RU2151773C1 - TETRAKIS-(L-HISTIDINATO)-μ-PEROXYDICOBALT)III HEPTAHYDRATE HAVING ANTIANEMIC, RADIOPROTECTIVE AND ANTIARRHYTHMIC ACTIVITIES - Google Patents
TETRAKIS-(L-HISTIDINATO)-μ-PEROXYDICOBALT)III HEPTAHYDRATE HAVING ANTIANEMIC, RADIOPROTECTIVE AND ANTIARRHYTHMIC ACTIVITIES Download PDFInfo
- Publication number
- RU2151773C1 RU2151773C1 RU99104166A RU99104166A RU2151773C1 RU 2151773 C1 RU2151773 C1 RU 2151773C1 RU 99104166 A RU99104166 A RU 99104166A RU 99104166 A RU99104166 A RU 99104166A RU 2151773 C1 RU2151773 C1 RU 2151773C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cobalt
- animals
- antianemic
- rats
- iii
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к тетракис-(L-гистидинато) μ -пероксодикобальта(III) гептагидрату формулы Co2(His)4O2•7H2O, проявляющему антианемическую, радиопротекторную и антиаритмическую активность и способному найти применение в медицинской практике.The invention relates to a new chemical compound, namely to tetrakis (L-histidinato) μ-peroxodicobalt (III) heptahydrate of the formula Co 2 (His) 4 O 2 • 7H 2 O, which exhibits antianemic, radioprotective and antiarrhythmic activity and is able to find application in medical practice.
Несмотря на то, что соединения гистидинатных комплексов кобальта (II) с дикислородом хорошо известны как обратимые переносчики кислорода в растворах [Sundberg R. J. , Martin R.B. Interactions of histidine and other imidazole derivatives with transition metal ions in chemical and biological systems// Chem. Rev. - 1974. - Vol. 74, No 4. -P.509; Неорганическая биохимия/ Ред. Г. Эйхгорн. - М.; Мир, 1978. - Т.2. - С.71], выделить их в кристаллической форме до сих пор не удавалось. Здесь впервые синтезировано в кристаллическом виде соединение формулы Co2(His)4O2•7H2O. Соединения, аналогичные данному по составу и показаниям к применению, не описаны.Despite the fact that the compounds of the cobalt (II) histidinate complexes with oxygen are well known as reversible oxygen carriers in solutions [Sundberg RJ, Martin RB Interactions of histidine and other imidazole derivatives with transition metal ions in chemical and biological systems // Chem. Rev. - 1974. - Vol. 74, No. 4. -P.509; Inorganic Biochemistry / Ed. G. Eichhorn. - M .; Mir, 1978.- T.2. - P.71], so far it has not been possible to isolate them in crystalline form. Here, for the first time, a compound of the formula Co 2 (His) 4 O 2 • 7H 2 O was synthesized in crystalline form. Compounds similar to this in composition and indications for use were not described.
В доступной литературе отсутствуют сведения об аминокислотных комплексах кобальта, проявляющих одновременно антианемическое действие, противоаритмическую активность и радиопротекторные свойства, сопоставимые или превосходящие таковые свойства эталонных препаратов. Запатентован бис(2-этилгексаноато)бис(триэтилентетрамин)кобальт(II) (КЭТ-122) как стимулятор гемопоэза [Патент 2078767 (RU). МКИ5 6 С 07 F 15/06]. Бис(2-этилгексаноато)бис-(триэтилентетрамин)кобальт(II), проявляющий свойства стимулятор гемопоэза [Толстиков Г. А. , Муринов Ю.И., Конкина И.Г. и др. Опубл. 10.05.97, Бюл. N 13]. Описано умеренно позитивное влияние комплекса кобальта(II) с метионином на постлучевое восстановление гемопоэза у крыс [Салиходжаев 3., Атабеков Т. А. , Садыкова Н.Д., Рахимов Т.Т. Стимуляция постлучевого восстановления гемопоэза у крыс препаратом кобальта/ Радиобиология. - 1991. - Т.31, N 6. - С. 835-837]. Известны кобальтсодержащие лекарственные средства с антианемической активностью - коамид (дихлоробис(никотинамид)кобальт(II)) [Азизов М.А. О комплексных соединениях некоторых микроэлементов с биоактивными веществами. Изд. 2-е. - Ташкент: Медицина, 1969. - С. 127-187] и цианокобаламин (витамин B12) [Машковский М. Д. Лекарственные средства: Спр. Изд. 12-е. - М.: Медицина, 1993. - 4.2. - С. 18- 21]. Однако коамид является умеренно токсичным соединением, имеет малую терапевтическую широту и малоэффективен при лучевом поражении кроветворения. С другой стороны, цианкобаламин, являясь высокоэффективным противоанемическим препаратом, способен стимулировать рост опухолей [Острянина А.Д., Нейман И.М. Влияние витамина B12 на индукцию опухолей кожи у мышей// Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 1971. -N 1. - С.48-53; Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М.: Универсум, 1993.- С.309-310], что ограничивает его применение для коррекции анемий у онкологических больных. Кроме того, при использовании цианкобаламина у лиц с ИБС могут возникнуть боли в области сердца, тахикардия [Машковский М.Д. Лекарственные средства: Спр. Изд. 12-е. - М.: Медицина, 1993. - Ч.2. -С.18-21].In the available literature there is no information about the cobalt amino acid complexes exhibiting at the same time anti-anemic effect, anti-arrhythmic activity and radioprotective properties that are comparable or superior to those of standard drugs. Bis (2-ethylhexanoato) bis (triethylenetetramine) cobalt (II) (KET-122) is patented as a stimulator of hematopoiesis [Patent 2078767 (RU). MKI 5 6 C 07 F 15/06]. Bis (2-ethylhexanoato) bis- (triethylenetetramine) cobalt (II) exhibiting the properties of a hematopoietic stimulant [Tolstikov G.A., Murinov Yu.I., Konkina I.G. and other publ. 05/10/97, Bull. N 13]. The moderately positive effect of the cobalt (II) complex with methionine on the postradiation restoration of hematopoiesis in rats is described [Salikhodzhaev 3., Atabekov TA, Sadykova ND, Rakhimov TT Stimulation of postradiation restoration of hematopoiesis in rats with cobalt preparation / Radiobiology. - 1991. - T.31,
Целью изобретения является изыскание нового аминокислотного комплекса кобальта, обладающего одновременно антианемической, радиопротекторной и противоаритмической активностью. The aim of the invention is to find a new amino acid complex of cobalt, which has both antianemic, radioprotective and antiarrhythmic activity.
