RU2152947C2 - Method of preparing amorphous acsetyl cephuroxime having low melting point - Google Patents
Method of preparing amorphous acsetyl cephuroxime having low melting point Download PDFInfo
- Publication number
- RU2152947C2 RU2152947C2 RU98117459/04A RU98117459A RU2152947C2 RU 2152947 C2 RU2152947 C2 RU 2152947C2 RU 98117459/04 A RU98117459/04 A RU 98117459/04A RU 98117459 A RU98117459 A RU 98117459A RU 2152947 C2 RU2152947 C2 RU 2152947C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- melting point
- cefuroxime axetil
- amorphous
- solvent
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Description
Данное изобретение относится к способу приготовления аморфного цефуроксима аксетила, имеющего низкую точку плавления, точнее, в котором готовят твердую среду, гомогенно включающую цефуроксим аксетил, и где добавляют воду с более низкой температурой, чем точка плавления твердой среды, для получения аморфного цефуроксима аксетила, имеющего низкую точку плавления и высокую биодоступность при высокой чистоте и высоком выходе. This invention relates to a method for the preparation of amorphous cefuroxime axetil having a low melting point, more precisely, in which a solid medium is prepared homogeneously comprising cefuroxime axetil, and where water with a lower temperature than the melting point of the solid medium is added to obtain an amorphous cefuroxime axetil having low melting point and high bioavailability with high purity and high yield.
Описание предшествующего уровня техники. Description of the prior art.
"Аморфный цефуроксим аксетил, имеющий низкую точку плавления", означает, что аморфный цефуроксим аксетил имеет точку плавления 94-96oC и относится к AI между аморфным AI и аморфным AII, указанным в Acta Polon. Pharm.-Drug Research. Vol. 52, N 5. pp. 397-401, 1995.“Amorphous cefuroxime axetil having a low melting point” means that amorphous cefuroxime axetil has a melting point of 94-96 ° C. and refers to A I between amorphous A I and amorphous A II as specified in Acta Polon. Pharm.-Drug Research. Vol. 52, N 5. pp. 397-401, 1995.
Цефуроксим является ценным антибиотиком, который имеет широкий спектр активности против граммположительных и граммотрицательных микроорганизмов и широко используется в клинической практике, поскольку хорошо переносится млекопитающими. Однако в тех случаях, когда цефуроксим вводится перорально, он плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте и присутствует в сыворотке крови и моче в низкой концентрации, и в результате цефуроксим вводят не перорально, а парэнтерально. Следовательно, имеется потребность в новом препарате цефуроксима, который может легко всасываться в желудочно-кишечном тракте после перорального приема. Cefuroxime is a valuable antibiotic that has a wide spectrum of activity against gram-positive and gram-negative microorganisms and is widely used in clinical practice, as it is well tolerated by mammals. However, in cases where cefuroxime is administered orally, it is poorly absorbed in the gastrointestinal tract and is present in the blood serum and urine in a low concentration, and as a result cefuroxime is administered not orally, but parenterally. Therefore, there is a need for a new cefuroxime preparation that can be easily absorbed in the gastrointestinal tract after oral administration.
При пероральном введении соединений ряда цефалоспорина, включая цефуроксим, важно максимально усилить всасывание антибиотика в желудочно-кишечном тракте и свести до минимума количество антибиотика, оставшегося в нем, что таким образом обеспечит высокую биодоступность. Антибиотик, который не всасывается, будет неэффективным для клинического применения и может вызывать побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте. Между тем, когда карбоксильная группа цефуроксима соответствующим образом этерифицирована, всасываемость цефуроксима в желудочно-кишечном тракте заметно увеличивается, и этерифицированная группа гидролизуется под действием ферментов, присутствующих в сыворотке крови и тканях организма, с образованием основной (родительской) кислоты, активной в качестве антибиотика. Цефуроксим аксетил является одним из наиболее важных соединений этерифицированных соединений цефуроксима. Цефуроксим аксетил обозначается как 1-ацетоксиэтил(6R,7R)-3-карбамоилоксиметил-7- [(Z)-2-(пур-2-ил)-2-(метоксиимино) ацетамидо]сеф-3-m-4-карбоксилат (син изомер), и применяется для лечения различных заболеваний и инфекций, вызываемых патогенными бактериями, при пероральном или ректальном введении. With the oral administration of compounds of a series of cephalosporin, including cefuroxime, it is important to maximize the absorption of the antibiotic in the gastrointestinal tract and minimize the amount of antibiotic remaining in it, thereby ensuring high bioavailability. An antibiotic that is not absorbed will be ineffective for clinical use and may cause side effects in the gastrointestinal tract. Meanwhile, when the carboxyl group of cefuroxime is appropriately esterified, the absorption of cefuroxime in the gastrointestinal tract increases markedly, and the esterified group is hydrolyzed by enzymes present in the blood serum and body tissues to form the main (parent) acid, which is active as an antibiotic. Cefuroxime axetil is one of the most important compounds of the esterified cefuroxime compounds. Cefuroxime axetil is designated as 1-acetoxyethyl (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- [(Z) -2- (pur-2-yl) -2- (methoxyimino) acetamido] seph-3-m-4-carboxylate (syn isomer), and is used to treat various diseases and infections caused by pathogenic bacteria when administered orally or rectally.
В Британском патенте N 1571683 сообщалось, что цефуроксим аксетил продуцируется либо в кристаллической, либо в аморфной форме. British Patent No. 1,571,683 teaches that cefuroxime axetil is produced in either crystalline or amorphous form.
