RU2149404C1 - Способ прогнозирования клинического течения увеальной меланомы - Google Patents
Способ прогнозирования клинического течения увеальной меланомы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2149404C1 RU2149404C1 RU99106475A RU99106475A RU2149404C1 RU 2149404 C1 RU2149404 C1 RU 2149404C1 RU 99106475 A RU99106475 A RU 99106475A RU 99106475 A RU99106475 A RU 99106475A RU 2149404 C1 RU2149404 C1 RU 2149404C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ifn
- patients
- metastases
- clinical course
- uveal melanoma
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 title description 9
- 230000001982 uveitic effect Effects 0.000 title 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 29
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 29
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 claims description 25
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 17
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 abstract description 28
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 11
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 10
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 10
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 9
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 230000007159 enucleation Effects 0.000 description 6
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 208000008636 Neoplastic Processes Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 2
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001745 uvea Anatomy 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 208000033379 Chorioretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 206010057412 Iris neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 201000011041 ciliary body cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024440 ciliary body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003145 cytotoxic factor Substances 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000008071 iris cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 210000001325 yolk sac Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Изобретение относится к офтальмологии, а именно к офтальмоонкологии, и предназначено для прогнозирования клинического течения увеальной меланомы и оценки эффективности проводимого лечения с целью увеличения продолжительности и качества жизни этого тяжелого контингента больных. Способ включает исследование уровня ИФНα сыворотки и при концентрации, превышающей ≥160 пкг/мл, прогнозируют ухудшение клинического течения заболевания с повышением вероятности метастазирования. Констатация подобного состояния является показанием к проведению адекватного иммунокорректирующего лечения под контролем иммунологических показателей. Способ позволяет оценить состояние больного в отношении риска возникновения метастазов и своевременно назначить адекватное иммунокорректирующее лечение.
Description
Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии, а именно к офтальмоонкологии, и предназначено для прогнозирования клинического течения увеальной меланомы с целью увеличения продолжительности и качества жизни этого тяжелого контингента больных.
В настоящий момент существует способ прогноза клинического течения раковых заболеваний с помощью выявления в сыворотке крови повышенного титра раково-эмбриональных антигенов (РЭА) или альфа-фетапротеинов (АФП). АФП-гликопротеин с молекулярным весом в 70 kD синтезируется в норме в неонатальном периоде в печени и желточном мешке. У взрослых эти белки присутствуют в сыворотке периферической крови на низком уровне (до 5 мг/мл). Однако их уровни могут существенно повышаться у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, гормонально-активными опухолями, раком желудка и поджелудочной железы и при рецидивах этих опухолей после лечения ["Cellular and Molecular Immunology" W. B.Saunders Company - Second edition., 1996-p.366]. РЭА выявляются в повышенных титрах в сыворотке больных с карциномами толстого кишечника. Особенно части это имеет место на стадии метастазирования.
Таким образом, указанный способ позволяет прогнозировать клинику (рецидивы или генерализацию) определенных типов опухолей. Однако указанные иммунологические показатели не могут служить прогностическим маркером для увеальной меланомы, поскольку их высокие уровни редко выявляют даже на терминальной стадии заболевания (раковой кахексии), когда имеет место поражение сливными метастазами значительной части печеночной паренхимы, а не на субклинической стадии метастазирования.
Вместе с тем выявление метастазов у больных увеальной меланомой в корне меняет тактику его лечения. Оперативное лечение при диссеминированных формах большинства опухолей не показано. Возможна лишь химиотерапия, адъювантная иммунокорректирующая терапия в комбинации с симптоматической. То-есть мы имеет дело с принципиально различными лечебными подходами при переходе неопластического процесса в стадию метастазирования.
На сегодняшний момент не существует достаточно информативного маркера увеальной меланомы, позволяющего прогнозировать течение клинического процесса и, что особенно важно, переход к генерализации и, следовательно, определять тактику лечения больного.
Согласно последним данным [Eskelin S. et al. Diagnosis and Screening of Disseminated malignant uveal melanoma. - in Symposium Ophthalmooncology, 1987, Erusalim] ранние первые признаки диссеминированных форм увеальной меланомы могут быть выявлены с помощью комплексного метода, включающего биохимическое исследование сыворотки периферической крови с определением уровня ряда ферментов (S-GOT, S-GPT, S-AFOS, S-LDH) и ультразвуковое исследование. Наличие метастазов может быть констатировано лишь при одновременном подтверждении двумя методами исследования. Однако, по данным автора, только у 54% больных на фоне уже диагностированных инструментальными методами метастазов зафиксированы в сыворотке повышенные уровни ферментов (LDH-13, GOT-10, AFOS-8, GPT-7). Ультразвуковые исследования были ложноположительны у 27 пациентов (77%), включая 14 больных с нормальными энзимными уровнями и у 2-х с ложноотрицательными. Однако, несмотря на высокий процент выявления больных с метастазами (57%), способ имеет существенные недостатки. Показатели крови можно принимать во внимание, если они совпадают с данными инструментальных методов (компьютерной томографией, УЗИ или сцинтиграфией), в противном случае повышение уровня ферментов может быть расценено как проявление заболеваний печени (гепатитом, циррозом и т.д.) Кроме того, достаточно высок процент больных (43%), у которых обнаружены на фоне явных метастазов нормальные уровни ферментативной активности печени (ложноотрицательные пробы).