Цель достигается синтезом тетракис-(L-гистидинато) μ - пероксодикобальта(III) гептагидрата формулы Co2(His)4O2•7H2O, оказывающего антианемическое, радиопротекторное и антиаритмическое действие. Соединение получают по реакции кобальта (II) дихлорида с L-гистидином (HisH), кислородом воздуха и гидроксидом лития в водной среде
2CoCl2 + 4HisH + O2 + 4LiOH = Co2(His)4O2 + 4LiCI + 4H2O
с последующей кристаллизацией из водно-этанольного раствора при температуре ниже 0oC.The goal is achieved by the synthesis of tetrakis- (L-histidinato) μ - peroxodicobalt (III) heptahydrate of the formula Co 2 (His) 4 O 2 • 7H 2 O, which has an antianemic, radioprotective and antiarrhythmic effect. The compound is obtained by the reaction of cobalt (II) dichloride with L-histidine (HisH), air oxygen and lithium hydroxide in an aqueous medium
2CoCl 2 + 4HisH + O 2 + 4LiOH = Co 2 (His) 4 O 2 + 4LiCI + 4H 2 O
followed by crystallization from a water-ethanol solution at a temperature below 0 o C.
Пример 1. В химический стакан приливают около 40 мл дистиллированной воды, помещают навески 3.10 г (0.02 моль) L-гистидина и 0.84 г (0.02 моль) моногидрата гидроксида лития. После растворения навесок добавляют раствор кобальта(II) дихлорида (0.01 моль) и общий объем раствора доводят до 50 мл. При длительном перемешивании значения pH среды поддерживают равным 7.0 добавками капель растворов HCl или LiOH. Затем к раствору при перемешивании добавляют 150 мл 96%-ного этанола. Полученный коричневый раствор помещают в морозильную камеру холодильника на 1 час. Выпавший осадок фильтруют через воронку Бюхнера и высушивают при температуре 40oC. Для перекристаллизации осадка 0.30 г его растворяют в 25 мл дистиллированной воды, а затем добавляют 100 мл 96%-ного этанола. Полученный раствор помещают в морозильную камеру холодильника на 3 суток. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и высушивают.Example 1. About 40 ml of distilled water are poured into a beaker, 3.10 g (0.02 mol) of L-histidine and 0.84 g (0.02 mol) of lithium hydroxide monohydrate are weighed. After dissolution of the weighed portions, a solution of cobalt (II) dichloride (0.01 mol) is added and the total volume of the solution is adjusted to 50 ml. With prolonged stirring, the pH of the medium is maintained at 7.0 by the addition of drops of HCl or LiOH solutions. Then, 150 ml of 96% ethanol are added to the solution with stirring. The resulting brown solution is placed in the freezer of the refrigerator for 1 hour. The precipitate formed is filtered through a Buchner funnel and dried at a temperature of 40 o C. To recrystallize the precipitate, 0.30 g of the precipitate is dissolved in 25 ml of distilled water, and then 100 ml of 96% ethanol are added. The resulting solution is placed in the freezer of the refrigerator for 3 days. The resulting crystals are filtered and dried.
Полученное вещество представляет собой золотисто-коричневые мелкие игольчатые кристаллы, диамагнитные, хорошо растворимые в воде, растворимые в диметилсульфоксиде, не растворимые в этаноле, ацетоне, ацетонитриле. The resulting substance is a golden brown small needle crystals, diamagnetic, soluble in water, soluble in dimethyl sulfoxide, insoluble in ethanol, acetone, acetonitrile.
Выход продукта составляет 27% от теоретического. The product yield is 27% of theoretical.
Найдено, %: С 31.69; H 5.27; N 19.22; Со 13.72. Found,%: C 31.69; H 5.27; N, 19.22; From 13.72.
Вычислено для Co2(His)4O2•7H2O,%: С 32.30; H 5.19; N 18.83; Co 13.21.Calculated for Co 2 (His) 4 O 2 • 7H 2 O,%: C 32.30; H 5.19; N, 18.83; Co 13.21.
Согласно результатам элементного анализа полученному веществу можно приписать формулу C24H46N12O17Co2. Структура соединения подтверждена методом термогравиметрии. На термогравиметрической кривой при 105oC обнаруживается первая площадка, отвечающая потере 14.8% веса или 7 гидратных молекул H2O (теорет. 14.13% веса), а при 150oC - вторая площадка, соответствующая потере еще 4.1% веса или одной молекулы O2 (теорет. 3.59% веса). Степень окисления Со(III) засвидетельствована диамагнетизмом растворов Co2(His)4O2•7H2O, а также характерной коричневой окраской их, обусловленной полосой переноса заряда с мостикового пероксид-иона (O2 2-) на Со(III) с максимумом около 370 нм [Sundberg R. J. , Martin R.B. Interactions of histidine and other imidazole derivatives with transition metal ions in chemical and biological systems// Chem. Rev. -1974. - Vol. 74, No 4. - P. 509]. Как установлено методом ядерной магнитной релаксации [Попель А.А. Магнитно-релаксационный метод анализа неорганических веществ. - М.: Химия, 1978. - 220 с.], при добавлении азотной или хлорной кислоты к соединению Co2(His)4O2•7H2O весь содержащийся в нем кобальт переходит в раствор как парамагнитный ион Со2+, что подтверждает функционирование Co2(His)4O2•7H2O в качестве обратимого переносчика кислорода. Вещество претерпевает термическую деструкцию без плавления при температуре до 320oC.According to the results of elemental analysis, the resulting substance can be attributed to the formula C 24 H 46 N 12 O 17 Co 2 . The structure of the compound is confirmed by thermogravimetry. On the thermogravimetric curve at 105 o C, the first site is found corresponding to a loss of 14.8% of the weight or 7 hydrated H 2 O molecules (theoretical. 14.13% of the weight), and at 150 o C - the second site corresponding to the loss of another 4.1% of the weight or one O 2 (theoretical. 3.59% of the weight). The degree of Co (III) oxidation is evidenced by the diamagnetism of Co 2 (His) 4 O 2 • 7H 2 O solutions, as well as their characteristic brown color, due to the charge transfer band from the bridged peroxide ion (O 2 2- ) to Co (III) s a maximum of about 370 nm [Sundberg RJ, Martin RB Interactions of histidine and other imidazole derivatives with transition metal ions in chemical and biological systems // Chem. Rev. -1974. - Vol. 74, No. 4. - P. 509]. As established by the method of nuclear magnetic relaxation [Popel A.A. Magnetic relaxation method for the analysis of inorganic substances. - M .: Chemistry, 1978. - 220 S.], with the addition of nitric or perchloric acid to the compound Co 2 (His) 4 O 2 • 7H 2 O, all cobalt contained in it passes into solution as a paramagnetic Co 2+ ion , which confirms the functioning of Co 2 (His) 4 O 2 • 7H 2 O as a reversible oxygen carrier. The substance undergoes thermal degradation without melting at temperatures up to 320 o C.