Кроме того, цефуроксим аксетил отличается от предыдущих цефалоспориновых соединений по своим свойствам тем, что имеет лучшую биодоступность и химическую стабильность, будучи в аморфной форме, чем в кристаллической форме. Патенты (Европейский патент N 107276, Корейский патент N 42097) относятся к способу получения аморфного цефуроксима аксетила. In addition, cefuroxime axetil differs from previous cephalosporin compounds in its properties in that it has better bioavailability and chemical stability, being in amorphous form than in crystalline form. Patents (European patent N 107276, Korean patent N 42097) relate to a method for producing amorphous cefuroxime axetil.
Цефуроксим аксетил обладает асимметричным атомом углерода в 1 положении 1-ацетоксиэтиловой группы, и, следовательно, соединение может существовать в форме R- или S-изомера или их смесей. В случае аморфного цефуроксима аксетила смесь R- и S-изомеров имеет более высокую биодоступность и повышенную растворимость по сравнению с одним аморфным R-изомером или S-иэомером. Соотношение R-изомера и S-изомера в смеси, молярное отношение R-изомера к S-изомеру может колебаться от 0,9:1 до 1,1:1, предпочтительно оно составляет 1:1 (Европейский патент N 107276, Корейский патент N 42097). Cefuroxime axetil has an asymmetric carbon atom in the 1-position of the 1-acetoxyethyl group, and therefore, the compound may exist in the form of the R- or S-isomer or mixtures thereof. In the case of amorphous cefuroxime axetil, a mixture of R and S isomers has a higher bioavailability and increased solubility compared to a single amorphous R isomer or S isomer. The ratio of the R-isomer to the S-isomer in the mixture, the molar ratio of the R-isomer to the S-isomer can range from 0.9: 1 to 1.1: 1, preferably it is 1: 1 (European patent N 107276, Korean patent N 42097).
Кроме того, аморфный цефуроксим аксетил различается по физическим и химическим свойствам в зависимости от способа приготовления (Acta Poloniac Pharmaceutica - Drug Research, 4 -Vol. 52, N 5, pp.397-401, 1995). Аморфный цефуроксим аксетил имеет точку плавления 94-96o, когда его получают методом быстрого выпаривания растворителя, но его точка плавления составляет 135-138oC, когда его готовят методом осаждения растворителя, при котором цефуроксим аксетил осаждают при добавлении раствора цефуроксима аксетила, при перемешивании, в другой полярный растворитель. Такое различие, как точка плавления, вызывает изменение физических свойств и далее приводит к изменению его биодоступности. Следовательно, аморфный цефуроксим аксетил, имеющий точку плавления 94-96oC, проявляет значительно более высокую биодоступность.In addition, amorphous cefuroxime axetil differs in physical and chemical properties depending on the preparation method (Acta Poloniac Pharmaceutica - Drug Research, 4-Vol. 52, No. 5, pp.397-401, 1995). Amorphous cefuroxime axetil has a melting point of 94-96 ° when it is prepared by rapid evaporation of the solvent, but its melting point is 135-138 ° C when it is prepared by solvent precipitation, in which cefuroxime axetil is precipitated by adding cefuroxime axetil, with stirring in another polar solvent. Such a difference as the melting point causes a change in physical properties and further leads to a change in its bioavailability. Therefore, amorphous cefuroxime axetil, having a melting point of 94-96 o C, shows a significantly higher bioavailability.
Имеется несколько ранее известных способов, таких как сушка распылением, вальцовая сушка, осаждение растворителем и лиофилизация (Европейский патент N 107276, Корейский патент N 42097). Первый, сушка распылением, при которой происходит удаление растворителя при быстром выпаривании растворителя после распыления раствора, является наиболее желательным способом получения аморфного цефуроксима аксетила среди запатентованных способов. Однако сушка распылением при ее использовании имеет много недостатков. Так, для нее необходима сложная установка оборудования, и она не может удалить примеси, включенные в исходный материал или вновь образующиеся в процессе, и наряду с большими количествами аморфного цефуроксима аксетила может иметь место включение кристаллической формы в зависимости от условий способа. Кроме того, выход является низким и непостоянным и колеблется между 50,6 и 90%. There are several previously known methods, such as spray drying, roller drying, solvent precipitation, and lyophilization (European Patent No. 107276, Korean Patent No. 42097). First, spray drying, in which the solvent is removed by rapidly evaporating the solvent after spraying the solution, is the most desirable method of obtaining amorphous cefuroxime axetil among patented methods. However, spray drying when used has many disadvantages. So, it requires a complex installation of equipment, and it cannot remove impurities included in the starting material or newly formed in the process, and along with large amounts of amorphous cefuroxime axetil, the inclusion of a crystalline form may take place depending on the conditions of the method. In addition, the yield is low and erratic and ranges between 50.6 and 90%.
Второй, вальцовая сушка, является способом, при котором растворитель быстро выпаривается из раствора на поверхности валиков и имеет аналогичные с сушкой распылением недостатки. Кроме того, для него необходимо сложное оборудование и управление операциями, и при нем невозможно удалить примеси, либо включенные в исходный материал, либо вновь образованные. Он очень неудобен для промышленных условий, поскольку продукт необходимо извлекать из валиков. The second, roller drying, is a method in which the solvent is rapidly evaporated from the solution on the surface of the rollers and has the disadvantages similar to spray drying. In addition, it requires sophisticated equipment and operations management, and with it it is impossible to remove impurities, either included in the source material or newly formed. It is very inconvenient for industrial conditions, since the product must be removed from the rollers.
Сушка распылением и вальцовая сушка являются способами быстрого выпаривания, которые удаляют растворитель из раствора при быстром выпаривании растворителя. Spray drying and roller drying are fast evaporation methods that remove the solvent from the solution by rapid evaporation of the solvent.