Известно, что метастазы поражают печень только в 61% случаев [Zimmerman L. E. An evaluation of enucleation in management of uveal melanomas //Am.J. Ophthalmol. -1979-87. -p. 741-760. ; Zimmerman L.E. Do growth and onset of symptoms of uveal melanomas indicate subclinical metastasis?//Ophthalmol.-1984-Vol. 91.-N 6.-p.685-691]. По материалам Jensen, полученным при вскрытии 38 больных, только у 17 было изолированное поражение печени; причем об очередности органного появления метастазов информации не представлено [Jensen O. A. Malignant melanoma of the uvea in Denmark// Acta Ophthalmol-1970-48. -p. 1113-1128; Jensen O.A. Malignant melanomas of the human uvea: 25-year follow-up of cases in Demnark, 1943-1952// Acta Ophthalm.-1982-60-p. 161-182] . Реже поражаются легкие (55%), головной мозг (22%), почки (44%), желудочно-кишечный тракт, кожа, подкожная клетчатка [Einchorn L.H. "Metastasis patterns of choroidal melanoma".// Canser-1974-Vol 34, N 4-p 1001-1004] . В довольно большом числе случаев многие органы поражаются одновременно.
Таким образом для 49% больных увеальной меланомой, метастазирующей в другие органы (легкие, кожу, кости), вышеуказанный способ не может быть использован.
Кроме того, существуют и другие недостатки. Определяется одновременно несколько различных показателей и лишь выявление множественных отклонений от нормы указывает на ухудшение прогноза.
Предлагаемый нами способ базируется на экспериментальных данных о роли ИФН-α в механизмах иммунной защиты при онкологических заболеваниях вообще и при увеальной меланоме в частности; их специфических антипролиферативных функций, а также собственных результатах обследования и наблюдения 108 пациентов с различными стадиями этого заболевания на протяжении 4 лет. Полученные нами данные были сопоставлены с клиникой и данными инструментального обследования, подтверждающими или отрицающими наличие у них метастазов.
С момента открытия интерферонов их семейство является объектом пристального внимания ученых всего мира. К настоящему времени, несмотря на то, что основной спектр их биологической активности в основном изучен, есть ряд не установленных моментов, поскольку изучение велось либо in vitro, либо in vivo введением экзогенного рекомбинантного ИФН, что сопровождалось каскадным выходом других компонентов цитокиновой сети. Эффекты этих цитокинов, накладываясь друг на друга, путали картину [Ершов Ф.И. Интерфероны в норме и патологии. Москва, "Медицина", 1996, с.104].
Семья интерферонов включает в себя три известных типа: альфа-интерферон (ИНФ-α, лейкоцитарный), бета-интерферон (фибробластный) и гамма-интерферон (иммунный). Спектры биологического действия этих типов частично перекрываются.
Эффекты интерферонов при вирусной патологии у человека изучены достаточно полно, однако вопрос о их роли в неопластических процессах остается открытым. Механизм реализации биологических эффектов, как и у всех цитоксинов, единый и заключается во взаимодействии выделившегося интерферона с рецептором к нему, встроенным в мембрану воспринимающей сигнал клетки. Строение рецептора для разных типов интерферона различно, вследствие чего он приобретает исключительную специфичность и афинность.
Эндогенный ИНФ-α играет важную роль в естественном выздоровлении от вирусной инфекции, а блокада системы ИФН, напротив, приводит к увеличению заболеваемости и смертности. Кроме того, она может превращать авирулентные вирусные инфекции в крайне тяжелые или смертельно опасные [Ройт А. Основы иммунологии. - М.: Медицина, 1991, с.297].
Основными эффектами ИНФ-α являются антипролиферативный и противовирусный. Однако спектр биологического действия ИФН-ов в настоящее время существенно расширен. Так, стало известно, что ИНФ-α способен модулировать активность и других клеток, например, нормальных киллеров (НК). Исследования in vitro показали, что в функции НК входит уничтожение зараженной вирусом или клетки-мутанта до того момента, как она начнет размножаться.