В ходе фармако-токсикологических исследований определены параметры острой токсичности соединения Co2(His)4O2•7H2O для мышей и крыс, его антианемическая, радиопротекторная и антиаритмическая активность в опытах in vivo.In the course of pharmaco-toxicological studies, the parameters of the acute toxicity of the Co 2 (His) 4 O 2 • 7H 2 O compound for mice and rats, its antianemic, radioprotective and antiarrhythmic activity in in vivo experiments were determined.
Пример 2. Параметры острой токсичности соединения Co2(His)4O2 (далее в расчетах гидратные молекулы H2O не учитываются) определяли при однократном внутрибрюшинном введении водных растворов препарата на линейных мышах Balb/С57 обоего пола средней массой 20±0.7 г и белых нелинейных крысах-самках средней массой 240±20.0 г. Наблюдение за животными вели в течение двух недель. Среднюю смертельную дозу (Dl50) определяли методом Беренса, ее среднюю ошибку - по формуле Геддама [Беленький М.А. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медицина, 1963. - 116 с.].Example 2. Parameters of acute toxicity of the compound Co 2 (His) 4 O 2 (hereinafter, the hydration molecules of H 2 O are not taken into account in the calculations) were determined by a single intraperitoneal injection of aqueous solutions of the drug on linear Balb / C 57 mice of both sexes with an average weight of 20 ± 0.7 g and white nonlinear female rats with an average weight of 240 ± 20.0 g. Observation of the animals was carried out for two weeks. The average lethal dose (Dl 50 ) was determined by the Behrens method, its average error - according to the Geddam formula [Belenky M.A. Elements of a quantitative assessment of the pharmacological effect. - L .: Medicine, 1963. - 116 p.].
Введение животным токсико-летальных доз препарата вызывало через 3-5 минут после инъекции непродолжительную гиперемию ушей и конечностей, общее угнетение, птоз, каталепсию, нарушение дыхания и судороги. Гибель животных наступала в течение суток от угнетения дыхания. Моча имела цвет препарата. На вскрытии - полнокровие легких, сердца, других видимых изменений не обнаружено. The administration of toxic-lethal doses of the drug to the animals caused a short hyperemia of the ears and extremities, general depression, ptosis, catalepsy, respiratory failure, and convulsions 3-5 minutes after the injection. The death of animals occurred within 24 hours from respiratory depression. Urine was the color of the drug. At autopsy, plethora of the lungs, heart, and other visible changes were not detected.
Параметры острой токсичности препарата представлены в табл. 1. Средне-смертельная доза для мышей составляет 225 мг/кг, а для крыс - 300 мг/кг. Таким образом, оксигенированный гистидинат кобальта относится к малотоксичным веществам по классификации Сидорова [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К. К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. - М. : Медицина, 1977. - С. 196- 197] и проявляет видовую специфичность: мыши более чувствительны к нему, чем крысы. Предлагаемое соединение кобальта менее токсично, чем препараты сравнения - коамид [Патент 2078767 (RU). МКИ5 6 С 07 F 15/06]. Бис(2-этилгексаноато)бис- (триэтилентетрамин)кобальт(II), проявляющий свойства стимулятор гемопоэза [Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Конкина И.Г. и др. Опубл. 10.05.97, Бюл. N 13; Матковский К.Л., Балан Н.А., Батыр Д. Г. и др. Изучение биологической активности диоксиминов кобальта(III)// Изв. АН Молд. ССР. Сер. биол. и хим. наук. - 1969. - N 4. -C.3-5] и КЭТ-122 [Патент 2078767 (RU). МКИ5 6 С 07 F 15/06. Бис(2-этилгексаноато)бис-(триэтилентетрамин)кобальт(II), проявляющий свойства стимулятор гемопоэза/ Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Конкина И.Г. и др. Опубл. 10.05.97, Бюл. N 13] (табл. 1).The parameters of acute toxicity of the drug are presented in table. 1. The average lethal dose for mice is 225 mg / kg, and for rats - 300 mg / kg. Thus, oxygenated cobalt histidinate belongs to low-toxic substances according to Sidorov’s classification [Izmerov NF, Sanotsky IV, Sidorov K.K. Toxicometry parameters of industrial poisons with a single exposure. - M.: Medicine, 1977. - S. 196 - 197] and exhibits species specificity: mice are more sensitive to it than rats. The proposed cobalt compound is less toxic than the comparative preparations coamide [Patent 2078767 (RU). MKI 5 6 C 07
Пример 3. Антианемическую активность препарата оценивали на 48 крысах обоего пола с гемолитической анемией, вызванной фенилгидразином. Анемию моделировали у крыс подкожным однократным ежедневным в течение 4-х дней введением 0.9 % раствора солянокислого фенилгидразина в дозе 30 мг/кг [Лазарев Н. В. Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально- терапевтических исследований. - Л.: Медгиз, 1957. - С.296-312]. Example 3. The antianemic activity of the drug was evaluated in 48 rats of both sexes with hemolytic anemia caused by phenylhydrazine. Anemia was modeled in rats by subcutaneous administration of a daily dose of 30 mg / kg 0.9 mg solution of phenylhydrazine hydrochloride once daily for 4 days [N. Lazarev. Reproduction of diseases in animals for experimental and therapeutic studies. - L .: Medgiz, 1957. - S.296-312].
На 6-е сутки эксперимента начинали 4-кратное через день внутрибрюшинное введение крысам оксигенированного гистидината кобальта в дозе 30 мг/кг, что соответствует 1/10 DL50 препарата. Препарат сравнения цианкобаламин вводили в дозе, соответствующей терапевтической 0.0015 мг/кг, в аналогичном режиме. Забор крови производили из хвостовой вены крыс до лечения, в конце курса лечения и через неделю после его завершения. Подсчет количества эритроцитов осуществляли по общепринятой методике, содержание гемоглобина определяли калориметрическим методом с использованием стандартных реактивов. Результаты эксперимента обработаны статистически методом непрямых разностей.On the 6th day of the experiment, intraperitoneal administration of rats 4 times a day at a dose of 30 mg / kg of oxygenated cobalt histidinate was started, which corresponds to 1/10 DL 50 of the preparation. The reference drug cyancobalamin was administered at a dose corresponding to the therapeutic 0.0015 mg / kg, in a similar mode. Blood was taken from the tail vein of rats before treatment, at the end of the course of treatment, and one week after its completion. Erythrocyte counts were carried out according to the generally accepted method, the hemoglobin content was determined by the calorimetric method using standard reagents. The experimental results were statistically processed using the method of indirect differences.