Третий, осаждение растворителем, является способом, при котором продукт осаждается при смешении раствора с растворителями различной полярности, и он имеет следующие недостатки. Наряду с большими количествами аморфной формы полученный продукт может содержать кристаллическую форму, в зависимости от условий получения, и выход препарата является низким и непостоянным в пределах от 68,3 до 91,7%. Более того, в способе осаждения раствор следует добавлять медленно в целях защиты от коагуляции, и для его осуществления необходимы точные приемы, такие как постоянное продувание газа или смешение с различными растворителями. Third, solvent precipitation is a method in which a product precipitates by mixing a solution with solvents of different polarity, and it has the following disadvantages. Along with large amounts of amorphous form, the resulting product may contain a crystalline form, depending on the conditions of preparation, and the yield of the drug is low and unstable in the range from 68.3 to 91.7%. Moreover, in the precipitation method, the solution should be added slowly in order to protect against coagulation, and its implementation requires precise techniques, such as continuous gas purging or mixing with various solvents.
Наконец, лиофилизация является способом, при котором продукт получают при сублимации твердого материала, который гомогенно включает цефуроксим аксетил, при температуре ниже, чем точка плавления твердого материала. Он имеет много следующих недостатков. Для осуществления этого способа необходимо дорогое и сложное оборудование, и он не может удалить примеси, включенные в исходный материал. И он требует дополнительного процесса очистки, при котором продукты разбивают на маленькие частицы, просеивают и высушивают вновь после лиофилизации в течение соответствующего количества часов, поскольку при этом способе очень трудно полностью удалить растворитель. Finally, lyophilization is a method in which a product is obtained by sublimation of a solid material that homogeneously comprises cefuroxime axetil at a temperature lower than the melting point of the solid material. It has many of the following disadvantages. To implement this method, expensive and complex equipment is necessary, and it cannot remove impurities included in the starting material. And it requires an additional purification process, in which the products are broken up into small particles, sieved and dried again after lyophilization for the appropriate number of hours, since with this method it is very difficult to completely remove the solvent.
Краткое описание изобретения. A brief description of the invention.
В течение длительного периода времени проводились исследования по поиску доступного способа приготовления цефуроксима аксетила, имеющего низкую точку плавления и высокую биодоступность. В результате исследований был создан простой способ получения аморфного цефуроксима аксетила типа AI, имеющего низкую точку плавления, который заключается в следующем. Готовят твердый материал, гомогенно включающий цефуроксим аксетил, и к твердому материалу добавляют воду с температурой ниже точки плавления твердой среды и перемешивают для обеспечения осаждения аморфного цефуроксима аксетила, который отфильтровывают, промывают и сушат при пониженном давлении для получения желаемого продукта.For a long period of time, studies have been conducted to find an affordable method for the preparation of cefuroxime axetil having a low melting point and high bioavailability. As a result of research, a simple method was created for the preparation of amorphous cefuroxime axetil type A I having a low melting point, which is as follows. A solid material is prepared homogeneously including cefuroxime axetil, and water with a temperature below the melting point of the solid medium is added to the solid material and mixed to allow precipitation of the amorphous cefuroxime axetil, which is filtered off, washed and dried under reduced pressure to obtain the desired product.
Следовательно, предметом данного изобретения является создание способа приготовления аморфного цефуроксима аксетила, имеющего низкую точку плавления, высокую чистоту, а также высокую биодоступность. Therefore, the subject of this invention is to provide a method for the preparation of amorphous cefuroxime axetil having a low melting point, high purity, and high bioavailability.
Данное изобретение относится к способу приготовления аморфного цефуроксима аксетила, имеющего низкую точку плавления, отличающемуся включением следующих стадий:
(a) стадии получения расплавленного раствора, гомогенно включающего цефуроксим аксетил, путем добавления кристаллического цефуроксима аксетила, одного или смеси кристаллического и аморфного цефуроксима аксетила, к расплавленной твердой среде, поддерживаемой при более высокой температуре, чем ее точка плавления;
(b) стадии приготовления твердого материала, гомогенно включающего цефуроксим аксетил, охлаждением упомянутого расплавленного раствора до более низкой температуры, чем точка плавления;
(c) стадии приготовления осадка аморфного цефуроксима аксетила, имеющего низкую точку плавления, при добавлении воды с более низкой температурой, чем точка плавления твердой среды, к упомянутому твердому материалу, и
(d) стадии извлечения упомянутого осадка.This invention relates to a method for the preparation of amorphous cefuroxime axetil having a low melting point, characterized by the inclusion of the following stages:
(a) the steps of producing a molten solution homogeneously comprising cefuroxime axetil by adding crystalline cefuroxime axetil, one or a mixture of crystalline and amorphous cefuroxime axetil, to a molten solid medium maintained at a higher temperature than its melting point;
(b) the step of preparing a solid material homogeneously comprising cefuroxime axetil by cooling said molten solution to a lower temperature than the melting point;
(c) a step for preparing a precipitate of amorphous cefuroxime axetil having a low melting point by adding water at a lower temperature than the melting point of the solid medium to said solid material, and
(d) a step for recovering said precipitate.
Подробное описание изобретения. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Данное изобретение относится к приготовлению аморфного цефуроксима аксетила, имеющего низкую точку плавления и высокую биодоступность, из одного кристаллического цефуроксима аксетила или смеси кристаллического и аморфного цефуроксима аксетила. This invention relates to the preparation of amorphous cefuroxime axetil, having a low melting point and high bioavailability, from one crystalline cefuroxime axetil or a mixture of crystalline and amorphous cefuroxime axetil.
