RU2163241C2 - Производные колхицина и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Производные колхицина и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2163241C2 RU2163241C2 RU98101248/04A RU98101248A RU2163241C2 RU 2163241 C2 RU2163241 C2 RU 2163241C2 RU 98101248/04 A RU98101248/04 A RU 98101248/04A RU 98101248 A RU98101248 A RU 98101248A RU 2163241 C2 RU2163241 C2 RU 2163241C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- deacetyl
- group
- colchicine
- compounds
- derivatives
- Prior art date
Links
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical class C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 abstract description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 abstract 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- -1 thiocolchicoside Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NUNCOHUMTCDISK-AWEZNQCLSA-N (7s)-7-amino-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-9-one Chemical compound C1([C@@H](N)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC NUNCOHUMTCDISK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- XETRHNFRKCNWAJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoyl 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoate Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)F XETRHNFRKCNWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEQAKWQJCITZNK-AXHKHJLKSA-N N-[(7S)-1,2-dimethoxy-10-(methylthio)-9-oxo-3-[[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CCC2=C3)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C2=C(OC)C(OC)=C3O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LEQAKWQJCITZNK-AXHKHJLKSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960000287 thiocolchicoside Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000002351 beta-D-glucopyranosyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 0 CC1=CCC(C(C([O+])=C(C(C2)I*)[O+])=C2CC[C@@]2O)C2=CC1=O Chemical compound CC1=CCC(C(C([O+])=C(C(C2)I*)[O+])=C2CC[C@@]2O)C2=CC1=O 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001390 anti-relaxing effect Effects 0.000 description 1
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFFSXJKVKBQEHC-UHFFFAOYSA-N heptafluorobutyric anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UFFSXJKVKBQEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229930001910 pseudoalkaloid Natural products 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- RQIDQEBURXNDKG-MDZDMXLPSA-N ximenic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O RQIDQEBURXNDKG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/248—Colchicine radicals, e.g. colchicosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
- C07C233/32—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
- C07C2603/34—Benzoheptalenes; Hydrogenated benzoheptalenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Производные колхицина формулы I, где R - метоксильная или тиометильная группа; R1 - ацилоксигруппа полиненасыщенных жирных кислот от C16 до C22, неразветвленный, разветвленный или циклический O-алкил C1-6, насыщенный или ненасыщенный; R2 - C1-6-галогеналкильная группа, при условии, что когда R2 - C1-галогеналкильная группа, R1 отличается от метокси, проявляют цитотоксическую активность. Продукты по данному изобретению отличаются от продуктов известного уровня техники высокой активностью, более низкой токсичностью и более высоким терапевтическим индексом. 2 с. и 3 з.п. ф-лы. 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным колхицина, имеющим антипролиферативную, противоопухолевую, противовоспалительную и релаксирующую мышцы активность, способам их получения и содержащим их фармацевтическим готовым препаративным формам.
Колхицин является известным псевдоалкалоидом, широко используемым в течение очень долгого времени в терапии для лечения подагры, - патологии, на которую он действует очень быстро и специфически, несмотря на то, что его следует использовать в течение короткого времени вследствие его токсичности. Производное колхицина, а именно тиоколхикозид, широко применяют для лечения контрактур и воспалительных состояний скелетных мышц. Кроме того, колхицин является очень сильным, препятствующим росту опухолевых клеток средством, которое действует, блокируя образование митотической веретенообразной структуры во время деления клеток; этот последний аспект был исследован тщательно для любой антинеопластической (противоопухолевой) активности, и для этой цели было получено большое число производных колхицина. Колхицин, как таковой, и ряд его производных нельзя использовать клинически вследствие их высокой токсичности и, следовательно, их неприемлемого соотношения риск/польза. Только одно производное колхицина, демеколцин, используют до некоторой степени в онкологии для лечения некоторых форм лейкемии. Продукты по данному изобретению отличаются от продуктов известного уровня техники высокой активностью, более низкой токсичностью и более высоким терапевтическим индексом. Более конкретно, в исследования неоплазии были сосредоточены на поиске продуктов, имеющих, кроме обычной цитотоксичности цитотоксичность, нацеленную на клеточные линии, устойчивые к известным, обычным антибластическим лекарственным средствам, препятствующим росту опухолевых клеток.