НК узнают определенные структуры высокомолекулярных гликопротеинов, которые экспрессируются на мембране инфицированных вирусом или мутировавших клеток. Благодаря этому НК отличают такие клетки от нормальных. В результате они активируются, и содержимое гранул выбрасывается во внеклеточное пространство. Гранулы НК содержат две сериновые протеиназы, которые могут функционировать как цитотоксические факторы, но не вполне ясно, принадлежит ли им главная роль в НК-зависимом лизисе. Различные ИФН усиливают цитотоксичность НК на различных уровнях.
Доказано, что многие ИФН или их антагонисты обладают терапевтическим потенциалом в процессах злокачественной трансформации. Ряд из них может оказывать цитостатический или цитотоксический эффект на опухолевые клетки [Vedantham S. "Mechanism of interferon action in hairy cell leukemia: A Model of effective cancer biotherapy". Cаncer Res 1992; 52; 1056-1066; Garbe C. "Effectes of interferons and cytokines on melanoma cells" J.Invest Dermatol, 1993, vol.100 p.239-244].
Дефекты системы ИФН влекут за собой расстройства функций естественной противоопухолевой резистетности и, как следствие, повышение риска развития онкологических заболеваний или невозможность избавления от них. Представители Одесской школы офтальмоонкологов приводят в качестве доказательства факты, свидетельствующие, что введение ИФН-α в комплексное лечение увеальной меланомы наряду с известными традиционными методами органосохранного лечения (фотокоагуляция, брахитерапия) повышает эффективность проводимой терапии. Препараты ИФН повышают факторы естественной противоопухолевой резистентности и способствуют опухолевой регрессии. Результат такого комплексного лечения суммируется из физической деструкции клеток, вызываемой локальным облучением, а также активации различных биологических механизмов, направленных на углубление деструкции поврежденных клеток, резобцию и выведение из организма продуктов клеточного распада, а также иммунных реакций, направленных на борьбу с возможным метастазированием [Величко Л.Н. и др. "Состояние системы естественной противоопухолевой резистентности у больных увеальной меланомой при проведении органосохранного лечения". - Офтальмологический ж-л, 1998, стр. 131-137].
При излучении действия ИФН in vitro на культурах различных меланомных увеальных линий установлен неоднозначный, ингибирующий пролиферацию эффект, например, он подавлял пролиферацию в концентрации 50 ЕД/мл в культуре меланомных опухолевых клеток увеальной линии 92-1 и не влиял на культуру Mel 202, в то время как ИФН-γ действовал одинаково интенсивно на обе клеточные линии. При этом отмечено, что ИФН-α увеличивал экспрессию мономорфного HLA I класса, но не HLA II класса [I de Waard-Siebinga et al "Establishment and characterisation of an uveal melanoma cell line". Int.J.Cancer, 1995, vol. 62, p.155-61].
Антипролиферативное действие ИФН осуществляется несколькими механизмами. Так, естественный и рекомбинантный ИФН-α подавляет пролиферативный ответ мононуклеаров крови человека на митогены и аллогены за счет регенерации специфической цитотоксичности.
Исходя из известных литературных данных, свидетельствующих о важных контрольно-регуляторных функциях ИФН-α, полученных на основе экспериментов in vitro и ex vivo с опухолевыми моделями и опухолевыми линиями, в также данных, свидетельствующих о возможности использования показателей системной продукции ИФН в качестве прогностического маркера при ряде инфекционных заболеваний [Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. 1996 стр. 133. Москва. Медицина], мы предположили, что определение уровня ИФН-α в периферической крови у больных с увеальной меланомой может оказаться существенным при определении прогноза.
Основанием для разборки способа послужили данные, полученные при обследовании 108 пациентов с различными стадиями увеальной меланомы (T1N0M0-T4N0Mhep'cut.); 60 человек прослежено в динамике на протяжении от 6 месяцев до 4 лет.
37 пациентам произведены энуклеация глазного яблока, поскольку размеры опухоли и ее локализация не позволяли произвести органосохранную операцию. Еще двум пациентам произвели отсроченную энуклеацию спустя 6 месяцев - 1,5 года после брахитерапии из-за появления признаков вторичной гипертензии, неуправляемой медикаментозно. В трех случаях удаление глаза проведено в связи с обширной склеромаляцией постлучевого генеза (при наличии остаточной опухоли). Трем пациентам с поздним первичным обращением к врачу вынуждены были производить экзантерацию из-за прорастания опухоли в орбиту.