Первое, после того как готовят расплавленный раствор твердой среды при более высокой температуре, чем точка плавления твердой среды, кристаллический цефуроксим аксетил или смесь кристаллического и аморфного цефуроксима аксетила растворяют в растворе. На этом этапе желательно выбрать твердую среду, которая имеет относительно высокую точку плавления между 0 и 25oC и может смешиваться с водой. Если точка плавления твердой среды находится ниже 0oC, может иметь место коагуляция, когда добавляют воду с более низкой температурой, чем точка плавления твердой среды. Если точка плавления твердой среды выше, чем 25oC, это создает неудобство, поскольку твердый материал следует нагревать, чтобы растворить, и только затем его можно использовать.First, after a molten solution of a solid medium is prepared at a higher temperature than the melting point of a solid medium, crystalline cefuroxime axetil or a mixture of crystalline and amorphous cefuroxime axetil is dissolved in the solution. At this stage, it is desirable to choose a solid medium that has a relatively high melting point between 0 and 25 o C and can be mixed with water. If the melting point of the solid medium is below 0 o C, coagulation may occur when water with a lower temperature than the melting point of the solid medium is added. If the melting point of the solid medium is higher than 25 o C, this creates an inconvenience, since the solid material must be heated to dissolve, and only then it can be used.
Материалом среды в жидкой фазе, который можно использовать для твердой среды по данному изобретению, может быть диметилсульфоксид, диоксан или t-бутиловый спирт, предпочтительно диметилсульфоксид или диоксан. The liquid medium material that can be used for the solid medium of the present invention may be dimethyl sulfoxide, dioxane or t-butyl alcohol, preferably dimethyl sulfoxide or dioxane.
Твердую среду, гомогенно включающую цефуроксим аксетил, получают охлаждением используемого материала среды до более низкой температуры, чем точка плавления твердой среды. На этом этапе, если температура охлаждения выше, чем точка плавления твердой среды, материал среды, находящейся в жидкой фазе, при быстром смешивании с водой в целях получения быстрого осаждения цефуроксима аксетила, коагулирует, и трудно извлечь осадок на следующей стадии, на которой добавляют воду. A solid medium homogeneously comprising cefuroxime axetil is obtained by cooling the medium used to a lower temperature than the melting point of the solid medium. At this stage, if the cooling temperature is higher than the melting point of the solid medium, the material of the medium in the liquid phase, when rapidly mixed with water in order to obtain rapid precipitation of axetil cefuroxime, coagulates, and it is difficult to remove the precipitate in the next stage, in which water is added .
Желательно охладить твердую среду до более низкой температуры, чем точка плавления твердой среды, при разнице температур в пределах от 5 до 25oС. Когда среду охлаждают до более низкой температуры, чем точка плавления среды, при разнице температур менее чем 5oC, небольшое количество твердой среды может смешиваться вместе в жидком состоянии и может иметь место коагуляция в результате повышенной растворимости твердой среды, когда получают осадок при добавлении воды. Кроме того, когда твердую среду охлаждают до более низкой температуры, чем точка плавления среды, при разнице температур более чем в 25oС, осадок, возможно, не образуется, поскольку твердая среда не солюбилизирована плавно. В результате этого, когда на следующей стадии добавляют воду, вода замерзает на поверхности твердой среды при контакте. Это неэкономично, поскольку поддержание низкотемпературного охлаждения является дорогостоящим.It is desirable to cool the solid medium to a lower temperature than the melting point of the solid medium, with a temperature difference in the range of 5 to 25 ° C. When the medium is cooled to a lower temperature than the melting point of the medium, when the temperature difference is less than 5 ° C. the amount of solid medium can be mixed together in a liquid state and coagulation can occur as a result of the increased solubility of the solid medium when a precipitate is obtained by adding water. In addition, when the solid medium is cooled to a lower temperature than the melting point of the medium, with a temperature difference of more than 25 ° C. , a precipitate may not form, since the solid medium is not solubilized smoothly. As a result of this, when water is added in the next step, the water freezes on the surface of the solid medium upon contact. This is not economical since maintaining low temperature cooling is expensive.
На следующей стадии образуется осадок при добавлении воды в твердую среду, поддерживаемую при вышеуказанной охлаждающей температуре, с последующим перемешиванием. На этом этапе желательно поддерживать температуру воды, добавляемой к твердой среде, при более низком значении, чем точка ее плавления. Если температура добавляемой воды выше, чем точка плавления твердой среды, может иметь место некоторая коагуляция в результате повышенной растворимости твердой среды в воде. Наиболее желательно, если температура добавляемой воды будет находиться между 0o и 5oC. Это удобно, и, следовательно, выгодно использовать воду с температурой между 0 и 5oC потому, что ее легко приготовить при добавлении воды ко льду без специального регулирования температуры.In the next step, a precipitate forms when water is added to the solid medium maintained at the above cooling temperature, followed by stirring. At this stage, it is desirable to maintain the temperature of the water added to the solid medium at a lower value than its melting point. If the temperature of the added water is higher than the melting point of the solid medium, some coagulation may occur as a result of the increased solubility of the solid medium in water. It is most desirable if the temperature of the added water is between 0 o and 5 o C. This is convenient, and therefore it is advantageous to use water with a temperature between 0 and 5 o C because it is easy to prepare by adding water to ice without special temperature control .
На стадии образования осадка желательно добавлять воду в объеме, в 15-20 раз превышающем таковой для твердой среды, и перемешивать со скоростью 600-1000 об/мин в течение 10-30 минут. At the stage of sedimentation, it is desirable to add water in a volume 15-20 times higher than that for a solid medium, and mix at a speed of 600-1000 rpm for 10-30 minutes.