Производные по настоящему изобретению имеют формулу
где R представляет метоксильную или тиометильную группу; R представляет гидрокси; β-D-глюкопиранозилокси - остаток; β-D-глюкопиранозилокси-остаток, кетализированный у гидроксилов 4' и 6' алифатическими или ароматическими альдегидами; 6-дезоксигалактопиранозилокси - остаток; ацилоксигруппа полиненасыщенных жирных кислот от C16 до C22; неразветвленный, разветвленный или циклический O-алкил C1-C6, насыщенный или ненасыщенный; и R2 представляет C1-C6-галогеналкильную группу.
где R представляет метоксильную или тиометильную группу; R представляет гидрокси; β-D-глюкопиранозилокси - остаток; β-D-глюкопиранозилокси-остаток, кетализированный у гидроксилов 4' и 6' алифатическими или ароматическими альдегидами; 6-дезоксигалактопиранозилокси - остаток; ацилоксигруппа полиненасыщенных жирных кислот от C16 до C22; неразветвленный, разветвленный или циклический O-алкил C1-C6, насыщенный или ненасыщенный; и R2 представляет C1-C6-галогеналкильную группу.
Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, у которых R1 представляет метоксигруппу, β-D-глюкопиранилокси-остаток, необязательно кетализирован у 4'- и 6'-гидроксилов ароматическими или алифатическими альдегидами, например 2- или 3-тиеналем, или ксименоилоксигруппа.
R2 предпочтительно представляет трифторметил, пентафторэтил или гептафторпропил.
Соединения I получают из природных соединений колхицина и тиоколхицина (формула I, R1 = -OCH3, R2 = CH3 R = -OCH3 или -SCH3 соответственно) или из их соответствующих производных, гликозилированных по гидроксилу в положении 3, а также из их N-формил-N-деацетилпроизводных.
Гидролиз этих природных соединений водными растворами сильных минеральных кислот делает возможным селективное получение, при изменении температуры и времени реакции, соответствующих N-деацетил- и 3-деметил-N-деацетилпроизводных, которые можно затем подвергнуть обычным реакциям N-ацилирования и алкилирования или ацилирования по гидроксигруппе в положении 3.
В случае тиоколхицина гидролиз галогеноводородными кислотами или, более предпочтительно, серной кислотой (20% H2SO4- 120 час) позволяет получить N-деацетилтио-колхицин и 3-деметил-N-деацетилтиоколхицин почти с количественными выходами.
Соединения по данному изобретению имеют необычную противоопухолевую активность.
Таблица показывает антимитотическую активность соединений по настоящему изобретению, на культивированном эксплантате опухоли молочной железы по сравнению с колхицином и Таксолом.
Эта таблица свидетельствует о том, что соединение по данному изобретению имеет существенные преимущества по воздействию на устойчивые клеточные линии, которые в настоящее время рассматриваются в качестве основной мишени для цитотоксических лекарственных средств.
Кроме того, продукты по данному изобретению имеют противовоспалительную и релаксирующую мышцы активность, и их можно вводить в фармацевтические готовые препаративные формы, которые можно использовать для введения лекарственного средства для указанной патологии. Готовые препаративные формы для внутривенного, перорального, чрескожного, накожного введений можно получить подходящим способом.
Доказано, что среди наполнителей, которые можно использовать для получения этих готовых препаративных форм, природные и синтетические фосфолипиды особенно полезны для получения липосомных форм для парентеральных, внутривенных и/или местных путей введения. Выяснилось, что такие же готовые препаративные формы можно использовать при местном лечении кожных эпителиом и кожных гиперпролиферативных состояний, таких как псориаз. Оказывается, что в специфической противоопухолевой области кроме фосфолипидов, которые позволяют вводить лекарственное средство в липосомной форме, особенно полезны некоторые поверхностно-активные вещества, такие как полиэтоксилированные касторовые масла или полисорбаты, действующие синергитически с активным ингредиентом. Действующее начало предпочтительно измельчают до микронных размеров, пока соединение не будет растворяться в воде. В онкологии эти продукты используют при дозах от 1 до 100 мг/м2.
Следующие примеры далее иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример I
Получение N-деацетил-N-пентафторпропионилтиоколхицина (Соединение I; R = -SCH3, R1 = -OCH3, R2= -CF2-CF3).