44 пациента получили только брахитерапию; причем у двух пациентов в связи с продолженным ростом в рубце спустя 1,5 - 2 года брахитерапию повторили; у четырех больных размеры опухоли позволили ограничиться только фотокоагуляцией опухоли. Одной пациентке с шестилетним стажем заболевания пришлось трижды проводить фотокуагуляцию и дважды брахитерапию.
Трем пациентам произведена блокэксцизия опухоли (локальное удаление опухоли радужки и цилиарного тела).
Под наблюдением также находились 11 пациентов с генерализованной стадией увеальной меланомы: два человека обратились к врачу уже имея метастазы в печени, в 9 случаях метастазирование наступило в различные сроки после энуклеации (6 месяцев - 5 лет).
Результаты иммунологических исследований больных прослежены в динамике до четырех лет, сопоставлены с клиническим течением неопластического процесса. Ретроспективный анализ полученных данных позволил установить определенную взаимосвязь иммунологических показателей с клиникой, что позволило использовать фактический материал для разработки предлагаемого нами способа прогноза.
Дифференцированный анализ показал, что начальная стадия увеальной меланомы характеризуется выраженным снижением продукции ИФН-α (6,6 - 23 пкг/мл) в сыворотке (p < 0,01), при частоте обнаружения аналогичной донорским показателям (50%). Донорские уровни колебались от 25,6 до 100 пкг/мл.
Стадия генерализации меланомы отличалась гиперпродукцией ИФН-α в 88,2% случаев. Уровни его колебания от 360 до 500 пкг/мл.
Больные с увеальной меланомой в стадиях T2-3N0M0 составили как бы промежуточную группу. У большинства пациентов (62,6%) на этих стадиях отмечалась тенденция к усугублению дефицита интерферонопродукции по сравнению со стадией T1N0M0. Это выражалось и в тенденции к более редкому выявлению ИФН-α в СК (36,8%). Однако в ряде случаев (2/19 - 10,5%) выявляемые уровни были выше донорских показателей (160-20 пкг/мл). В связи с этим представляют интерес особенности интерферопродукции двух пациентов, обследование которых было проведено в сроки за два и четыре месяца до диагностирования метастазов в печени. У них был обнаружен ИФН-α в концентрации 250 и 160 пкг/мл, что в целом было характерно для больных с диссеминированной формой меланомы и позволило заподозрить стадию субклинического метастазирования. Предположение подтвердилось дальнейшим развитием заболевания.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа, позволяющего прогнозировать клиническое течение заболевания у каждого конкретного больного.
Техническим результатом является объективизация и повышение точности прогнозирования.
Технический результат достигается за счет исследования ИФН-α как фактора неспецифической иммунной защиты, принимающего участие на различных патогенетических звеньях.
Тест по выявлению уровня ИФН-α производится с помощью иммуноферментного анализа (используют коммерческие тест-системы для определения ИФН-α "Протеиновый контур", Санкт-Петербург). Использование нами тест-системы позволили определить ИФН-α в интервале концентраций 5-1000 пкг/мл.
Способ осуществляют следующим образом.
1. Забирают периферическую кровь из локтевой вены в сухую пробирку в объеме не менее 1 мл. Сыворотку и слезную жидкость получают обычным способом. Всего при постановке ELISA на ИФН-α нужно не более 200 μкл исследуемой пробы, которую можно получить из 1 мл сыворотки.
2. Путем центрифугирования после 30-минутной инкубации в термостате получают сыворотку, которую используют для последующих исследований.
3. После двухкратного промывания лунок планшета вносят 300 мкл буфера соответствующего разведения, предоставляемого тест-системой фирмой-изготовителем, в каждую лунку, затем аспирируют жидкость.
4. Растворяют содержимое ампул со стандартными препаратами, внося по 1 мл буфера для образцов в каждую лунку.
5. В ячейки планшета, предназначенные для нулевой пробы (Blank), вносят по 100 мкл буфера C. В ячейки планшета, предназначенные для калибровки значений, вносят по 100 мкл стандартов ИФН-α.
6. В оставшиеся ячейки планшета вносят исследуемые образцы сыворотки в объеме 200 мкл. Инкубируют.
6. В оставшиеся ячейки планшета вносят исследуемые образцы сыворотки в объеме 200 мкл. Инкубируют.
7. Удаляют жидкость из ячеек и трижды промывают их буфером B (300 мкл на одну ячейку). Проводят полную аспирацию оставшейся жидкости.
8. Пипеткой вносят в каждую лунку по 100 мкл раствора вторых антител (находящихся в тест-системе). Вновь инкубируют 1 час.
9. Удаляют жидкость из ячеек и трижды промывают их буфером B (300 мкл на одну ячейку). Проводят полную аспирацию оставшейся жидкости.