Образовавшийся осадок отфильтровывают при пониженном давлении, последовательно промывают водой и гексаном и высушивают под вакуумом примерно в течение 20 часов при 40-60oC.The precipitate formed is filtered off under reduced pressure, washed successively with water and hexane, and dried under vacuum for about 20 hours at 40-60 ° C.
В результате вышеописанного способа приготовления аморфный цефуроксим аксетил, имеющий низкую точку плавления, воспроизводимо получают с выходом выше, чем 95%. Согласно данным анализа ЖХВД, аморфный цефуроксим аксетил, имеющий низкую точку плавления, получаемый способом по данному изобретению, является абсолютно чистым продуктом, имеющим чистоту выше, чем 97%, и молярное соотношение содержания R-изомера к S-изомеру составляет от 1:0,9 до 1: 1,1, что является желательным. Кроме того, аморфный цефуроксим аксетил по данному изобретению имеет точку плавления 94-96oC, т.е. находится в пределах, показывающих наилучшую биодоступность.As a result of the above-described preparation method, amorphous cefuroxime axetil having a low melting point is reproducibly obtained in a yield higher than 95%. According to the HPLC analysis, an amorphous cefuroxime axetil having a low melting point obtained by the method of this invention is an absolutely pure product having a purity higher than 97%, and the molar ratio of the content of the R-isomer to the S-isomer is from 1: 0. 9 to 1: 1.1, which is desirable. In addition, the amorphous cefuroxime axetil of the present invention has a melting point of 94-96 ° C, i.e. is within the range showing the best bioavailability.
Данное изобретение нового способа, полностью отличающегося от известных ранее, имеет преимущества получения исключительно аморфного цефуроксима аксетила с высоким выходом при использовании доступных и простых операций. This invention of a new method, completely different from previously known, has the advantages of producing exclusively amorphous cefuroxime axetil in high yield using available and simple operations.
Как показано выше, это изобретение полностью отличается от известных ранее тем, что продукт получают при его растворении в воде при поддержании твердой среды в твердом состоянии при температуре ниже, чем ее точка плавления. Как было упомянуто выше, ранее известные способы включают вальцовую сушку и сушку распылением, при которых продукт получают при быстром удалении растворителя после выпаривания растворителя, и метод осаждения растворителем, при котором продукт получают при смешивании раствора с растворителем другой полярности. As shown above, this invention is completely different from previously known in that the product is obtained by dissolving it in water while maintaining the solid medium in a solid state at a temperature lower than its melting point. As mentioned above, previously known methods include roller drying and spray drying, in which the product is obtained by quickly removing the solvent after evaporation of the solvent, and a solvent precipitation method in which the product is obtained by mixing the solution with a solvent of a different polarity.
Осаждение при замораживании по данному изобретению является полностью принципиально новым способом, который ранее не предлагался ни в одном методе. Кроме того, для данного изобретения не требуется специального оборудования и устройств, и в качестве основного растворителя используется дешевая вода, в то время как в методе быстрого удаления растворителя для быстрого удаления растворителя требуется специальное оборудование, и метод лиофилизации также нуждается в специальном оборудовании для поддержания пониженного давления для сублимации растворителя. И также данное изобретение имеет преимущество в обеспечении исключительно аморфного цефуроксима аксетила, имеющего низкую точку плавления, с высокой чистотой и высоким выходом, а также с высокой биодоступностью, в то время как при использовании метода осаждения растворителем может получиться аморфный цефуроксим аксетил, имеющий высокую точку плавления или включающий небольшие количества кристаллической формы. Freezing precipitation according to this invention is a completely fundamentally new method, which was not previously proposed in any method. In addition, the present invention does not require special equipment and devices, and cheap water is used as the main solvent, while the fast solvent removal method requires special equipment to quickly remove the solvent, and the lyophilization method also requires special equipment to maintain reduced pressure for sublimation of the solvent. And the invention also has the advantage of providing an exceptionally amorphous cefuroxime axetil having a low melting point, high purity and high yield, as well as high bioavailability, while using the solvent precipitation method can produce amorphous cefuroxime axetil having a high melting point or comprising small amounts of crystalline form.
Данное изобретение более детально описывается с помощью примеров, но изобретение не ограничивается этими примерами. The invention is described in more detail using examples, but the invention is not limited to these examples.
Кроме того, кристаллический цефуроксим аксетил, используемый в следующих примерах, готовили с высокой чистотой по методу, описанному в Британском патенте N 1571683. In addition, crystalline cefuroxime axetil used in the following examples was prepared with high purity according to the method described in British Patent No. 1,571,683.
Обозначение связей в ЯМР-анализах:
(d) - дублет, (s) - синглет, (m) - мультиплет, ppm - миллионные доли
Пример 1.The designation of the bonds in NMR analysis:
(d) - doublet, (s) - singlet, (m) - multiplet, ppm - parts per million
Example 1
Кристаллический цефуроксим аксетил (2 г, смесь R- и S-изомеров) растворяли в диметилсульфоксиде (7 мл) и охлаждали до 0oC до замерзания. Добавляли воду (110 мл) при температуре 5oС и перемешивали в течение 15 минут. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и последовательно промывали H2O (50 мл), циклогексаном, затем сушили в течение 20 часов при 50oC под вакуумом для получения 1,9 г аморфного цефуроксима аксетила.Crystalline cefuroxime axetil (2 g, a mixture of R and S isomers) was dissolved in dimethyl sulfoxide (7 ml) and cooled to 0 ° C. until freezing. Water (110 ml) was added at a temperature of 5 ° C. and stirred for 15 minutes. The precipitate formed was filtered off and washed successively with H 2 O (50 ml), cyclohexane, then dried for 20 hours at 50 ° C. under vacuum to obtain 1.9 g of amorphous cefuroxime axetil.
Выход: 95%. Yield: 95%.