Как видно из табл.2,3,4, фенилгидразиновая анемия сопровождалась достоверным уменьшением содержания гемоглобина на 30.1%, цветового показателя на 29.1% и тенденцией к уменьшению количества эритроцитов периферической крови на 11.8% на 13 сутки эксперимента по сравнению с показателями здоровых животных. Курсовое введение нового соединения кобальта способствовало нормализации этих показателей. Препарат сравнения цианкобаламин уступал по своей эффективности исследуемому соединению: содержание гемоглобина периферической крови леченых крыс оставалось сниженным по сравнению с показателями здоровых животных по окончании курса лечения (табл.2,3,4). Лечение коамидом животных с фенилгидразиновой анемией также не приводило к полному восстановлению уровня гемоглобина до исходного [Попова И.Ю., Толстикова Т.Д., Лазарева Д.Н., Зарудий Ф.С. Влияние комплексных соединений кобальта на экспериментальную анемию// Патология дыхания, крови и регулирующих систем организма и принципы коррекции нарушений. Тез. докл. XIII научн., конф. патфизиологов Урала. - Ижевск, 1989. - С.84]. As can be seen from Table 2, 3, 4, phenylhydrazine anemia was accompanied by a significant decrease in hemoglobin content by 30.1%, color index by 29.1% and a tendency to decrease the number of peripheral blood red blood cells by 11.8% on the 13th day of the experiment compared with healthy animals. The course introduction of a new cobalt compound contributed to the normalization of these indicators. The comparison drug cyancobalamin was inferior in its effectiveness to the test compound: the hemoglobin content of the peripheral blood of treated rats remained reduced compared to healthy animals at the end of the course of treatment (Tables 2,3,4). Coamide treatment of animals with phenylhydrazine anemia also did not lead to a complete restoration of the hemoglobin level to the initial level [Popova I.Yu., Tolstikova TD, Lazareva DN, Zarudy F.S. The effect of cobalt complex compounds on experimental anemia // Pathology of respiration, blood and body regulatory systems and principles of correction of disorders. Thes. doc. XIII scientific., Conf. pathophysiologists of the Urals. - Izhevsk, 1989. - P.84].
Пример 4. Оценку эффективности оксигенированного гистидината кобальта при гипопластической анемии проводили на модели свинцовой анемии [Лазарев Н. В. Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований. - Л.: Медгиз, 1957. - С.296-312; Явербаум П.М., Скворцова Р. В. , Скрябикова Л.М., Курылев А.В. Физико-химическая характеристика мембран эритроцитов в процессе развития анемии, моделируемой введением свинца// Гематология и трансфузиология. - 1987. Т.32, N 6. - С.51-53] в сравнении с цианкобаламином. В эксперименте использовано 40 крыс обоего пола, у которых анемию моделировали подкожным ежедневным однократным введением в течение 7 дней 50 мг/кг нитрата свинца. Лечение животных начинали на следующие сутки после прекращения инъекций азотнокислого свинца. Новое соединение кобальта и витамин В12 вводили внутрибрюшинно в дозе 30 мг/кг и 0.0015 мг/кг соответственно 8-кратно через день. Исследования периферической крови нелеченых (контрольных) и леченых (опытных) животных проводили сразу после окончания затравки, а также через 10, 15, 25 и 50 дней после последнего введения нитрата свинца. Некоторые результаты экспериментов представлены в табл. 5-7.Example 4. Evaluation of the effectiveness of oxygenated cobalt histidinate in hypoplastic anemia was carried out on a model of lead anemia [N. Lazarev. Reproduction of diseases in animals for experimental and therapeutic studies. - L .: Medgiz, 1957. - S.296-312; Yaverbaum P.M., Skvortsova R.V., Skryabikova L.M., Kurylev A.V. Physico-chemical characteristics of erythrocyte membranes during the development of anemia modeled by the introduction of lead // Hematology and transfusiology. - 1987. T. 32,
Сразу после окончания курсового введения животным азотнокислого свинца у контрольных крыс развивалась анемия, сопровождавшаяся достоверным уменьшением количества эритроцитов периферической крови на всех сроках наблюдения с восстановлением этого показателя к 25 суткам после затравки. Содержание гемоглобина снижалось лишь на 15 сутки, но оставалось ниже показателей здоровых животных даже на 50 сутки после окончания введения соли свинца. Изменения цветового показателя у контрольных крыс были разнонаправлены. Так, на 5 сутки после затравки он был выше показателя здоровых животных, а на 25 - ниже, что свидетельствовало о развитии гипохромной анемии на этом сроке. Курсовое введение животным исследуемого соединения кобальта способствовало нормализации количества эритроцитов периферической крови опытных крыс сразу по окончании лечения (15 сутки после затравки), а также содержания гемоглобина на 50 сутки после затравки, причем цветовой показатель на 25 день после затравки хотя и был ниже такового у интактных животных, но превосходил контрольный на 20.6%. Immediately after the termination of the course administration of lead nitrate to the animals in control rats, anemia developed, accompanied by a significant decrease in the number of peripheral blood red blood cells at all periods of observation with the restoration of this indicator to 25 days after seeding. The hemoglobin content decreased only on the 15th day, but remained below the indices of healthy animals even on the 50th day after the end of the introduction of lead salt. Changes in color index in control rats were multidirectional. So, on the 5th day after inoculation, it was higher than that of healthy animals, and by 25 - lower, which indicated the development of hypochromic anemia at this time. The course administration of cobalt compounds to the animals contributed to the normalization of the peripheral blood erythrocytes in experimental rats immediately after treatment (15 days after inoculation), as well as the hemoglobin content on the 50th day after inoculation, and the color index on the 25th day after inoculation, although it was lower than that in intact animals, but exceeded the control by 20.6%.