10. Разбавляют необходимое для анализа количество конъюгатом стрептовидина с пероксидазой хрена (буфером C) и вносят по 100 мкл раствора в каждую ячейку планшета.
11. После инкубации удаляют жидкость из ячеек и трижды промывают их буфером B (300 мкл на одну ячейку). Проводят полную аспирацию оставшейся жидкости.
12. Дважды промывают ячейки путем постукивания по поверхности стока, покрытого фильтровальной бумагой.
13. Вносят во все лунки по 100 мкл раствора субстрата с красителями.
14. После инкубации в течение 15-30 минут в защищенном от света месте и развития голубой окраски реакцию останавливают добавлением 50 мкл раствора серной кислоты в каждую лунку.
15. Проводят учет результатов с использованием автоматического фотометра при длине волны 450 нанометров, устанавливая нулевое поглощение по нулевой лунке.
16. Строят калибровочную кривую - оптическая плотность/концентрация, на которой определяют графически концентрацию ИФН в образцах.
В случае превышения уровня ИФН-α ≥ 160 пкг/мл считают прогноз клинического течения увеальной меланомы неблагоприятным с повышением риска метастазирования. Такой больной нуждается в срочном проведении адекватной иммунокоррекции под контролем иммунологических показателей.
Пример 1. Больная 57 лет. Поступила с диагнозом увеальная меланома правого глаза в стадии T3N0M0; вторичная болящая глаукома. Левый глаз здоров. Отсутствие метастазов в момент госпитализации подтверждено всеми доступными инструментальными методами. Сывороточный уровень ИФН-α в момент госпитализации 25 пкг/мл (нормальный уровень). Учитывая размеры опухоли, наличие неблагоприятных факторов в виде вторичной гипертензии и болевого синдрома, больной произведена энуклеация. Спустя 6 месяцев на контрольном осмотре больная вновь обследована с определением уровня ИФН-α в СК. Значение не превышало 50 пкг/мл. В момент осмотра больная имела заключение общего онколога об отсутствии метастазов. Данные подтверждены рентгенографией легких и томографией печени. Пальпация доступных лимфатических узлов не выявила отклонений от нормы. Год спустя больная вновь появилась на осмотр. Обследование сыворотки на ИФН-α обнаружило повышенные уровни - 500 пкг/мл. Направлена на обследование к вирусологам, поскольку возникло предположение о наличии у пациентки вирусной или бактериальной инфекции. Не обнаружено данных, подтверждающих факт хронической персистирующей инфекции (исключены гепатиты A, B, C, цитомегало-вирусная, герпес, токсоплазмоз, туберкулез и т.д.). Данных за наличие симптомов острой инфекции на момент осмотра также нет (жалоб не предъявляет, симптомов нет). Спустя 3 месяца после обследования почувствовала слабость, утомляемость, обратилась к онкологам, которые заподозрили метастазирование и провели сцинтиграфию. Предположение нашло подтверждение: в левой доле печени обнаружены два "холодных узла" (доказательства наличия метастазов). Уровень ИФН-α продолжал оставаться высоким 480 пкг/мл.
Как видим из приведенного примера, повышение исходных сывороточных уровней ИФН-α опережало клинику задолго до появления первых симптомов, как и диагностические возможности инструментальных методов исследования. Определение концентрации ИФН-α может служить диагностическим маркером метастазирующей увеальной меланомы, а возможно и других неопластических процессов.
Пример 2. Больной Н., 23 года. Поступил в стационар с диагнозом увеальной меланомы левого глаза в стадии T2N0M0. Размеры опухоли составляли при ультразвуковом исследовании 4,1 мм в высоту и 9,2 мм2 в диаметре, что позволяло провести плановую брахитерапию, которая прошла без осложнений. ИФН-α в сыворотке накануне лечения не обнаружен. На контрольном осмотре спустя 6 месяцев зафиксирована частичная регрессия опухоли с остаточными явлениями лучевой хориоретинопатии. Размеры опухоли на УЗИ: проминенция 2,2 мм, диаметр основания 7 мм2. Иммунологический контроль проведен: ИФН-α в СК = 7,8 пкг/мл. При повторной явке год спустя после проведенной брахитерапии на глазном дне плотный рубец с хорошо выраженной пигментацией и приминенцией до 1 мм. Контрольный уровень ИФН-α- не обнаружен. Данные инструментального обследования подтвердили отсутствие метастазов в организме.
