RU2164684C2

RU2164684C2 - Способ определения величины острой токсичности химических веществ по данным энергии связи в молекуле

Info

Publication number: RU2164684C2
Application number: RU98102372A
Authority: RU
Inventors: В.Ф. Трушков; Е.Р. Клабукова
Original assignee: Кировский государственный медицинский институт
Priority date: 1998-01-27
Filing date: 1998-01-27
Publication date: 2001-03-27

Abstract

Изобретение относится к области моделирования в медицине и биологии для экспресс-определения острой токсичности, а также при лабораторном моделировании воздействий промышленных вредных веществ с целью оценки их опасности для здоровья работающих. Способ основан на определении величины острой токсичности химических веществ (DL₅₀) при пероральном воздействии на живой организм. Острую токсичность рассчитывают по формуле в зависимости от суммарной энергии связей в молекуле веществ: DL₅₀ = 0.00065 E_св + 1.570 (г/кг), где

- суммарная энергия связей в молекуле, n_i - количество связей данного вида в молекуле вещества,

Description

Изобретение относится к области моделирования в медицине и биологии и может быть использовано для ускоренного определения величин острой токсичности химических веществ по данным суммарной энергии связи в молекуле.

За величину острой токсичности (DL₅₀) принимается количество веществ, при введении которого наблюдается гибель 50% подопытных животных. Величина острой токсичности является одним из определяющих параметров при гигиеническом нормировании. Обычно она определяется экспериментальным путем и зависит от состава и структуры вещества. С другой стороны, электрохимические свойства, в том числе энергия связи в молекуле вещества, также связаны со структурой и составом. С помощью этих свойств можно с достаточной точностью определить токсикологические характеристики химических соединений.

В работе Г.Г.Щербакова (Г.Г.Щербаков "Некоторые закономерности взаимосвязи между токсичностью и строением неорганических композиций и их гигиеническая значимость" /В сб.: Прогнозирование безвредных уровней содержания химических веществ в воздухе рабочей зоны. - М., 1976, с. 19-31) указывалось на взаимосвязь между токсичностью и электронно-конфигурационными параметрами для металлических и металлоорганических систем, с сильнополярными связями и типом проводимости, близким к типично металлической. Но для органических систем такая прогностическая модель не подходит, прежде всего потому что структура связи и распределение электронной плотности в молекуле совершенно иные: связи между атомами носят ковалентный характер, менее поляризованы и по величине энергии различаются между собой больше, чем в металлических и металлоорганических системах. Кроме того, в органических соединениях, не содержащих атомов металлов, отсутствует электронная проводимость, а следовательно, не могут определяться связанные с ней параметры, и энергия разрыва связи имеет несколько другие составляющие, чем в металлсодержащих соединениях, поскольку ионные радиусы и энергия атомизации в органических соединениях в большей мере зависят от типа, кратности и полярности химической связи, что также делает модель-прототип, непригодной для использования при прогнозировании токсичности органических соединений. Для органических соединений среди электрохимических характеристик определяющую роль играет величина энергии связи в молекуле, поскольку именно эта величина наиболее полно характеризует тип стерического (неэлектронного) взаимодействия и соответственно неэлектронной проводимости, наблюдаемых в органических соединениях (полярных и неполярных).

Существом предлагаемого изобретения является способ определения величины острой пероральной токсичности (DL₅₀) вещества на основании данных об энергии связи в молекуле.

Неочевидность заявляемого способа состоит в установлении взаимосвязи между суммарной энергией связи в молекуле вещества и его основной токсикологической характеристикой - величиной острой токсичности. Новизна изобретения состоит в том, что впервые установлена качественная и количественная взаимосвязь между электронно-связевой характеристикой и токсикологическими параметрами веществ. В прототипе такая связь не устанавливается, и величина суммарной энергии связей в молекуле в качестве прогностического критерия не рассматривалась.

Исследования выполнены на кафедре общей гигиены Кировского медицинского института. Структурная чувствительность электрохимических характеристик была доказана первоначально их анализом в гомологических рядах органических соединений: спиртов жирного и ароматического ряда, простых и сложных эфиров, катонов, моно- и диаминных производных жирного и ароматического рядов, углеводородных и галогенпроизводных бензола, а также изомеров галоген-, нитро-, гидрокси- и смешанных производных бензола и циклогексана. Общее количество веществ в составе проанализированных рядов составило 458. Затем дополнительно было проанализировано 86 веществ из работы Н.Ф.Измерова и др. (Н.Ф. Измеров, И. В. Саноцкий, К.К.Сидоров "Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии". М.: Медицина, 1977). Данные обрабатывались на ЭВМ-методом наименьших квадратов, в результате были получены коэффициенты прогностического уравнения:
DL₅₀ = 0.00065 E_св + 1.570 (г/кг)
Для прогнозирования острой токсичности органического вещества, в том числе нового:
1) рассчитывают суммарную энергию связи молекулы вещества по формуле:

где n_i - количество связей данного вида в молекуле вещества;

энергия связи данного вида, определяемая по таблице стандартных энергий связей (Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А. Начало органической химии. - М.: Химия. - 1969. - т. 1. - с. 344) - табл. 1.

