RU2154628C2 - METHOD OF PREPARING γ-AMINOBUTYRIC ACID - Google Patents
METHOD OF PREPARING γ-AMINOBUTYRIC ACID Download PDFInfo
- Publication number
- RU2154628C2 RU2154628C2 RU98116406A RU98116406A RU2154628C2 RU 2154628 C2 RU2154628 C2 RU 2154628C2 RU 98116406 A RU98116406 A RU 98116406A RU 98116406 A RU98116406 A RU 98116406A RU 2154628 C2 RU2154628 C2 RU 2154628C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aminobutyric acid
- acid
- butanol
- preparing
- pyrrolidone
- Prior art date
Links
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- BEKNCYCIKXGBDF-UHFFFAOYSA-N [K].NCCCC(O)=O Chemical compound [K].NCCCC(O)=O BEKNCYCIKXGBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000010891 toxic waste Substances 0.000 description 3
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- BXYQHDXDCJQOFD-UHFFFAOYSA-N 3-cyanopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC#N BXYQHDXDCJQOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения лекарственного препарата "Аминалон". The invention relates to the field of organic chemistry and may find application in the pharmaceutical industry for the preparation of the drug Aminalon.
Известен четырехстадийный способ получения γ-аминомасляной кислоты из этилового эфира β-хлорпропионовой кислоты и цианистого калия, включающий получение этилового эфира β-цианпропионовой кислоты, гидрирование нитрильной группы до аминогруппы при высоком давлении 100 - 110 атм на Ni-скелетном катализаторе, превращение эфира в калиевую соль γ-аминомасляной кислоты и перевод последней в свободную γ-аминомасляную кислоту действием уксусной кислоты. После упаривания растворителя γ-аминомасляная кислота выделяется в виде осадка, ацетат калия остается растворенным в абсолютном спирте. Очистку γ-аминомасляной кислоты проводят перекристаллизацией из водно-этанольного раствора. Очищенная γ-аминомасляная кислота имеет температуру плавления 202oC.A known four-step method for producing γ-aminobutyric acid from ethyl ester of β-chloropropionic acid and potassium cyanide, which includes the preparation of ethyl ester of β-cyanopropionic acid, hydrogenation of the nitrile group to the amino group at a high pressure of 100-110 atm on a Ni-skeletal catalyst, the conversion of ether to potassium a salt of γ-aminobutyric acid and the conversion of the latter into free γ-aminobutyric acid by the action of acetic acid. After evaporation of the solvent, γ-aminobutyric acid is precipitated, and potassium acetate remains dissolved in absolute alcohol. Purification of γ-aminobutyric acid is carried out by recrystallization from a water-ethanol solution. Purified γ-aminobutyric acid has a melting point of 202 o C.
Выход γ-аминомасляной кислоты на взятый этиловый эфир β-хлорпропионовой кислоты составляет 67% (
Недостатками этого способа являются многостадийность, использование ядовитых веществ, низкий выход конечного продукта. Следствием указанных недостатков является непригодность данного способа для промышленного использования. The disadvantages of this method are multi-stage, the use of toxic substances, low yield of the final product. The consequence of these disadvantages is the unsuitability of this method for industrial use.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам к предлагаемому является известный двухстадийный способ получения γ-аминомасляной кислоты из α-пирролидона (
Согласно этому способу, к 1 части α-пирролидона добавляют 2,5 части гидроокиси бария и 10 частей воды. Кипятят при перемешивании 2 часа. При этом α-пирролидон превращается в бариевую соль γ-аминомасляной кислоты. Избыток гидроокиси бария переводят в карбонат бария, пропуская через реакционную массу углекислый газ. Отделяют карбонат бария фильтрацией и фильтрат обрабатывают рассчитанным количеством серной кислоты для превращения бариевой соли в свободную γ-аминомасляную кислоту. Образующийся при этом сульфат бария отделяют фильтрацией. Фильтрат упаривают на паровой бане до появления кристаллов, приливают к остатку пятикратный избыток (по объему) абсолютного этанола. Целевой продукт очищают перекристаллизацией из водно-этанольного раствора при температуре 10 - 15oC. Полученный продукт имеет температуру плавления 202oC. Выход γ-аминомасляной кислоты составляет 70%.According to this method, 2.5 parts of barium hydroxide and 10 parts of water are added to 1 part of α-pyrrolidone. Boil with stirring for 2 hours. In this case, α-pyrrolidone is converted into the barium salt of γ-aminobutyric acid. Excess barium hydroxide is converted to barium carbonate, passing carbon dioxide through the reaction mass. Barium carbonate is separated by filtration, and the filtrate is treated with a calculated amount of sulfuric acid to convert the barium salt to free γ-aminobutyric acid. The resulting barium sulfate is separated by filtration. The filtrate is evaporated on a steam bath until crystals appear, a five-fold excess (by volume) of absolute ethanol is added to the residue. The target product is purified by recrystallization from a water-ethanol solution at a temperature of 10 - 15 o C. The resulting product has a melting point of 202 o C. The yield of γ-aminobutyric acid is 70%.