Пример 3. Больной В., 62 года. Диагноз: увеальная меланома левого глаза в стадии T3N0M0 (юкстапапиллярной локализации и грибовидной формы). При исследовании сыворотки на ИФН-α до госпитализации (в порядке амбулаторного обследования) обнаружены повышенные уровни - 160 пкг/мл. Несмотря на отсутствие инструментальных данных, подтверждающих наличие метастазов (УЗИ печени и рентгенографии грудной клетки), больной отнесен в группу риска возникновения метастазов и взят под контроль; спустя 2 месяца вновь вызван в МНИИ ГБ им. Гольмгольца. Досрочно была проведена сцинтиграфия печени. Выявлен "холодный узел" в правой доле. Диагноз исправлен на T3N0Mhep. Учитывая отсутствие показаний для энуклеации, больному назначена адъювантная терапия, которую он до настоящего момента проводит.
Таким образом, полученные данные по продукции ИФН-α в сыворотке крови с ретроспективным анализом клинического течения позволяют утверждать, что с помощью иммунологических исследований в рамках указанного параметра возможно проведение прогноза клинического течения увеальной меланомы. Ценность предлагаемого нами способа заключается в том, что он также позволяет произвести оценку эффективности проводимого нами лечения, скорректировать его на каждом анализируемом этапе, осуществить отбор больных с повышенным риском метастазирования и провести своевременную адекватную иммунокоррекцию под иммунологическим контролем. Способ информативен, малотрудоемок при большой практической ценности.
Claims (1)
- Способ прогнозирования клинического течения увеальной меланомы, включающий количественное определение факторов неспецифической защиты в сыворотке крови, отличающийся тем, что в качестве такого фактора определяют концентрацию интерферона-альфа и при повышении его уровня до 160 пкг/мл и более прогнозируют ухудшение клинического течения.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU99106475A RU2149404C1 (ru) | 1999-03-24 | 1999-03-24 | Способ прогнозирования клинического течения увеальной меланомы |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU99106475A RU2149404C1 (ru) | 1999-03-24 | 1999-03-24 | Способ прогнозирования клинического течения увеальной меланомы |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2149404C1 true RU2149404C1 (ru) | 2000-05-20 |
Family
ID=20217843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99106475A RU2149404C1 (ru) | 1999-03-24 | 1999-03-24 | Способ прогнозирования клинического течения увеальной меланомы |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2149404C1 (ru) |
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2177155C1 (ru) * | 2000-11-15 | 2001-12-20 | Ивановская государственная медицинская академия | Способ прогнозирования избыточного рубцевания после непроникающей глубокой склерэктомии |
| RU2193200C1 (ru) * | 2001-05-23 | 2002-11-20 | Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца | Способ прогнозирования клинического течения увеальной меланомы |
| RU2192812C1 (ru) * | 2001-02-26 | 2002-11-20 | Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца | Способ прогнозирования клинического течения увеальной меланомы |
| RU2199124C1 (ru) * | 2001-05-23 | 2003-02-20 | Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца | Способ дифференциальной диагностики лейомиомы от меланомы радужки |
| RU2207573C2 (ru) * | 2001-08-27 | 2003-06-27 | Новичков Евгений Владимирович | Способ прогнозирования продолжительности жизни больных печеночно-клеточной карциномой |
| RU2208790C1 (ru) * | 2002-10-28 | 2003-07-20 | Лихванцева Вера Геннадьевна | СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ НА ОСНОВЕ МАРКЕРА АПОПТОЗА Bax |
| RU2208789C1 (ru) * | 2002-10-28 | 2003-07-20 | Лихванцева Вера Геннадьевна | СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ НА ОСНОВЕ МАРКЁРА АПОПТОЗА p53 |
| RU2280483C2 (ru) * | 2004-07-05 | 2006-07-27 | Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ | Способ определения эффективности противоопухолевого лечения меланом кожи |
| RU2331878C1 (ru) * | 2007-01-22 | 2008-08-20 | Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ прогнозирования риска развития меланомы кожи |
| RU2399057C1 (ru) * | 2008-12-29 | 2010-09-10 | Федеральное государственное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий" | Способ прогнозирования течения заболевания у больных диссеминированной меланомой кожи |
| US8609349B2 (en) | 2008-02-25 | 2013-12-17 | Nestec S.A. | Drug selection for breast cancer therapy using antibody-based arrays |
| RU2519647C2 (ru) * | 2007-07-13 | 2014-06-20 | Нестек С.А. | Выбор лекарственных средств для терапии рака легких с помощью матриц на основе антител |