В группе животных, получавших препарат сравнения В12, лишь на 5 сутки отмечалось достоверное увеличение количества эритроцитов периферической крови, на остальных сроках наблюдения этот показатель не отличался от такового у нелеченых животных. Содержание гемоглобина было достоверно ниже, чем в группе здоровых крыс на протяжении всего эксперимента. Таким образом, новый препарат кобальта эффективен на модели гипопластической анемии, вызванной азотнокислым свинцом, на которой препарат сравнения цианокобаламин оказался менее активным.In the group of animals treated with comparison drug B 12 , only on
Пример 5. Антианемическое действие исследуемого комплекса кобальта оценивалось в экспериментах на 60 белых беспородных крысах обоего пола массой 180±20 г по влиянию на систему кроветворения после лучевого воздействия. Для моделирования лучевой болезни животных контрольной и опытных групп подвергали однократному тотальному γ - облучению в дозе 4.5 Гр на аппарате Агат-М (60Со, мощность дозы -0.504 Гр/мин). Животным опытной группы с 3-его дня после облучения вводили исследуемый препарат внутрибрюшинно через день четырежды в дозе 15 мг/кг/сутки, что соответствует 1/20 DL50. Показатели периферической крови (количество эритроцитов, содержание гемоглобина, количество ретикулоцитов, гематокрит, цветовой показатель, среднее содержание гемоглобина в эритроците (ПГ/эр), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (%), средний объем эритроцитов (мкм3)) и общую клеточность костного мозга животных оценивали в динамике общепринятыми методами. Результаты экспериментов представлены в табл. 8-14.Example 5. The antianemic effect of the studied cobalt complex was evaluated in experiments on 60 white outbred rats of both sexes weighing 180 ± 20 g by the effect on the hematopoiesis system after radiation exposure. To simulate radiation sickness, the animals of the control and experimental groups were subjected to a single total γ-irradiation in a dose of 4.5 Gy on an Agat-M apparatus ( 60 Co, dose rate -0.504 Gy / min). The animals of the experimental group from the 3rd day after irradiation were injected with the studied drug intraperitoneally every other day four times at a dose of 15 mg / kg / day, which corresponds to 1/20 DL 50 . Peripheral blood counts (erythrocyte count, hemoglobin content, reticulocyte count, hematocrit, color index, average erythrocyte hemoglobin content (PG / er), average erythrocyte hemoglobin concentration (%), average erythrocyte volume (μm 3 )), and total bone cellularity animal brains were evaluated in dynamics by conventional methods. The experimental results are presented in table. 8-14.
Как видно из табл. 8-14, на третьи сутки после облучения в контрольной группе животных регистрировалось снижение числа лейкоцитов периферической крови и общего числа клеток костного мозга, а на восьмые сутки развивалась пострадиационная анемия с последующим восстановлением клеточности костного мозга к 18-ому дню после облучения без полной нормализации картины периферической крови. Курс лечения новым соединением кобальта крыс, подвергнутых лучевому воздействию, приводил к нормализации исследуемых и определяемых расчетным путем показателей периферической крови через 4 дня после его завершения (табл. 8-14). Общая клеточность костного мозга леченых животных достоверно превышала таковую у контрольной группы на 40.6% (табл.9). As can be seen from the table. 8-14, on the third day after irradiation in the control group of animals, a decrease in the number of peripheral blood leukocytes and the total number of bone marrow cells was recorded, and on the eighth day post-radiation anemia developed with subsequent restoration of bone marrow cellularity by the 18th day after irradiation without fully normalizing the picture peripheral blood. The course of treatment with a new cobalt compound of rats exposed to radiation led to the normalization of the peripheral blood parameters studied and determined by calculation 4 days after its completion (Table 8-14). The total bone marrow cellularity of the treated animals significantly exceeded that in the control group by 40.6% (Table 9).
Таким образом, препарат кобальта стимулировал постлучевое восстановление гемопоэза у крыс. По данным [Салиходжаев 3., Атабеков Т.А., Садыкова Н.Д., Рахимов Т. Т. Стимуляция постлучевого восстановления гемопоэза у крыс препаратом кобальта// Радиобиология. - 1991. - Т.31, N 6. - С.835-837] комплекс кобальта(II) с метионином также оказывал положительное влияние на течение острой лучевой болезни у крыс, подвергнутых однократному облучению в дозе 4.5 Гр на рентгеновской аппарате РУМ-17 мощностью дозы около 1 Гр/мин. Однако содержание гемоглобина периферической крови у опытных животных было ниже показателей контрольных на протяжении всего эксперимента. Thus, the cobalt preparation stimulated postradiation restoration of hematopoiesis in rats. According to [Salikhodzhaev 3., Atabekov T.A., Sadykova ND, Rakhimov T. T. Stimulation of post-radiation restoration of hematopoiesis in rats with cobalt preparation // Radiobiology. - 1991. - T.31,
Пример 6. Оценку антианемической и радиопротекторной активности оксигенированного гистидината кобальта в сравнении с цианкобаламином проводили на модели пострадиационной анемии крыс. В экспериментах использовано 76 белых нелинейных крыс-самцов средней массой 155±20 г, у которых анемия вызывалась тотальным γ-облучением в дозе 4.5 Гр на аппарате Агат-М (60Co, мощность дозы - 0.444 Гр/мин). Параллельно оценивались радиопротекторные свойства препаратов. Животным, начиная с третьего дня после облучения, начинали вводить препараты однократно интраперитониально через сутки четырежды: оксигенированного гистидината кобальта в дозе 6 мг/кг (1/50 от DL50) и цианкобаламин в дозе 0.0015 мг/кг. Показатели периферической крови (количество эритроцитов, содержание гемоглобина, количество ретикулоцитов, гематокрит, цветовой показатель, среднее содержание гемоглобина в эритроците (ПГ//эр), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (%), средний объем эритроцитов (мкм3)) и общую клеточность костного мозга бедренной кости животных оценивали в динамике до и после лечения, через неделю и через две недели после его завершения по общепринятым методам, выживаемость крыс после облучения определяли методом Фишера. Сравнительная оценка радиозащитного действия соединения с эталонным препаратом цисамином не проводилась, так как для последнего было изучено не лечебное, а профилактическое защитное действие при облучении. Наиболее значимые результаты представлены в табл. 15-17.Example 6. Evaluation of the antianemic and radioprotective activity of oxygenated cobalt histidinate in comparison with cyanocobalamin was carried out on a model of rat post-radiation anemia. 76 white non-linear male rats with an average weight of 155 ± 20 g were used in the experiments, in which anemia was caused by total γ-radiation at a dose of 4.5 Gy on an Agat-M apparatus ( 60 Co, dose rate - 0.444 Gy / min). In parallel, the radioprotective properties of the drugs were evaluated. Starting from the third day after irradiation, the animals were started to administer the preparations once intraperitoneally four times a day: oxygenated cobalt histidinate at a dose of 6 mg / kg (1/50 of DL 50 ) and cyancobalamin at a dose of 0.0015 mg / kg. Peripheral blood counts (erythrocyte count, hemoglobin content, reticulocyte count, hematocrit, color index, average erythrocyte hemoglobin content (PG / er), average erythrocyte hemoglobin concentration (%), average erythrocyte volume (μm 3 )) and total cellularity the bone marrow of the femur of animals was assessed in dynamics before and after treatment, one week and two weeks after its completion by conventional methods, rat survival after irradiation was determined by the Fisher method. A comparative assessment of the radioprotective effect of the compound with the reference drug cisamine was not carried out, since for the latter it was studied not the therapeutic, but the preventive protective effect during irradiation. The most significant results are presented in table. 15-17.