Способ позволяет упростить процесс, повысить выход целевого продукта с 67% до 70%, не устраняя, однако, другие существенные недостатки. The method allows to simplify the process, increase the yield of the target product from 67% to 70%, without eliminating, however, other significant disadvantages.
Существенными недостатками этого способа являются: 1) невысокий выход целевого продукта; 2) большое количество токсичных отходов (4,71 кг токсичных солей бария на 1 кг продукта) и связанные с этим большие затраты по их обезвреживанию. Significant disadvantages of this method are: 1) low yield of the target product; 2) a large amount of toxic waste (4.71 kg of toxic barium salts per 1 kg of product) and the associated large costs of their disposal.
В рамках данной заявки решается задача улучшения экологических характеристик процесса за счет повышения выхода целевого продукта, исключения токсичных отходов и уменьшения общего количества отходов, что позволяет на этой основе разработать технологию промышленного производства γ-аминомасляной кислоты. In the framework of this application, the task of improving the environmental characteristics of the process by increasing the yield of the target product, eliminating toxic waste and reducing the total amount of waste is solved, which allows us to develop a technology for the industrial production of γ-aminobutyric acid on this basis.
Поставленная задача решается тем, что из α-пирролидона получают калиевую соль γ-аминомасляной кислоты, из которой свободную γ-аминомасляную кислоту выделяют действием уксусной кислоты, а кристаллизацию и перекристаллизацию проводят из бутанола, причем для кристаллизации γ-аминомасляной кислоты в качестве растворителя используется фильтрат, полученный при перекристаллизации γ-аминомасляной кислоты с предыдущей операции. The problem is solved in that a potassium salt of γ-aminobutyric acid is obtained from α-pyrrolidone, from which free γ-aminobutyric acid is isolated by the action of acetic acid, and crystallization and recrystallization are carried out from butanol, and the filtrate is used as a solvent to crystallize γ-aminobutyric acid obtained by recrystallization of γ-aminobutyric acid from a previous operation.
Указанные приемы позволяют повысить выход γ-аминомасляной кислоты до 88,4%, упростить технологию за счет уменьшения числа стадий, исключить токсичные отходы и снизить общее количество отходов примерно в 4 раза по сравнению с прототипом (1,20 кг ацетата калия на 1 кг продукта), получить продукт фармакопейной чистоты. These methods can increase the yield of γ-aminobutyric acid to 88.4%, simplify the technology by reducing the number of stages, eliminate toxic waste and reduce the total amount of waste by about 4 times compared with the prototype (1.20 kg of potassium acetate per 1 kg of product ), get a product of pharmacopeia purity.
Синтез γ-аминомасляной кислоты можно представить следующими уравнениями:
KOOC-CH2-CH2-CH2-NH2 + AcOH ---> HOOC-CH2-CH2-CH2-NH2 + AcOK
Пример 1.The synthesis of γ-aminobutyric acid can be represented by the following equations:
KOOC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH 2 + AcOH ---> HOOC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH 2 + AcOK
Example 1
В стеклянный реактор емкостью 250 мл, снабженный мешалкой, рубашкой для обогрева и охлаждения, обратным холодильником и насадкой Дина-Старка, загружают 17,19 г (0,20 моль) α-пирролидона, 14,52 г (0,22 моль) едкого кали и 8 мл (0,44 моль) воды. При перемешивании смесь нагревают до 100 - 105oC и выдерживают при этой температуре 3 часа. Охлаждают до 60 - 65oC, приливают 150 мл бутанола и под вакуумом при температуре 60 - 65oC отгоняют воду с бутанолом. Сконденсировавшийся бутанол после отделения воды непрерывно возвращают в реактор. Приливают 13,84 мл (0,24 моль) уксусной кислоты. Реакционную массу охлаждают до 40oC и при перемешивании выдерживают 1,5 - 2 часа для кристаллизации γ-аминомасляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают два раза бутанолом по 18 мл, отжимают. Очищают продукт перекристаллизацией. Для этого полученный осадок растворяют в 18 мл воды при температуре 55 - 60oC и фильтруют. Полученный водный раствор γ-аминомасляной кислоты дозируют в сосуд с насадкой Дина-Старка. Предварительно в сосуд приливают 92 мл бутанола, нагревают до 55 - 60oC и создают вакуум, чтобы поступающая с раствором γ-аминомасляной кислоты вода отгонялась с бутанолом. Конденсирующийся бутанол после отделения воды в насадке Дина-Старка непрерывно возвращают в реактор. Скорость дозирования водного раствора γ-аминомасляной кислоты поддерживают равной скорости отгонки воды. Смесь охлаждают до 20 - 25oC, выдерживают при перемешивании 1,5 - 2 часа и образовавшийся осадок отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают 3 раза бутанолом по 20 мл и сушат при 60 - 65oC до постоянного веса. Получают 16,96 г γ-аминомасляной кислоты. Выход составляет 82,27%; температура плавления 202oC. Литературные данные: tпл. = 202oC (
Пример 2. Example 2
В реактор (по примеру 1) загружают исходные реагенты. Смесь нагревают и выдерживают, как описано в примере 1. Охлаждают до 60 - 65oC и приливают 150 мл фильтрата, полученного на стадии перекристаллизации предыдущего опыта по получению γ-аминомасляной кислоты.In the reactor (according to example 1) load the starting reagents. The mixture is heated and maintained as described in Example 1. It is cooled to 60 - 65 ° C and 150 ml of the filtrate obtained in the recrystallization step of the previous experiment for the preparation of γ-aminobutyric acid are added.