| US9285369B2 (en) | 2006-09-21 | 2016-03-15 | Nestec S.A. | Antibody-based arrays for detecting multiple signal transducers in rare circulating cells |
| US9664683B2 (en) | 2011-09-02 | 2017-05-30 | Pierian Holdings, Inc. | Profiling of signal pathway proteins to determine therapeutic efficacy |
| US9719995B2 (en) | 2011-02-03 | 2017-08-01 | Pierian Holdings, Inc. | Drug selection for colorectal cancer therapy using receptor tyrosine kinase profiling |
| RU2698797C1 (ru) * | 2018-11-12 | 2019-08-30 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней имени Гельмгольца" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ ГБ им. Гельмгольца" Минздрава России) | Способ прогнозирования неблагоприятного течения увеальной меланомы |
| US10473640B2 (en) | 2006-09-21 | 2019-11-12 | Société des Produits Nestlé S.A. | Drug selection for gastric cancer therapy using antibody-based arrays |
| RU2810433C1 (ru) * | 2023-04-27 | 2023-12-27 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования исхода распространённой меланомы кожи при проведении терапии ингибиторами контрольных точек |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4507391A (en) * | 1982-04-02 | 1985-03-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method for detecting the presence of GD3 ganglioside |
| RU2088940C1 (ru) * | 1993-03-01 | 1997-08-27 | Елена Валентиновна Бутакова | Способ диагностики меланом хориоидеи |
-
1999
- 1999-03-24 RU RU99106475A patent/RU2149404C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4507391A (en) * | 1982-04-02 | 1985-03-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method for detecting the presence of GD3 ganglioside |
| RU2088940C1 (ru) * | 1993-03-01 | 1997-08-27 | Елена Валентиновна Бутакова | Способ диагностики меланом хориоидеи |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Eskelin S. et al., Diagnosis and Screening of Disseminated malignant uveal melanoma, in Symposium Ophthalmooncology, 1987, Erusalim. * |
| Гольдман Э.М., Гутенко А.И. Значение лабораторных исследований в прогнозе злокачественной увеальной меланомы. Актуальные вопросы биохимии человека и животных. Сб. статей Казахстанского отделения Всесоюзного биохимического общества. - Алма-Ата, 1990, с. 21 - 22. * |
Cited By (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2177155C1 (ru) * | 2000-11-15 | 2001-12-20 | Ивановская государственная медицинская академия | Способ прогнозирования избыточного рубцевания после непроникающей глубокой склерэктомии |
| RU2192812C1 (ru) * | 2001-02-26 | 2002-11-20 | Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца | Способ прогнозирования клинического течения увеальной меланомы |
| RU2193200C1 (ru) * | 2001-05-23 | 2002-11-20 | Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца | Способ прогнозирования клинического течения увеальной меланомы |
| RU2199124C1 (ru) * | 2001-05-23 | 2003-02-20 | Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца | Способ дифференциальной диагностики лейомиомы от меланомы радужки |
| RU2207573C2 (ru) * | 2001-08-27 | 2003-06-27 | Новичков Евгений Владимирович | Способ прогнозирования продолжительности жизни больных печеночно-клеточной карциномой |
| RU2208790C1 (ru) * | 2002-10-28 | 2003-07-20 | Лихванцева Вера Геннадьевна | СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ НА ОСНОВЕ МАРКЕРА АПОПТОЗА Bax |
| RU2208789C1 (ru) * | 2002-10-28 | 2003-07-20 | Лихванцева Вера Геннадьевна | СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ НА ОСНОВЕ МАРКЁРА АПОПТОЗА p53 |
| RU2280483C2 (ru) * | 2004-07-05 | 2006-07-27 | Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ | Способ определения эффективности противоопухолевого лечения меланом кожи |
| US9250243B2 (en) | 2006-09-21 | 2016-02-02 | Nestec S.A. | Drug selection for lung cancer therapy using antibody-based arrays |
| US9285369B2 (en) | 2006-09-21 | 2016-03-15 | Nestec S.A. | Antibody-based arrays for detecting multiple signal transducers in rare circulating cells |
| US10527622B2 (en) | 2006-09-21 | 2020-01-07 | Société des Produits Nestlé S.A. | Antibody-based arrays for detecting multiple signal transducers in rare circulating cells |
| US10473640B2 (en) | 2006-09-21 | 2019-11-12 | Société des Produits Nestlé S.A. | Drug selection for gastric cancer therapy using antibody-based arrays |
| US9575066B2 (en) | 2006-09-21 | 2017-02-21 | Nestec S.A. | Antibody-based arrays for detecting multiple signal transducers in rare circulating cells |
| RU2331878C1 (ru) * | 2007-01-22 | 2008-08-20 | Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ прогнозирования риска развития меланомы кожи |