После облучения у животных контрольной группы регистрировалось достоверное снижение количества эритроцитов на 45%, содержания гемоглобина - на 31.9% без изменения цветового показателя, уменьшение общей клеточности костного мозга на 79.9% с последующим восстановлением на 18 сутки после облучения без полной нормализации картины периферической крови (табл. 15-17). Курс лечения препаратом кобальта приводил к увеличению количества эритроцитов на 33.8% сразу по его завершению по сравнению с контролем, тогда как эффект препарата сравнения выявлялся лишь через 2 недели после его окончания. Изучаемое новое соединение кобальта в дозе, соответствующей 1/50 DL50, не влияло на содержание гемоглобина периферической крови по сравнению с нелечеными животными, но последнее было на 78.5 % выше, чем таковое сразу после курса лечения в группе животных, получавших цианкобаламин (табл. 15-17).After irradiation in animals of the control group, a significant decrease in the number of red blood cells was recorded by 45%, hemoglobin content - by 31.9% without changing the color index, a decrease in total bone marrow cellularity by 79.9%, followed by restoration on the 18th day after irradiation without complete normalization of the peripheral blood picture (table . 15-17). The course of treatment with the cobalt preparation led to an increase in the number of red blood cells by 33.8% immediately after its completion compared with the control, while the effect of the comparison drug was detected only 2 weeks after its completion. The studied new cobalt compound at a dose corresponding to 1/50 DL 50 did not affect the hemoglobin content of peripheral blood compared with untreated animals, but the latter was 78.5% higher than that immediately after the course of treatment in the group of animals treated with cyanocobalamin (Table. 15-17).
Таким образом, антианемическая активность оксигенированного гистидината кобальта проявлялась на более ранних сроках, чем у препарата сравнения В12, а именно непосредственно после окончания курса лечения.Thus, the antianemic activity of oxygenated cobalt histidinate was manifested earlier than in comparison drug B 12 , namely, immediately after the end of the course of treatment.
Следует отметить, что в опытной группе животных, подвергнутых радиационному воздействию и леченных новым соединением кобальта, из 18 животных ни одно не погибло, а в группе животных, получавших цианкобаламин, погибли три из 18 крыс, в контрольной (облученной и нелеченой) группе - четыре из восемнадцати. Оценка выживаемости статистическим методом Фишера показала, что новый препарат кобальта в 1/50 DL50 достоверно защищает животных от гибели в результате тотального γ -облучения по сравнению с контролем (P=0.05), витамин B12 в дозе 0.0015 мг/кг не оказывает радиозащитного действия (P=0,11), а использованная доза облучения вызывает гибель 22.2% крыс-самцов массой 150 г (P=0.04).It should be noted that in the experimental group of animals exposed to radiation and treated with the new cobalt compound, none of 18 animals died, and in the group of animals treated with cyanocobalamin, three out of 18 rats died, in the control (irradiated and untreated) group - four out of eighteen. Estimation of survival by Fisher's statistical method showed that the new 1/50 DL 50 cobalt preparation reliably protects animals from death as a result of total γ-irradiation compared with the control (P = 0.05), vitamin B 12 at a dose of 0.0015 mg / kg does not provide radiation protection action (P = 0.11), and the used radiation dose causes the death of 22.2% of male rats weighing 150 g (P = 0.04).
Таким образом, оксигенированный гистидинат кобальта в дозе, соответствующей 1/50 DL50, проявляет антианемическое и радиопротекторное действие.Thus, oxygenated cobalt histidinate at a dose corresponding to 1/50 DL 50 exhibits antianemic and radioprotective effects.
Пример 7. Влияние нового комплексного соединения кобальта на опухолевый рост изучалось на 40 беспородных крысах-самках с перевитой внутрибрюшинно опухолью яичника. Ежедневное внутрибрюшинное введение препарата в дозе 30 мг/кг в течение 7 дней начинали через сутки после перевивки асцитической жидкости, контрольные животные получали дистиллированную воду в эквиобъеме. По окончании эксперимента замеряли объем асцитической жидкости в брюшной полости крыс. Установлено, что препарат кобальта не влиял на опухолевый рост, так, средний объем асцитической жидкости у контрольных животных составил 19.6±1.7 мл, а в опытной группе - 16.9•0.9 мл (P>0.05). Example 7. The effect of a new complex compound of cobalt on tumor growth was studied in 40 outbred female rats with an intraperitoneal tumor of the ovary. Daily intraperitoneal administration of the drug at a dose of 30 mg / kg for 7 days began a day after grafting ascitic fluid, control animals received distilled water in equi-volume. At the end of the experiment, the volume of ascitic fluid in the abdominal cavity of rats was measured. It was established that the cobalt preparation did not affect tumor growth; for example, the average volume of ascitic fluid in the control animals was 19.6 ± 1.7 ml, and in the experimental group it was 16.9 • 0.9 ml (P> 0.05).
Таким образом, в отличие от препарата сравнения - цианкобаламина, который не рекомендуется использовать для онкологических больных, так как он может стимулировать рост и метастазирование опухолей [Острянина А.Д., Нейман И.М. Thus, in contrast to the reference drug - cyancobalamin, which is not recommended for cancer patients, since it can stimulate the growth and metastasis of tumors [Ostryanina A.D., Neiman I.M.