Анализ ЖХВД:
Аморфный цефуроксим аксетил 97,4%.HPLC analysis:
Amorphous cefuroxime axetil 97.4%.
Соединения, относящиеся к цефалоспорину-2: 0,2%. Compounds related to cephalosporin-2: 0.2%.
Примеси: 1,2%. Impurities: 1.2%.
Соотношение R-изомер/S-изомер (ЖХВД): 1,02/1. The ratio of the R-isomer / S-isomer (HPLC): 1.02 / 1.
Содержание воды (Karl Filscher): 1,0%. Water content (Karl Filscher): 1.0%.
Точка плавления: 94-96oC.Melting point: 94-96 o C.
ЯМР (ДМСО-d6, ppm): δ 1,5(d, 3H), 2,0(d, 3H), 3,4~3,6(m, 2H), 3,9(s, 3H), 4,5-4,8(m, 2H), 5,2(m, 1H), 5,8(m, 1H), 6,5~6,7(m, 4H), 6,8~7,0(m, 1H), 7,8(m, 1H), 9,7(d, 1H).NMR (DMSO-d 6 , ppm): δ 1.5 (d, 3H), 2.0 (d, 3H), 3.4 ~ 3.6 (m, 2H), 3.9 (s, 3H) 4.5-4.8 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 6.5 ~ 6.7 (m, 4H), 6.8 ~ 7 0 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 9.7 (d, 1H).
ИК-спектр (KBr, см-1): 3480 или 3210 (NH, NH2 комплекс), 1782 ( β -лактам), 1760 (ацетат), 1720(4-эфирная группа), 1720 и 1594 (карбамат), 1676 и 1534 (7-амидо).IR spectrum (KBr, cm -1 ): 3480 or 3210 (NH, NH 2 complex), 1782 (β-lactam), 1760 (acetate), 1720 (4-ether group), 1720 and 1594 (carbamate), 1676 and 1534 (7-amido).
Рентгено-дифракционный анализ (силовой дифрактометр Shimadzu DX-1): пробу помещали в держатель проб и получали дифракционный пик со скоростью 4o/мин при 30 кВ, 30 мА линии Cuka. На этом этапе пики показывали ореол, который типичен для аморфной формы. И следовательно, продукт был идентифицирован как аморфная форма, без кристаллической формы.X-ray diffraction analysis (Shimadzu DX-1 power diffractometer): the sample was placed in a sample holder and a diffraction peak was obtained at a speed of 4 o / min at 30 kV, 30 mA of the Cuka line. At this stage, the peaks showed a halo, which is typical of the amorphous form. And therefore, the product was identified as an amorphous form, without a crystalline form.
Пример 2
Кристаллический цефуроксим аксетил (100 г, смесь R- и S-изомеров) растворяли в диметилсульфоксиде (350 мл) и охлаждали до 0oC до замерзания. Добавляли воду (5,3 л) при температуре 5oC и перемешивали в течение 20 минут. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и последовательно промывали H2O (2,5 л) и циклогексаном, затем сушили в течение 20 часов при 50oC под вакуумом для получения 95,6 г аморфного цефуроксима аксетила.Example 2
Crystalline cefuroxime axetil (100 g, a mixture of R and S isomers) was dissolved in dimethyl sulfoxide (350 ml) and cooled to 0 ° C. until freezing. Water (5.3 L) was added at 5 ° C. and stirred for 20 minutes. The precipitate formed was filtered off and washed successively with H 2 O (2.5 L) and cyclohexane, then dried for 20 hours at 50 ° C. under vacuum to obtain 95.6 g of amorphous cefuroxime axetil.
Выход: 95,6%. Yield: 95.6%.
Анализ ЖХВД:
Аморфный цефуроксим аксетил 97,0%.HPLC analysis:
Amorphous cefuroxime axetil 97.0%.
Соединения, относящиеся к цефалоспорину-2: 0,3%. Compounds related to cephalosporin-2: 0.3%.
Примеси: 1,3%. Impurities: 1.3%.
Соотношение R-изомер/S-изомер (ЖХВД): 1,04/1. The ratio of the R-isomer / S-isomer (HPLC): 1.04 / 1.
Содержание воды (Karl Filscher): 1,1%. Water content (Karl Filscher): 1.1%.
Точка плавления: 94-96oC.Melting point: 94-96 o C.
ЯМР (ДМСО-d6, ppm): δ 1,5(d, 3H), 2,0(d, 3H), 3,4~3,6(m, 2H), 3,9(s, 3H), 4,5~4,8(m, 2H), 5,2(m, 1H), 5,8(m, 1H), 6,5~6,7(m, 4H), 6,8~7,0(m, 1H), 7,8(m, 1H), 9,7(d, 1H).NMR (DMSO-d 6 , ppm): δ 1.5 (d, 3H), 2.0 (d, 3H), 3.4 ~ 3.6 (m, 2H), 3.9 (s, 3H) 4.5 ~ 4.8 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 6.5 ~ 6.7 (m, 4H), 6.8 ~ 7 0 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 9.7 (d, 1H).
ИК-спектр (KBr, см-1): 3480 или 3210 (NH, NH2 комплекс), 1782 ( β лактам), 1760(ацетат), 1720(4-эфирная группа), 1720 и 1594 (карбамат), 1676 и 1534 (7-амидо).IR (KBr, cm -1 ): 3480 or 3210 (NH, NH 2 complex), 1782 (β lactam), 1760 (acetate), 1720 (4-ether group), 1720 and 1594 (carbamate), 1676 and 1534 (7-amido).