Сравнительные данные предлагаемого способа и прототипа представлены в таблице. Comparative data of the proposed method and prototype are presented in the table.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98116406A RU2154628C2 (en) | 1998-08-28 | 1998-08-28 | METHOD OF PREPARING γ-AMINOBUTYRIC ACID |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98116406A RU2154628C2 (en) | 1998-08-28 | 1998-08-28 | METHOD OF PREPARING γ-AMINOBUTYRIC ACID |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98116406A RU98116406A (en) | 2000-04-27 |
| RU2154628C2 true RU2154628C2 (en) | 2000-08-20 |
Family
ID=20210050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98116406A RU2154628C2 (en) | 1998-08-28 | 1998-08-28 | METHOD OF PREPARING γ-AMINOBUTYRIC ACID |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2154628C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2202538C2 (en) * | 2001-05-04 | 2003-04-20 | Савельев Евгений Александрович | Method of synthesis of 4-aminobutyric acid |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE5153A (en) * | Direktion der Extraktfabrik Braunschweig in Braunschweig | Process for the purification of sugar filling compounds and raw sugar into consumer sugar by leaching with concentrated alcohol | ||
| DE4440687A1 (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-23 | Bayer Ag | Prepn. of omega-amino-4-(1,1-di:methyl propyl) caproic acid, used for prepn. of polymers |
-
1998
- 1998-08-28 RU RU98116406A patent/RU2154628C2/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE5153A (en) * | Direktion der Extraktfabrik Braunschweig in Braunschweig | Process for the purification of sugar filling compounds and raw sugar into consumer sugar by leaching with concentrated alcohol | ||
| DE4440687A1 (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-23 | Bayer Ag | Prepn. of omega-amino-4-(1,1-di:methyl propyl) caproic acid, used for prepn. of polymers |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HOUBENWEYL, Metoden der Organishen Chemie, 4 th. Bd. XI/2, S. 507, 1958. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2202538C2 (en) * | 2001-05-04 | 2003-04-20 | Савельев Евгений Александрович | Method of synthesis of 4-aminobutyric acid |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2839344B2 (en) | Method for producing cyclic amino acid and intermediate thereof | |
| JP2002509551A (en) | Malonic acid and its esters | |
| CN110590635A (en) | Preparation method of levetiracetam and intermediate thereof | |
| RU2289572C2 (en) | Method for preparing 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid | |
| CN111285782B (en) | Preparation method of 1-cyano-cyclohexyl acetonitrile | |
| RU2470919C2 (en) | Method of producing toluidine compound | |
| RU2154628C2 (en) | METHOD OF PREPARING γ-AMINOBUTYRIC ACID | |
| Galat | A New Synthesis of β-Alanine | |
| WO2016146049A1 (en) | Industrial preparation method of midazolam | |
| CN114763328A (en) | Preparation method and application of 2-cyano-2-valproic acid | |
| EP0252353B1 (en) | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-one-1-yl-acetamide, preparation and use | |
| DE69608862T2 (en) | Process for the preparation of an optically active 2-hydroxy-4-arylbutyric acid or its ester and intermediate therefor | |
| Jack | A NEW SYNTHESIS FOR 1‐AMINOHYDANTOIN AND NITROFURANTOIN | |
| JPH0136462B2 (en) | ||
| CN110669022B (en) | Micro-channel continuous preparation method of 5-methyl isoxazole-4-formic acid | |
| KR100814597B1 (en) | Separation Method of Methyl 4-formylbenzoate and Dimethylterephthalate | |
| JPH029576B2 (en) | ||
| CN108409592B (en) | Levetiracetam impurity and synthetic method thereof | |
| US6087499A (en) | Process for producing 5-perfluoroalkyluracil derivatives | |
| JP2000072719A (en) | Method for producing allyl 2-hydroxyisobutyrate | |
| SU535294A1 (en) | Method for producing 2,5-dichloro-4-alkyl mercaptophenols | |
| KR100881890B1 (en) | Method for preparing safogrelate hydrochloride | |
| CN116710426B (en) | Method for preparing heterogeneous linear carbonate by using catalyst with excellent solubility | |
| CN112979560B (en) | Method for preparing uracil | |
| US6333429B1 (en) | Process for preparing alkali metal salts of malonic monoalkyl esters |