Влияние витамина B12 на индукцию опухолей кожи у мышей// Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 1971. - N 1. - С.48-53; Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М.: Универсум, 1993. - С. 309-310], оксигенированный гистидинат кобальта не влияет на опухолевый рост.The effect of vitamin B 12 on the induction of skin tumors in mice // Patol. fiziol. and experiment. therapy. - 1971. -
Пример 8. Противоаритмическую активность нового соединения оценивали на различных моделях нарушений сердечного ритма, в частности адреналиновой модели аритмий у мышей [Moore E.N., Spear J.F. Acute animal models for the study of antiarrhythmic drugs for the prevention of sudden coronary deat// Clin. Pharmacol. Antiarrhythmic Therapy. -New York, 1984. - P.31-46]. В экспериментах использовано 33 мыши. Example 8. The antiarrhythmic activity of the new compound was evaluated on various models of cardiac arrhythmias, in particular the adrenaline model of arrhythmias in mice [Moore E.N., Spear J.F. Acute animal models for the study of antiarrhythmic drugs for the prevention of sudden coronary deat // Clin. Pharmacol Antiarrhythmic Therapy. -New York, 1984. - P. 31-46]. In the experiments, 33 mice were used.
Противоаритмическую активность оксигенированного гистидината кобальта и препарата сравнения анаприлина (обзидана) оценивали по их способности предупреждать появление преждевременных желудочковых комплексов или ослаблять их тяжесть, что выражалось в уменьшении частоты эктопических сокращений (ЧЭС). Кроме того, оценивалась способность исследуемых веществ предупреждать гибель мышей, вызванную введением адреналина гидрохлорида. Соединения вводили в хвостовую вену за 5 минут до инъекции анализатора, объем раствора которого не превышал 0.5 мл. Результаты представлены в табл. 18, из которой видно, что новое комплексное соединение кобальта в дозе 10 мг/кг полностью предупредило гибель животных и достоверно снизило риск возникновения адреналиновых аритмий, чем оно выгодно отличается от препарата сравнения. The antiarrhythmic activity of oxygenated cobalt histidinate and anaprilin comparison drug (obzidan) was evaluated by their ability to prevent the appearance of premature ventricular complexes or to weaken their severity, which was manifested in a decrease in the frequency of ectopic contractions (BSEC). In addition, the ability of the test substances to prevent the death of mice caused by the administration of adrenaline hydrochloride was evaluated. Compounds were injected into the
Пример 9. Противоаритмическую активность нового комплексного соединения кобальта изучали по влиянию на нарушения сердечного ритма, вызванные интоксикацией строфантином [Генденштейн Э.И., Лемкина С.М. Кардиотоксичность строфантина для крыс и ее коррекция анаприлином при коронарогенном и некоронарогенном поражении миокарда и острой сердечной недостаточности //Бюл. эксперим. биологии и клин. медицины. - 1984. -N 6.- С.683-686]. Эксперименты проведены на 32 мышах. Example 9. The antiarrhythmic activity of a new complex compound of cobalt was studied by its effect on cardiac arrhythmias caused by intoxication with strophanthin [Gendenstein E.I., Lemkina S.M. Cardiotoxicity of strophanthin for rats and its correction with anaprilin for coronary and non-coronarogenic myocardial damage and acute heart failure // Bull. an experiment. biology and wedge. medicine. - 1984.-N 6.- S.683-686]. The experiments were performed on 32 mice.
В 100% случаев через 61±7 с после внутривенного введения строфантина К в дозе 10 мг/кг регистрировались нарушения ритма сердца, которые носили характер групповых и парных экстрасистол, желудочковой пароксизмальной тахикардии с ЧЭС 110±13 в минуту при общей ЧСС 456±23 в мин и продолжительностью 144±12 с. Все животные контрольной группы погибли. Предлагаемое соединение кобальта полностью предупреждало возникновение строфантиновых аритмий и летальность животных, превосходя по эффективности препараты сравнения обзидан и лидокаин (табл. 19). In 100% of cases, 61 ± 7 s after intravenous administration of strophanthin K at a dose of 10 mg / kg, heart rhythm disturbances were recorded, which were of the nature of group and paired extrasystoles, ventricular paroxysmal tachycardia with BSEC 110 ± 13 per minute with a total heart rate of 456 ± 23 in min and a duration of 144 ± 12 s. All animals of the control group died. The proposed cobalt compound completely prevented the occurrence of strophanthin arrhythmias and animal mortality, superior in effectiveness to the comparison drugs obzidan and lidocaine (Table 19).
Пример 10. Противоаритмическую активность нового соединения кобальта оценивали по влиянию на фибрилляцию желудочков у мышей, вызванную внутривенным введением раствора хлорида кальция [Malinow M.R., Battle F.F., Malamud В. Prevention of neurogenio ventricular arrhythmias blocking drugs// Amer. J. Physiol. - 1953. - Vol. 175, No 1. -P.8-10]. В экспериментах использовали 38 мышей. Результаты оценки эффективности соединения кобальта в сравнении с бета-адреноблокатором обзиданом и блокатором Ca-каналов финоптином на модели хлоридкальциевой аритмии у мышей представлены в табл. 20. Example 10. The antiarrhythmic activity of a new cobalt compound was evaluated by the effect on ventricular fibrillation in mice caused by intravenous administration of calcium chloride solution [Malinow M.R., Battle F.F., Malamud B. Prevention of neurogenio ventricular arrhythmias blocking drugs // Amer. J. Physiol. - 1953. - Vol. 175, No. 1. -P.8-10]. In the experiments used 38 mice. The results of evaluating the effectiveness of the cobalt compound in comparison with the beta-blocker obzidan and the Ca-channel blocker finoptin in the model of calcium chloride arrhythmia in mice are presented in table. 20.
Как видно из табл.20, новое соединение кобальта полностью предупреждало возникновение фибрилляции желудочков сердца и предотвращало гибель от нарастающей брадикардии 62% животных. По противофибрилляторной активности и способности предупреждать гибель подопытных животных новое соединение кобальта превосходило на данной модели препараты сравнения. As can be seen from table 20, the new cobalt compound completely prevented the occurrence of ventricular fibrillation of the heart and prevented death of 62% of the animals from increasing bradycardia. In terms of antifibrillator activity and the ability to prevent the death of experimental animals, the new cobalt compound exceeded the comparison drugs in this model.
Следовательно, новое соединение кобальта в дозе 10 мг/кг проявляет выраженное противоаритмическое действие на моделях адреналиновых, строфантиновых и хлоридкальциевых аритмий и превосходит по эффективности все препараты сравнения. Therefore, the new cobalt compound at a dose of 10 mg / kg exerts a pronounced antiarrhythmic effect on the models of adrenaline, strophanthin and calcium chloride arrhythmias and surpasses all comparison preparations in efficiency.