Рентгено-дифракционный анализ (силовой дифрактометр Shimadzu DX-1): пробу помещали в держатель для проб и получали дифракционный пик со скоростью 4o/мин при 30 кВ, 30 мА линии Cuka. На этом этапе пики показывали ореол, который типичен для аморфной формы. И следовательно, продукт был идентифицирован как аморфная форма, без кристаллической.X-ray diffraction analysis (Shimadzu DX-1 power diffractometer): the sample was placed in a sample holder and a diffraction peak was obtained at a speed of 4 o / min at 30 kV, 30 mA of the Cuka line. At this stage, the peaks showed a halo, which is typical of the amorphous form. And therefore, the product was identified as an amorphous form, without crystalline.
Пример 3
Кристаллический цефуроксим аксетил (2 г, смесь R- и S-изомеров) растворяли в диоксане (6 мл) и охлаждали до 0oC до замерзания. Добавляли воду (100 мл) при температуре 5oC и перемешивали в течение 15 минут. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и последовательно промывали H2O (50 мл) и циклогексаном, затем сушили в течение 20 часов при 50oC под вакуумом для получения 1,9 г аморфного цефуроксима аксетила.Example 3
Crystalline cefuroxime axetil (2 g, a mixture of the R and S isomers) was dissolved in dioxane (6 ml) and cooled to 0 ° C. until freezing. Water (100 ml) was added at 5 ° C. and stirred for 15 minutes. The precipitate formed was filtered off and washed successively with H 2 O (50 ml) and cyclohexane, then dried for 20 hours at 50 ° C. under vacuum to obtain 1.9 g of amorphous cefuroxime axetil.
Выход: 95,0%. Yield: 95.0%.
Анализ ЖХВД:
Аморфный цефуроксим аксетил 96,8%.HPLC analysis:
Amorphous cefuroxime axetil 96.8%.
Соединения, относящиеся к цефалоспорину-2: 0,3%. Compounds related to cephalosporin-2: 0.3%.
Примеси: 1,4%. Impurities: 1.4%.
Соотношение R-изомер/S-изомер (ЖХВД): 0,98/1. The ratio of the R-isomer / S-isomer (HPLC): 0.98 / 1.
Содержание воды (Karl Filscher): 1,1%. Water content (Karl Filscher): 1.1%.
Точка плавления: 95-97oC.Melting point: 95-97 o C.
ЯМР (ДМСО-d6, ppm): δ 1,5(d, 3H), 2,0(d, 3H), 3,4~3,6(m, 2H), 3,9(s, 3H), 4,5~4,8(m, 2H), 5,2(m, 1H), 5,8(m, 1H), 6,5~6,7(m, 4H), 6,8~7,0(m, 1H), 7,8(m, 1H), 9,7(d, 1H).NMR (DMSO-d 6 , ppm): δ 1.5 (d, 3H), 2.0 (d, 3H), 3.4 ~ 3.6 (m, 2H), 3.9 (s, 3H) 4.5 ~ 4.8 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 6.5 ~ 6.7 (m, 4H), 6.8 ~ 7 0 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 9.7 (d, 1H).
ИК-спектр (KBr, см-1): 3480 или 3210 (NH, NH2 комплекс), 1782 ( β-лактам), 1760(ацетат), 1720(4-эфирная группа), 1720 и 1594 (карбамат), 1676 и 1534 (7-амидо).IR spectrum (KBr, cm -1 ): 3480 or 3210 (NH, NH 2 complex), 1782 (β-lactam), 1760 (acetate), 1720 (4-ether group), 1720 and 1594 (carbamate), 1676 and 1534 (7-amido).
Рентгено-дифракционный анализ (силовой дифрактометр Shimadzu DX-1): пробу помещали в держатель проб и получали дифракционный пик со скоростью 4o/мин при 30 кВ, 30 мА линии Cuka. На этом этапе пики показывали ореол, который типичен для аморфной формы. И следовательно, продукт был идентифицирован как аморфная форма, без кристаллической.X-ray diffraction analysis (Shimadzu DX-1 power diffractometer): the sample was placed in a sample holder and a diffraction peak was obtained at a speed of 4 o / min at 30 kV, 30 mA of the Cuka line. At this stage, the peaks showed a halo, which is typical of the amorphous form. And therefore, the product was identified as an amorphous form, without crystalline.