Получение N-деацетил-N-пентафторпропионилтиоколхицина (Соединение I; R = -SCH3, R1 = -OCH3, R2= -CF2-CF3).
20 г тиоколхицина растворяют в 300 мл 20% серной кислоты и нагревают в атмосфере азота в течение 36 час при 100oC, реакционную смесь подщелачивают до pH 8, для выделения 15 г N-деацетилтиоколхицина. Этот продукт растворяют в ацетоне и в присутствии безводного Na2CO3 подвергают реакции с 1,5 эквивалента перфторпропионового ангидрида при сильном перемешивании; через 2 часа реакционную смесь фильтруют и растворитель выпаривают. Масляный остаток растворяют в метаноле, из которого N-деацетил-N-пентафторпропионилтиоколхицин выделяют кристаллизацией.
Пример II
Получение N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-O-кси-меноилтиоколхицина. (Соединение II, R = -SCH3; R1 = -O-ксименоил, R2 = -CF2-CF3)
20 г тиоколхикозида растворяют в 300 мл 20% серной кислоты и весь раствор нагревают в атмосфере азота 36 час при 100oC; из реакционной смеси выделяют 12 г N-деацетил- 3-O-деметилтиоколхицина.
Получение N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-O-кси-меноилтиоколхицина. (Соединение II, R = -SCH3; R1 = -O-ксименоил, R2 = -CF2-CF3)
20 г тиоколхикозида растворяют в 300 мл 20% серной кислоты и весь раствор нагревают в атмосфере азота 36 час при 100oC; из реакционной смеси выделяют 12 г N-деацетил- 3-O-деметилтиоколхицина.
Этот продукт растворяют в ацетоне и в присутствии безводного Na2CO3 подвергают реакции с 3 эквивалентами перфторпропионового ангидрида при сильном перемешивании; через 2 часа реакционную смесь фильтруют и растворитель и избыток реагента удаляют в вакууме. Остаток, состоящий из N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-O-деметил-3-O-пентафторпропионата, растворяют в метаноле, содержащем NH4Cl, контролируя гидролиз сложного эфира фенола тонкослойной хроматографией (смесь толуол/этилацетат, 1:1); растворитель выпаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в ацетоне, отделяя нерастворимые компоненты фильтрованием. Раствор в ацетоне концентрируют досуха и остаток растворяют в 100 мл пиридина; этот раствор охлаждают до 0oC и добавляют 2 экв. хлорангидрида ксимениновой кислоты при сильном перемешивании. Реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи и затем выливают в 500 г льда. Образованную водную суспензию экстрагируют три раза 500 мл метиленхлорида. Органическую фазу промывают водой, затем разбавленным раствором соляной кислоты и снова водой. Органическую фазу сушат над Na2SO4 и концентрируют досуха. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/изопропиловый эфир, получая 27 г N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-O-ксименоил-тиоколхицина.
Пример III
Получение N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-O-деметил-3-O-циклопентилтиоколхицина. (Соединение III, R = -SCH3, R1 =-O-циклопентенил, R2 = CF2-CF3).
Получение N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-O-деметил-3-O-циклопентилтиоколхицина. (Соединение III, R = -SCH3, R1 =-O-циклопентенил, R2 = CF2-CF3).
20 г тиоколхикозида растворяют в 300 мл 20% серной кислоты и смесь нагревают в атмосфере азота в течение 36 часов при 100oC; из реакционной смеси отделяется 12 г N-деацетил-3-O-деметилтиоколхицина.
Этот продукт растворяют в ацетоне в присутствии безводного Na2CO3, подвергают реакции с 3 эквивалентами перфторпропионового ангидрида при сильном перемешивании; через 2 часа реакционную смесь фильтруют и растворитель и избыток реагента удаляют в вакууме. Остаток, состоящий из N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-O-деметил-3-O-пентафторпропионата растворяют в метаноле, содержащем NH4Cl, контролируя гидролиз сложного эфира фенола тонкослойной хроматографией (смесь толуол/этилацетат, 1:1); растворитель выпаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в ацетоне, отфильтровывая нерастворимую часть. К раствору в ацетоне - добавляют Na2CO3 и 5 эквивалентов (относительно исходного продукта) циклопентилбромида. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 час, контролируя алкилирование тонкослойной хроматографией. Когда реакция завершается, соль отделяют фильтрованием и растворитель перегоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с сидикагелем, используя этилацетат в качестве элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают, растворитель удаляют и продукт кристаллизуют из смеси ацетон/гексан. Получают 9,2 г N-деацетил-N-пентафторпропионил-3- O-циклопентенилтиоколхицина.