Таким образом, оксигенированный гистидинат кобальта является малотоксичным соединением, проявляющим одновременно антианемическое, радиопротекторное и антиаритмическое действие. Новое соединение кобальта сопоставимо или превосходит по эффективности препараты сравнения. Thus, oxygenated cobalt histidinate is a low-toxic compound that exhibits both anti-anemic, radioprotective and anti-arrhythmic effects. The new cobalt compound is comparable to or superior in comparison drugs.
Claims (1)
проявляющий антианемическую, радиопротекторную и антиаритмическую активность.Tetrakis- (L-histidinato) -μ-peroxydicobalt (III) heptahydrate of the formula
showing antianemic, radioprotective and antiarrhythmic activity.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU99104166A RU2151773C1 (en) | 1999-03-10 | 1999-03-10 | TETRAKIS-(L-HISTIDINATO)-μ-PEROXYDICOBALT)III HEPTAHYDRATE HAVING ANTIANEMIC, RADIOPROTECTIVE AND ANTIARRHYTHMIC ACTIVITIES |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU99104166A RU2151773C1 (en) | 1999-03-10 | 1999-03-10 | TETRAKIS-(L-HISTIDINATO)-μ-PEROXYDICOBALT)III HEPTAHYDRATE HAVING ANTIANEMIC, RADIOPROTECTIVE AND ANTIARRHYTHMIC ACTIVITIES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2151773C1 true RU2151773C1 (en) | 2000-06-27 |
Family
ID=20216586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99104166A RU2151773C1 (en) | 1999-03-10 | 1999-03-10 | TETRAKIS-(L-HISTIDINATO)-μ-PEROXYDICOBALT)III HEPTAHYDRATE HAVING ANTIANEMIC, RADIOPROTECTIVE AND ANTIARRHYTHMIC ACTIVITIES |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2151773C1 (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH503053A (en) * | 1967-10-14 | 1971-02-15 | Bayer Ag | Process for the preparation of alkylsulfonylcobalamines |
| FR2240232A1 (en) * | 1973-08-08 | 1975-03-07 | Boige Jean | Methylcobalamine prepn from cyanocobalamine - by reduction and methylation using methyl acid oxalate and a metal |
| CH583744A5 (en) * | 1973-08-08 | 1977-01-14 | Opochimie L | |
| SU565506A1 (en) * | 1976-03-03 | 1996-11-10 | Иркутский институт органической химии Сибирского отделения АН СССР | Tetra-(1-vinylimidazolyl)-cobalt dichloride as erythropoiesis stimulating agent |
| RU2078767C1 (en) * | 1994-07-04 | 1997-05-10 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Bis(2-ethylhexanoato)bis(triethylenetetramine)cobalt (ii) having properties of stimulator of hemopoiesis |
-
1999
- 1999-03-10 RU RU99104166A patent/RU2151773C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH503053A (en) * | 1967-10-14 | 1971-02-15 | Bayer Ag | Process for the preparation of alkylsulfonylcobalamines |
| FR2240232A1 (en) * | 1973-08-08 | 1975-03-07 | Boige Jean | Methylcobalamine prepn from cyanocobalamine - by reduction and methylation using methyl acid oxalate and a metal |
| CH583744A5 (en) * | 1973-08-08 | 1977-01-14 | Opochimie L | |
| SU565506A1 (en) * | 1976-03-03 | 1996-11-10 | Иркутский институт органической химии Сибирского отделения АН СССР | Tetra-(1-vinylimidazolyl)-cobalt dichloride as erythropoiesis stimulating agent |
| RU2078767C1 (en) * | 1994-07-04 | 1997-05-10 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Bis(2-ethylhexanoato)bis(triethylenetetramine)cobalt (ii) having properties of stimulator of hemopoiesis |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60035440T2 (en) | Use of substituted pyridinopentaazamacrocycles complexes with superoxide dismutase activity | |
| US5968922A (en) | Gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones to treat or prevent hypercalcemia | |
| US5258376A (en) | Pharmaceutical compositions of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones | |
| US5574027A (en) | Pharmaceutical compositions of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones | |
| US4851403A (en) | Radiation sensitizers | |
| NZ197746A (en) | Rescue composition for reducing toxic side effects of platinum(ii)complexes in treatment of neoplastic growths | |
| EP0318330A2 (en) | Glutathione esters for treating ventricular arrhythmia | |
| US4604394A (en) | Antiarrhythmic compositions and method | |
| RU2151773C1 (en) | TETRAKIS-(L-HISTIDINATO)-μ-PEROXYDICOBALT)III HEPTAHYDRATE HAVING ANTIANEMIC, RADIOPROTECTIVE AND ANTIARRHYTHMIC ACTIVITIES | |
| KR100575507B1 (en) | Pharmaceutical Compositions Comprising S-alkylisothiouronium Derivatives | |
| Vanin | Dinitrosyl iron complexes with thiol-containing ligands as a base for developing drugs with diverse therapeutic activities: Physicochemical and biological substantiation | |
| JP2000302762A (en) | Glycidiazole metal salts that are sensitizers in radiation and chemotherapy, and methods for their production and use | |
| US20170071981A1 (en) | Carbon monoxide releasing rhenium compounds for medical use | |
| AU759824B2 (en) | Treatment of ischemia reperfusion injury and treatment of cellular dysfunction including arrhythmia and heart failure subsequent to myocardial infarction | |
| RU2151596C1 (en) | Composition of amino acids with trace elements and calcium showing antitumor, antidepressant and anti-arrhythmic activity | |
| US4510147A (en) | Compositions for and medical use of water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline) | |
| EP3529231B1 (en) | Crystalline diethylamine tetrathiomolybdate and its pharmaceutical uses | |
| US4356306A (en) | Water-soluble derivatives of 6,6'-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline) | |
| GB2044265A (en) | Adenosine Triphosphate Metal Complexes, Processes for Their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Them | |
| RU2482869C1 (en) | Hemostimulant and pharmaceutical composition and method for hemopoiesis stimulation | |
| EP4252758B1 (en) | Treating pain by vanadium compound | |
| RU2108789C1 (en) | Method of stimulation of organism adaptation to extreme and stress factors | |
| SU936808A3 (en) | Process for producing derivatives of decahydroquinolinol or their salts | |
| US3937829A (en) | Medicinal preparation for treatment of various forms of leprosy | |
| LUTTERMOSER et al. | Therapeutic and toxic properties of oxygen versus sulfur bound trivalent antimony in organic antimonials |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160311 |