| RU2519647C2 (ru) * | 2007-07-13 | 2014-06-20 | Нестек С.А. | Выбор лекарственных средств для терапии рака легких с помощью матриц на основе антител |
| US9274116B2 (en) | 2008-02-25 | 2016-03-01 | Nestec S.A. | Drug selection for breast cancer therapy using antibody-based arrays |
| US10436786B2 (en) | 2008-02-25 | 2019-10-08 | Société des Produits Nestlé S.A. | Methods for detecting truncated receptors using antibody-based arrays |
| US8609349B2 (en) | 2008-02-25 | 2013-12-17 | Nestec S.A. | Drug selection for breast cancer therapy using antibody-based arrays |
| RU2399057C1 (ru) * | 2008-12-29 | 2010-09-10 | Федеральное государственное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий" | Способ прогнозирования течения заболевания у больных диссеминированной меланомой кожи |
| US9719995B2 (en) | 2011-02-03 | 2017-08-01 | Pierian Holdings, Inc. | Drug selection for colorectal cancer therapy using receptor tyrosine kinase profiling |
| US10401364B2 (en) | 2011-02-03 | 2019-09-03 | Soiété Des Produits Nestlé S.A. | Drug selection for colorectal cancer therapy using receptor tyrosine kinase profiling |
| US9664683B2 (en) | 2011-09-02 | 2017-05-30 | Pierian Holdings, Inc. | Profiling of signal pathway proteins to determine therapeutic efficacy |
| RU2698797C1 (ru) * | 2018-11-12 | 2019-08-30 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней имени Гельмгольца" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ ГБ им. Гельмгольца" Минздрава России) | Способ прогнозирования неблагоприятного течения увеальной меланомы |
| RU2810433C1 (ru) * | 2023-04-27 | 2023-12-27 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования исхода распространённой меланомы кожи при проведении терапии ингибиторами контрольных точек |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2149404C1 (ru) | Способ прогнозирования клинического течения увеальной меланомы | |
| Weng et al. | The etiology of liver damage imparts cytokines transforming growth factor β1 or interleukin-13 as driving forces in fibrogenesis | |
| Nelson et al. | Transforming growth factor‐ß1 in chronic hepatitis C | |
| Bascones et al. | Apoptosis and cell cycle arrest in oral lichen planus: hypothesis on their possible influence on its malignant transformation | |
| Dowling et al. | Involvement of the CD95 (APO-1/Fas) receptor/ligand system in multiple sclerosis brain. | |
| Cadeau et al. | Increased incidence of placenta-like alkaline phosphatase activity in breast and genitourinary cancer | |
| ES2337791T3 (es) | Diagnostico y monitorizacion del carcinoma hepatocelular. | |
| Tursi et al. | Detection of Hcv Rna in Gastric Mucosa—Associated Lymphoid Tissue byin SituHybridization: Evidence of A New Extrahepatic Localization of Hcv With Increased Risk of Gastric Malt Lymphoma | |
| Barbaro et al. | Clinical course of cardiomyopathy in HIV-infected patients with or without encephalopathy related to the myocardial expression of tumour necrosis factor-α and nitric oxide synthase | |
| WANEBO et al. | Immunobiology of operable breast cancer: An assessment of biologic risk by immunoparameters | |
| Kalyanaraman et al. | Intramedullary ganglioneuroma of spinal cord: a clinicopathologic study | |
| RU2082979C1 (ru) | Способ определения группы риска рецидива лепры | |
| Galluzzi et al. | Evaluation of hepatic tests and clinical findings in primary hepatic cancer | |
| CN115449551B (zh) | Tff1和tff3在肺癌骨转移早期诊断中的应用 | |
| Yoneyama et al. | Prognostic index of cirrhotic patients with hepatic encephalopathy with and without hepatocellular carcinoma | |
| RU2157998C1 (ru) | Способ прогнозирования клинического течения увеальной меланомы | |
| CN111537719A (zh) | 血清Sparcl1蛋白在非酒精性脂肪性肝炎诊断中的应用 | |
| CN115261478A (zh) | 骨转移特异性分泌蛋白dkk3在肺癌骨转移早期诊断中的应用 | |
| Abas et al. | Evaluation of clinical significance of kallistatin and macrophage inflammatory protein-1b for the diagnosis of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in Egyptian patients | |
| Simonsen et al. | Interpreting the profile of liver-function tests in pediatric liver transplants. | |
| RU2298188C1 (ru) | Способ прогнозирования неблагоприятного течения увеитов | |
| Akimenko et al. | P090 Risk of Rectal Cancer after Colectomy in Patients with Inflammatory Bowel Disease–A Nationwide Population-based Danish Cohort Study 1978–2018 | |
| Zhihai et al. | Apoptosis and Fas system are significantly involved in the process of liver cirrhosis converting into hepatocellular carcinoma | |
| CN102344957B (zh) | 血管生长素作为血管瘤血清标志物的应用 | |
| Diamantopoulos et al. | Association of the HLA antigens with early atheromatosis in subjects with type 2 diabetes mellitus |