Пример IV
Получение N-деацетил-N-гептафторбутироилтиоколхицина
(Соединение IV R =-SCH3, R1 =-OCH3, R2 =-CF2-CF2-CF3).
Получение N-деацетил-N-гептафторбутироилтиоколхицина
(Соединение IV R =-SCH3, R1 =-OCH3, R2 =-CF2-CF2-CF3).
10 г N-деацетилтиоколхицина растворяют в 150 мл безводного ацетона в присутствии Na2CO3 и обрабатывают при комнатной температуре 1,5 экв ангидрида гептафтормасляной кислоты. Na2CO3 и растворитель удаляют и остаток очищают изопропиловым эфиром, получая 12,5 г N-деацетил-N-гептафторбутироилтиоколхицина.
Пример V
Получение N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-O- изопропилтиоколхицина. (R =-SCH3, R1 =-O-изопропил, R2 =-CF2-CF3).
Получение N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-O- изопропилтиоколхицина. (R =-SCH3, R1 =-O-изопропил, R2 =-CF2-CF3).
Для получения этого производного повторяют методики примера III, используя изопропилбромид в качестве реагента. После очистки сырого продукта реакции на силикагеле и кристаллизации получают 7,6 г N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-O-изопропилтиоколхицина, имеющего спектроскопические характеристики, соответствующие целевой молекуле.
Claims (5)
1. Производные колхицина формулы I
где R - метоксильная или тиометильная группа;
R1 - ацилоксигруппа полиненасыщенных жирных кислот от C16 до C22, неразветвленный, разветвленный или циклический О-алкил C1 - C6, насыщенный или ненасыщенный;
R2 - C1 - C6-галогеналкильная группа при условии, что когда R2 - C1-галогеналкильная группа, R1 отличается от метокси.
где R - метоксильная или тиометильная группа;
R1 - ацилоксигруппа полиненасыщенных жирных кислот от C16 до C22, неразветвленный, разветвленный или циклический О-алкил C1 - C6, насыщенный или ненасыщенный;
R2 - C1 - C6-галогеналкильная группа при условии, что когда R2 - C1-галогеналкильная группа, R1 отличается от метокси.
2. Соединения по п.1, представляющие N-деацетил-N-пентафторпропионилтиоколхицин; N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-О-ксименоилтиоколхицин; N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-О-деметил-3-О-циклопентенилтиоколхицин; N-деацетил-N-гептафторбутироилтиоколхицин; N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-О-изопропилтиоколхицин.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая цитотоксической активностью, содержащая активный ингредиент в смеси с подходящими носителями или наполнителями, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение по п.1.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что активный ингредиент находится в виде липосом.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя используют поверхностно-активные вещества, выбранные из полиэтоксилированных касторовых масел и полисорбатов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI95A001367 | 1995-06-27 | ||
| IT95MI001367A IT1276996B1 (it) | 1995-06-27 | 1995-06-27 | Derivati della colchicina, loro uso e formulazioni che li contengono |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98101248A RU98101248A (ru) | 1999-11-10 |
| RU2163241C2 true RU2163241C2 (ru) | 2001-02-20 |
Family
ID=11371873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98101248/04A RU2163241C2 (ru) | 1995-06-27 | 1996-06-21 | Производные колхицина и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5880160A (ru) |
| EP (1) | EP0840738B1 (ru) |
| JP (1) | JP3130050B2 (ru) |
| KR (1) | KR100379991B1 (ru) |
| CN (1) | CN1091446C (ru) |
| AT (1) | ATE212033T1 (ru) |
| AU (1) | AU717082B2 (ru) |
| CA (1) | CA2225284C (ru) |
| DE (1) | DE69618600T2 (ru) |
| DK (1) | DK0840738T3 (ru) |
| ES (1) | ES2171691T3 (ru) |
| HU (1) | HU223103B1 (ru) |
| IT (1) | IT1276996B1 (ru) |
| NO (1) | NO310875B1 (ru) |
| PL (1) | PL186770B1 (ru) |
| PT (1) | PT840738E (ru) |
