.
б) Осуществляют в органическом растворителе ксилоле при температуре кипения реакционной массы 140oC. Выход моноамида ФГК - 50 г (90%). Тпл. = 162-164oC.b) Carry out xylene in an organic solvent at a boiling point of the reaction mass of 140 o C. The yield of FGK monoamide - 50 g (90%). Mp = 162-164 o C.
Пример 4. Аналогично примеру 1. Example 4. Analogously to example 1.
в) В качестве гипогалогенита используют гипобромит натрия. Выход ФАМК - 75% на моноамид ФГК. Тпл. = 179-182oC.c) As hypogalogenite use sodium hypobromite. The output of FAMA is 75% for monoamide FGK. Mp = 179-182 o C.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000104796A RU2166497C1 (en) | 2000-02-25 | 2000-02-25 | Method of preparing 3-phenyl-4-aminobutyric acid or 3-phenyl-4-aminobutyric acid chlorohydrate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000104796A RU2166497C1 (en) | 2000-02-25 | 2000-02-25 | Method of preparing 3-phenyl-4-aminobutyric acid or 3-phenyl-4-aminobutyric acid chlorohydrate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2166497C1 true RU2166497C1 (en) | 2001-05-10 |
Family
ID=20231179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000104796A RU2166497C1 (en) | 2000-02-25 | 2000-02-25 | Method of preparing 3-phenyl-4-aminobutyric acid or 3-phenyl-4-aminobutyric acid chlorohydrate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2166497C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2220131C2 (en) * | 2002-02-28 | 2003-12-27 | Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Фармацевтические Инновации" | 4-amino-3-phenylbutanoic acid salts and medicinal agent eliciting anti-ischemic, hypotensive, anti-arrhythmic, nootropic and antihypoxic activity |
| CN102115450A (en) * | 2009-12-30 | 2011-07-06 | 上海新浦化工厂有限公司 | Preparation method for 4-amino-3-phenylbutyric acid |
| CN104478745A (en) * | 2014-11-03 | 2015-04-01 | 陕西嘉禾植物化工有限责任公司 | Synthetic method for 4-amino-3-phenylbutyric acid hydrochloride |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3823187A (en) * | 1972-06-19 | 1974-07-09 | Bristol Myers Co | Production of l(-)-gamma-amino-alpha-hydroxybutyric acid |
| US3947492A (en) * | 1973-05-18 | 1976-03-30 | Vsevolod Vasilievich Perekalin | Process for producing β-phenyl-γ-amino butyric acid hydrochloride |
| EP0046707A1 (en) * | 1980-08-27 | 1982-03-03 | Sanofi S.A. | Derivatives of 4-aminobutyric acid and the medicines especially active on the central nervous system containing them |
| EP0281826A2 (en) * | 1987-03-11 | 1988-09-14 | Degussa Aktiengesellschaft | Process for the preparation of (R)-4-amino-3-hydroxy-butyric acid |
-
2000
- 2000-02-25 RU RU2000104796A patent/RU2166497C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3823187A (en) * | 1972-06-19 | 1974-07-09 | Bristol Myers Co | Production of l(-)-gamma-amino-alpha-hydroxybutyric acid |
| US3947492A (en) * | 1973-05-18 | 1976-03-30 | Vsevolod Vasilievich Perekalin | Process for producing β-phenyl-γ-amino butyric acid hydrochloride |
| EP0046707A1 (en) * | 1980-08-27 | 1982-03-03 | Sanofi S.A. | Derivatives of 4-aminobutyric acid and the medicines especially active on the central nervous system containing them |
| EP0281826A2 (en) * | 1987-03-11 | 1988-09-14 | Degussa Aktiengesellschaft | Process for the preparation of (R)-4-amino-3-hydroxy-butyric acid |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2220131C2 (en) * | 2002-02-28 | 2003-12-27 | Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Фармацевтические Инновации" | 4-amino-3-phenylbutanoic acid salts and medicinal agent eliciting anti-ischemic, hypotensive, anti-arrhythmic, nootropic and antihypoxic activity |
| CN102115450A (en) * | 2009-12-30 | 2011-07-06 | 上海新浦化工厂有限公司 | Preparation method for 4-amino-3-phenylbutyric acid |
| CN104478745A (en) * | 2014-11-03 | 2015-04-01 | 陕西嘉禾植物化工有限责任公司 | Synthetic method for 4-amino-3-phenylbutyric acid hydrochloride |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2858025C (en) | 5-[3-(2,5-dichloro-4,6-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-2-hydroxy-3-methoxy-1-nitrobenzene as an intermediate to prepare a catechol-o-methyltransferase inhibitor | |
| CN106660957B (en) | Process for preparing 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acid | |
| CN104496832A (en) | Synthetic method of pregabalin | |
| RU2166497C1 (en) | Method of preparing 3-phenyl-4-aminobutyric acid or 3-phenyl-4-aminobutyric acid chlorohydrate | |
| JPS60215657A (en) | Preparation of n-acylphenylalanine | |
| WO2005023753A1 (en) | A method of preparing memantine hydrochloride | |
| CN116253658A (en) | Synthesis method of aforana intermediate | |
| WO2006051079A1 (en) | Process for preparing itopride hydrochloride | |
| CN111333505B (en) | Method for preparing long-chain fatty diacid monobenzyl ester and application thereof | |
| JP4729039B2 (en) | Method for preparing gabapentin | |
| CN116354855B (en) | A kind of preparation method of silvelestat sodium | |
| CN113773229B (en) | Alpha, beta-unsaturated amino acid derivative and DL-selenium-methyl seleno amino acid derivative, synthetic method and application thereof | |
| CN110283093A (en) | A kind of preparation method of glycyl amide hydrochloride | |
| CN117247360A (en) | Preparation method of 2-methoxy-3- (1-methyl-1H-1, 2, 4-triazole-3-yl) aniline | |
| CN112375015B (en) | Preparation method of di-tert-butyloxycarbonyl aminooxy acetic acid | |
| CN100395230C (en) | A method for preparing high-purity gabapentin | |
| CA2506563C (en) | An improved process for the preparation of amino methyl cyclo alkane acetic acids | |
| CN108623577B (en) | Preparation method of amonebvir and intermediate thereof | |
| CN113307767A (en) | Synthetic method of lenvatinib | |
| CN116606193B (en) | A kind of synthetic method of rimantadine hydrochloride | |
| CN112521298B (en) | Synthesis method of lidocaine | |
| CN119912334A (en) | Preparation method of methyl p-pentyloxy terbenzoate and anidulafungin side chain | |
| CN117229164B (en) | Synthesis method of 2-aminobutanamide | |
| RU2102394C1 (en) | Method for production of hydrochloride of ethyl ester of 10-(3-morpholyl propyonyl)phenothiazine carbamine-2 acid | |
| CN115850107A (en) | Industrial synthesis method of tiramide hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080226 |