2) подставляя полученную величину E_св в общую формулу, получают DL₅₀.

Проведенные исследования по всем расчетным веществам (максимальная ошибка расчета = 14.36%, средняя ошибка = 6.86%) позволяет заключить, что предлагаемый способ прогнозирования величины острой токсичности обладает большой универсальностью, что делает возможным его применение даже в непосредственных условиях производства. Кроме того, данные, полученные этим способом, согласуются с результатами исследований технически чистых веществ, в то время как для ныне используемых методов прогнозирования характерна применимость только для химически чистых соединений, так как для более загрязненных веществ данные не позволяют со статистической достоверностью прогнозировать величины острой токсичности химических соединений.

Таким образом, даже для веществ сложного строения, с большим количеством атомов, высокой молекулярной массой и сложной, разветвленной структурой. Соответствие между экспериментальными и рассчитанными данным способом результатами можно признать достаточным, а сам способ - пригодным для прогнозирования величин острой пероральной токсичности органических веществ со сложной структурой, в том числе высокомолекулярных неполимеризованных.

Заявляемый способ по сравнению с прототипом обладает большей простотой, так как не требует введения большого количества поправок как на структурную часть анализируемых соединений, так и на химическую чистоту веществ, входящих в состав технологических смесей и/или композиционных материалов. Кроме того, по сравнению с прототипом, заявляемый способ обладает большей структурной чувствительностью для всех групп веществ и, вследствие этого, большей точностью получаемых результатов.

Справочные данные острой токсичности, полученные в опытах на лабораторных животных, обладают большой вариабельностью в зависимости от индивидуальных биологических параметров объекта. При использовании прототипа, экспериментальные и расчетные величины острой токсичности для ряда веществ различаются на 50% и более, в то время как на основании разработанного метода расхождение не более 15%.

В отличие от прототипа, заявляемый способ обладает наибольшей экспрессностью, не требует привлечения дополнительных экспериментальных и/или табличных данных, а тем более проведения трудоемких и длительных анализов и расчетов. Он позволяет в минимальные сроки на основе энергии связи в молекуле - свойства, непосредственно и однозначно связанного с составом и структурой молекулы вещества - проводить определение важнейшего токсикологического критерия - величины острой токсичности химических соединений. Простота и экспрессивность метода заключается также в отсутствии проведения длительных, трудоемких опытов на лабораторных животных, возможности получения результатов непосредственно после синтеза соединений.

Предлагаемый способ определения токсичности свойств веществ апробирован путем оценки соответствия расчетных величин, полученных этим путем, и экспериментальных величин для разных групп химических соединений, употребляемых в различных отраслях химической и радиоэлектронной промышленности. Общее число проанализированных таким образом веществ составило 146, причем около 30% из них обладали большим (более 30) количеством атомов в молекуле и/или усложненной структурой (то есть, содержали сопряженные кратные связи, сопряженные или взаимосоединенные ароматические группы и т.п.).

Пример 1. Бензиловый эфир метакриловой кислоты (БЭМК). Согласно формуле, в составе молекулы содержатся связи: C-H для алифатических соединений - 5; C-H для ароматических соединений - 5; C-C для алифатических соединений - 2; C-C для ароматических соединений - 6; C = C - 1; C = O - 1; C = O - 2.

Подставляя данные в формулу расчета, получаем величину:
E_св = 2351.9
Расчетная величина DL₅₀ = 0.00065·2351.9 + 1.570 = 3.0987 г/кг.

Для сравнения, экспериментальная величина DL₅₀ = 2.94 г/кг.

Ошибка составляет + 5.318%
Таким образом, даже для веществ сложного строения, с большим количеством атомов и высокой молекулярной массой, соответствие между экспериментальными и рассчитанными данным способом результатами можно признать достаточным, а сам способ, пригодным для прогнозирования величин острой токсичности высокомолекулярных органических веществ со сложной, разветвленной структурой.

Заявляемый способ может применяться для экспресс-определения величин острой токсичности органических соединений в лабораторных условиях и при экспериментальном моделировании с целью оценки воздействия профессиональных вредностей и профилактики заболеваний на производстве.

Claims

Способ прогностического определения острой токсичности веществ с учетом их энергии связи в молекуле, отличающийся тем, что для определения рассчитывают суммарную энергию связей молекулы вещества по формуле

где n_i - количество связей данного вида в молекуле вещества;

- энергия связи данного вида,
и определяют в качестве характеристики острой токсичности величину DL₅₀(количество вещества, при введении которого наблюдается гибель 50% подопытных животных);
DL₅₀ = 0,00065 · E_св + 1,570 (г/кг),
отражающую зависимость острой токсичности от суммарной энергии связи в молекуле вещества.