| RU (1) | RU2163241C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997001570A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2370486C2 (ru) * | 2004-02-03 | 2009-10-20 | Индена С.П.А. | Производные n-деацетилтиоколхицина, их применение и содержащие их фармацевтические составы |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2759587B1 (fr) * | 1997-02-20 | 1999-03-19 | Synthelabo | Composition pharmaceutique pour l'administration buccale de thiocolchicoside |
| IT1291550B1 (it) * | 1997-04-11 | 1999-01-11 | Indena Spa | Derivati della colchicina e della tiocolchicina ad attivita' antinfiammatoria e miorilassante |
| GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
| FR2774290B1 (fr) * | 1998-02-05 | 2000-06-16 | Synthelabo | Composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale de thiocolchicoside |
| GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
| US6399093B1 (en) | 1999-05-19 | 2002-06-04 | Advanced Medical Instruments | Method and composition to treat musculoskeletal disorders |
| IT1318401B1 (it) * | 2000-03-17 | 2003-08-25 | Indena Spa | Derivati di n-desacetiltiocolchicina e composizioni farmaceutiche cheli contengono. |
| MXPA02012905A (es) * | 2000-07-07 | 2004-07-30 | Angiogene Pharm Ltd | Derivados de colquinol como agentes de dano vascular.. |
| US6624317B1 (en) | 2000-09-25 | 2003-09-23 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| WO2002100824A1 (en) * | 2001-05-28 | 2002-12-19 | Chemtech Research Incorporation | A novel alkaloid derivative and a pharmaceutical composition containing the same |
| US6825236B2 (en) * | 2003-04-14 | 2004-11-30 | California Pacific Medical Center | Colchicine derivatives |
| ITMI20031144A1 (it) * | 2003-06-06 | 2004-12-07 | Indena Spa | Analoghi del colchicoside. |
| AU2004249639B2 (en) * | 2003-06-25 | 2008-07-17 | Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions containing them |
| CN100341422C (zh) * | 2003-11-03 | 2007-10-10 | 李精华 | 降低鲜黄花菜中秋水仙碱含量的方法 |
| TR200708925A1 (tr) * | 2007-12-26 | 2009-07-21 | Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Kontrollü salım sağlayan flurbiprofen ve kas gevşetici kombinasyonları |
| EP2435403A4 (en) * | 2009-05-27 | 2015-04-01 | Takeda Pharmaceuticals Usa Inc | THIOCOLCHICINE DERIVATIVES AND MANUFACTURING AND USE METHOD THEREFOR |
| EP2470499B1 (en) | 2009-08-26 | 2019-06-12 | Alberta Health Services | Novel colchicine derivatives, methods and uses thereof |
| US20110178180A1 (en) * | 2010-01-18 | 2011-07-21 | Kurt Nielsen | Deuterium-enriched colchicine, thiocolchicine, and derivatives thereof; methods of preparation; and use thereof |
| KR101343443B1 (ko) | 2010-02-18 | 2013-12-19 | 재단법인 아산사회복지재단 | 콜키친 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| KR101130754B1 (ko) * | 2010-06-25 | 2012-03-28 | 제일약품주식회사 | 난용성 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도가 향상된 약학적 조성물 |
| WO2020000109A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Alberta Health Services | Methods and uses of colchicine derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH513119A (de) | 1968-02-23 | 1971-09-30 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer Halogencolchicinderivate |
| JP3120583B2 (ja) * | 1992-08-25 | 2000-12-25 | 株式会社デンソー | 高周波増幅器の安定化回路 |
| US5426224A (en) * | 1993-03-18 | 1995-06-20 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Mammalian DNA topoisomerase II inhibitor and method |
-
1995
- 1995-06-27 IT IT95MI001367A patent/IT1276996B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-06-21 RU RU98101248/04A patent/RU2163241C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 EP EP96923889A patent/EP0840738B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 CA CA002225284A patent/CA2225284C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 KR KR1019970709528A patent/KR100379991B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 WO PCT/EP1996/002718 patent/WO1997001570A1/en not_active Ceased