Как упоминалось выше, способ по данному изобретению не требует специального оборудования для быстрого выпаривания растворителя или поддержания вакуума для удаления твердой среды путем сублимации. Воду используют в качестве дешевого растворителя, и она особенно пригодна для промышленных условий, поскольку возможно получать аморфный цефуроксим аксетил, имеющий низкую точку плавления, высокую чистоту и высокий выход, а также высокую биодоступность. As mentioned above, the method according to this invention does not require special equipment for rapid evaporation of the solvent or maintaining a vacuum to remove the solid medium by sublimation. Water is used as a cheap solvent, and it is especially suitable for industrial conditions, since it is possible to obtain amorphous cefuroxime axetil having a low melting point, high purity and high yield, as well as high bioavailability.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970011765A KR100187959B1 (en) | 1997-03-31 | 1997-03-31 | Method for preparing low melting point amorphous cefuroxime acetyl |
| KR97-11765 | 1997-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98117459A RU98117459A (en) | 2000-06-10 |
| RU2152947C2 true RU2152947C2 (en) | 2000-07-20 |
Family
ID=19501521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98117459/04A RU2152947C2 (en) | 1997-03-31 | 1997-10-14 | Method of preparing amorphous acsetyl cephuroxime having low melting point |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100187959B1 (en) |
| AU (1) | AU4574997A (en) |
| PL (1) | PL329692A1 (en) |
| RU (1) | RU2152947C2 (en) |
| WO (1) | WO1998043980A1 (en) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN186539B (en) * | 1997-09-29 | 2001-09-29 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| ATE212638T1 (en) * | 1998-02-20 | 2002-02-15 | Fako Ilaclari A S | METHOD FOR PRODUCING SOLUBLE CRYSTALLINE CEFUROXIM AXETIL |
| US6384213B1 (en) | 1998-10-23 | 2002-05-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparing a pure, pharmacopoeial grade amorphous form of cefuroxime axetil |
| ES2202069T3 (en) * | 1999-03-19 | 2004-04-01 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A BIODAVAILABLE ORAL DOSAGE FORM OF AXETIL CEFUROXIMA. |
| IT1312567B1 (en) * | 1999-05-21 | 2002-04-22 | Antibioticos Spa | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BETA-LACTAMIC DERIVATIVES. |
| NZ513964A (en) | 1999-12-08 | 2004-01-30 | Pharmacia Corp | Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability |
| KR100399195B1 (en) * | 2001-03-17 | 2003-09-26 | 신풍제약주식회사 | Process for preparing cefuroxime axetil of the amorphous form |
| CN100448879C (en) * | 2004-07-22 | 2009-01-07 | 北京化工大学 | A kind of preparation method of amorphous cefuroxime axetil |
| CN116284050B (en) * | 2022-12-19 | 2024-04-12 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | Method for converting high-efficiency crystalline cefuroxime axetil into amorphous powder and product |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3327449A1 (en) * | 1982-07-30 | 1984-02-02 | Glaxo Group Ltd., London | A NEW FORM OF CEFUROXIMESTER, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE COMPOSITION CONTAINING IT |
| DE3914653A1 (en) * | 1988-05-06 | 1989-11-16 | Mitsubishi Electric Corp | DEVICE FOR DETECTING THE ATMOSPHERIC PRESSURE FOR THE MONITORING OF AN INTERNAL COMBUSTION ENGINE |
| US5063224A (en) * | 1990-07-09 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | R-cefuroxime axetil |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8810394D0 (en) * | 1988-05-03 | 1988-06-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| GB8810392D0 (en) * | 1988-05-03 | 1988-06-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
-
1997
- 1997-03-31 KR KR1019970011765A patent/KR100187959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-14 PL PL97329692A patent/PL329692A1/en unknown
- 1997-10-14 AU AU45749/97A patent/AU4574997A/en not_active Abandoned
- 1997-10-14 WO PCT/KR1997/000194 patent/WO1998043980A1/en not_active Ceased
- 1997-10-14 RU RU98117459/04A patent/RU2152947C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3327449A1 (en) * | 1982-07-30 | 1984-02-02 | Glaxo Group Ltd., London | A NEW FORM OF CEFUROXIMESTER, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE COMPOSITION CONTAINING IT |
| SU1266471A3 (en) * | 1982-07-30 | 1986-10-23 | Глэксо Груп Лимитед (Фирма) | Method of producing cephuroxymaxethyl in amorphous state |
| DE3914653A1 (en) * | 1988-05-06 | 1989-11-16 | Mitsubishi Electric Corp | DEVICE FOR DETECTING THE ATMOSPHERIC PRESSURE FOR THE MONITORING OF AN INTERNAL COMBUSTION ENGINE |
| US5063224A (en) * | 1990-07-09 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | R-cefuroxime axetil |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998043980A1 (en) | 1998-10-08 |
| KR19980075529A (en) | 1998-11-16 |
| AU4574997A (en) | 1998-10-22 |
| KR100187959B1 (en) | 1999-06-01 |
| PL329692A1 (en) | 1999-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4820833A (en) | Preparation of a highly pure, substantially amorphous form of cefuroxime axetil | |
| RU2152947C2 (en) | Method of preparing amorphous acsetyl cephuroxime having low melting point | |
| EP1458728A1 (en) | Crystalline cefdinir potassium dihydrate | |
| US5847118A (en) | Methods for the manufacture of amorphous cefuroxime axetil | |
| US20020016456A1 (en) | Process for the preparation of highly pure crystalline (R,S) - cefuroxime axetil | |
| US20060276463A1 (en) | Pure levofloxacin hemihydrate and processes for preparation thereof | |
| KR20000070275A (en) | Purification process | |
| FR2688506A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF SALTS OF CLAVULANIC ACID. | |
| JP3911124B2 (en) | Process for the preparation of cefpodoxime proxetyl diastereoisomers | |
| US4935508A (en) | Process for cephem prodrug esters | |
| JPH11501023A (en) | Clavulanate | |
| CN1222528C (en) | Process for purification of salt of clavulanic acid | |
| JP3896226B2 (en) | Purification method of roxithromycin | |
| CA2447673A1 (en) | Process for the isolation of crystalline imipenem | |
| US4594417A (en) | Crystalline antibiotic salt | |
| JPS58103392A (en) | Novel derivatives of cephalosporin substituted with thiomethylhetero ring group at 3-position, manufacture and pharmaceutical composition | |
| CN87106308A (en) | Stable hydrates of penicillin derivatives and process for their preparation | |
| JPWO2001087858A1 (en) | Crystallization method of N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanine N-carboxyanhydride | |
| EP1129069B1 (en) | Method for the crystallization of iopamidol | |
| AU728627B2 (en) | Cephalosporin crystals and process for their preparation | |
| JPH078853B2 (en) | Method for producing dopamine derivative | |
| CN104610411B (en) | Method for purifying compound | |
| JPH05194510A (en) | Method for purifying quinuclidine-4-carboxamide | |
| KR100399195B1 (en) | Process for preparing cefuroxime axetil of the amorphous form | |
| JPS58183678A (en) | Dimethylacetamide solvate of syn-(2-aminothiazol- 4-yl)(methoxyimino)acetic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081015 |