- 1996-06-21 HU HU9901685A patent/HU223103B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 JP JP09504160A patent/JP3130050B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 PT PT96923889T patent/PT840738E/pt unknown
- 1996-06-21 DK DK96923889T patent/DK0840738T3/da active
- 1996-06-21 AT AT96923889T patent/ATE212033T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 PL PL96324621A patent/PL186770B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 ES ES96923889T patent/ES2171691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 DE DE69618600T patent/DE69618600T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 AU AU64146/96A patent/AU717082B2/en not_active Ceased
- 1996-06-21 CN CN96194868A patent/CN1091446C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 US US08/670,878 patent/US5880160A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-19 NO NO19976001A patent/NO310875B1/no not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. Med. Chem. Vol. 34, 1991, p.3334-3338. LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE. Vol.758, 1972, p.185-189. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2370486C2 (ru) * | 2004-02-03 | 2009-10-20 | Индена С.П.А. | Производные n-деацетилтиоколхицина, их применение и содержащие их фармацевтические составы |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1091446C (zh) | 2002-09-25 |
| US5880160A (en) | 1999-03-09 |
| NO976001D0 (no) | 1997-12-19 |
| EP0840738B1 (en) | 2002-01-16 |
| ITMI951367A0 (it) | 1995-06-27 |
| PT840738E (pt) | 2002-05-31 |
| DK0840738T3 (da) | 2002-05-06 |
| NO976001L (no) | 1997-12-19 |
| CA2225284A1 (en) | 1997-01-16 |
| CN1188482A (zh) | 1998-07-22 |
| EP0840738A1 (en) | 1998-05-13 |
| PL324621A1 (en) | 1998-06-08 |
| NO310875B1 (no) | 2001-09-10 |
| PL186770B1 (pl) | 2004-02-27 |
| KR100379991B1 (ko) | 2003-07-22 |
| IT1276996B1 (it) | 1997-11-04 |
| DE69618600D1 (de) | 2002-02-21 |
| AU6414696A (en) | 1997-01-30 |
| AU717082B2 (en) | 2000-03-16 |
| HUP9901685A3 (en) | 2001-07-30 |
| CA2225284C (en) | 2006-12-12 |
| HUP9901685A2 (hu) | 1999-09-28 |
| HK1009138A1 (en) | 1999-05-28 |
| JP3130050B2 (ja) | 2001-01-31 |
| DE69618600T2 (de) | 2002-08-08 |
| JPH11501324A (ja) | 1999-02-02 |
| ES2171691T3 (es) | 2002-09-16 |
| ATE212033T1 (de) | 2002-02-15 |
| KR19990028217A (ko) | 1999-04-15 |
| HU223103B1 (hu) | 2004-03-29 |
| WO1997001570A1 (en) | 1997-01-16 |
| ITMI951367A1 (it) | 1996-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2163241C2 (ru) | Производные колхицина и фармацевтическая композиция на их основе | |
| KR100255525B1 (ko) | 바카틴 iii 유도체 | |
| JP2921990B2 (ja) | コルヒチン誘導体及びその治療的利用 | |
| EP0185740B1 (en) | Epipodophyllotoxinquinone glucoside derivatives method of production and use | |
| RU2161615C2 (ru) | Производные 10-деацетил-14-бета-гидроксибаккатина iii, способ их получения и композиции, содержащие эти соединения | |
| JP3285361B2 (ja) | コルヒチン骨格化合物、それらの医薬としての用途、及びそれらを含有する組成物 | |
| RU2168513C2 (ru) | Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| CN113979850A (zh) | 一种二萜衍生物及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| EP1297835B1 (fr) | Dérivés de benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HK1009138B (en) | Colchicine derivatives, the use thereof and formulations containing them | |
| WO2002020621A1 (fr) | Derives de tetraphenylporphyrine et compositions renfermant ces derniers | |
| JPS5829960B2 (ja) | 新規アントラサイクリン誘導体及びその製造法 | |
| JPH05310621A (ja) | アフィディコラン誘導体およびその製造法 | |
| CS158992A3 (en) | Process for preparing 6-0-acylelasmycin a derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100622 |