RU2148057C1

RU2148057C1 - Дигидрохлорид 1-диэтиламинопропил-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием

Info

Publication number: RU2148057C1
Application number: RU99116990/04A
Authority: RU
Inventors: В.А. Анисимова; А.П. Галенко-Ярошевский; В.В. Пономарев; М.М. Осипова; А.А. Спасов; В.Л. Попков
Original assignee: Кубанская государственная медицинская академия; Волгоградская государственная медицинская академия
Priority date: 1999-08-04
Filing date: 1999-08-04
Publication date: 2000-04-27

Abstract

Дигидрохлорид 1-диэтиламинопропил-2-фенилимидазо-[1,2-а] бензимидазола формулы I обладает местноанестизирующим действием при терминальной, проводниковой и спинномозговой анестезии. 2 табл.

Description

Изобретение относится к новому производному 1H-имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимому дигидрохлориду 1-диэтиламинопропил-2-фениламидазо[1,2-a]бензимидазола формулы I

обладающему местноанастезирующим действием при терминальной, проводниковой и спинномозговой анестезии.

Местноанестезирующие средства в зависимости от показаний к применению классифицируют по Н.Н.Каркищенко (Фармакологические основы терапии (руководство для врачей и студентов). ГМР-М., Медицина, 1996, 559 с) с некоторыми дополнениями следующим образом:
1. Средства, применяемые при поверхностной анестезии: кокаин, тетракаин, леокаин, анестезин, пиромекаин.

2. Препараты, применяемые преимущественно для инфильтрационной и проводниковой анестезии: новокаин, тримекаин, лидокаин, рихлокаин.

3. Средства, применяемые для спинномозговой и эпидуральной анестезии: совкаин, маркаин.

4. Средство, применяемое для всех видов анестезии: лидокаин.

Первым веществом, обладающим местноанестезирующим действием и нашедшим практическое применение при терминальном обезболивании, явился кокаин. Однако из-за высокой токсичности этот препарат имеет ограниченное применение (М. Д. Машковский. Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн. - М.: Медицина, 1998, ч. 1, с. 371 - 382).

В последующем широкое применение нашел менее токсичный анестетик - новокаин, который преимущественно используется для инфильтрации и проводниковой анестезии и не находит применения для поверхностного обезболивания (Л. А. Мелехов, С.Е.Митин. Новокаиновая блокада круглой связки печени в лечении некоторых заболеваний органов брюшной полости. Вестн. хир. им. И.И.Грекова, 1988, т. 141, N 10, с. 134; М.Д.Машковский, 1998).

Широкую известность получил анестетик для терминальной анестезии - тетракаин (дикаин), который по обезболивающей активности в 2 - 3 раза превосходит кокаин и в 10 - 12 раз новокаин, однако подобно кокаину обладает высокой токсичностью (М. Д. Машковский, 1998). Кроме того, - побочные явления (тахикардия, судороги, потеря сознания, паралич дыхательного центра), вызываемые им (Б.М.Бобров. Наш опыт применения раствора тримекаина для поверхностной анестезии в ЛОР-хирургии. Мед.сестра, 1990, N 9, c. 14 - 17), затрудняют его широкое применение (О.Ф.Конобевцев, Н.П.Полевая. Действие водных растворов дикаина и пиромекаина на эпителий слизистой оболочки полости рта. Стоматология, 1990, т. 69, N 3, с. 39 - 41).

Местноанестезирующим средством нового поколения явился лидокаин, который находит широкое применение при инфильтрационном, проводниковом, спинномозговом и иногда терминальном методах обезболивания (А.И.Левшанков, А.Л. Костюченко, Е.Т.Ростомашвили и др. Каудальная эпидуральная анестезия при операциях на нижних конечностях в травматологии и ортопедии. Анестезиол. и реаниматол., 1992, N 5 - 6, с. 15 - 17; М.Д.Машковский, 1998).

Лидокаин обычно хорошо переносится, однако иногда может вызывать коллапс, анафилактическую реакцию, изменения в содержании цитоплазматических белков, поверхности и форме эритроцитов (Г.И.Карицкий, А.Н.Куйбида и др. Выведение из анафилактического шока с клинической смертью после введения лидокаина. Вестн. хир. им. И.Г.Грекова, 1987, N 4, с. 131; Н.Х.Вахидов, И.А. Абдуллаева, Т.Р.Мурадов. Успешная реанимация больных после побочной токсической реакции на введение лидокаина. Журнал ушных, носовых и горловых болезней, 1986, N 6, с. 60 - 61; E.Nidhiguchi et al. Factors of the share change of human erythrocytes induced with lidocainе Cell. struct. and Funct., 1989, Vol. 14, N, p. 569 - 577; М.Д.Машковский, 1998).

Большого внимания заслуживает местный анестетик маркаин (бупивакоин), который находит практическое применение в качестве средства для спинномозговой, эпидуральной, каудальной, внутрисуставной анестезии, при проведении парацервикальной и ретробульбарной блокад (например, R.P.Alston. Spinal anaecthisis with 0,5% bupivacaine 3 ml: Comparison of plain and hyperbarric solutions administered to seated pateints Brit. J. Anaesrth., 1988, Vol. 61, N 4, p. 385 - 389; A.R. Wolf, R.D. Valley, D.W.Fear et al. Bupivacaine for caudal analgesia in infants and children: the optimal effective concentration. Anaesthesiology, 1988, Vol. 69, N 1, p.101 - 105).

Следует отметить, что маркаин, подобно дикаину, не только высокоактивный, но и весьма токсичный анестетик (Н.Б. Рациборинская. Местноанестезирующие свойства некоторых новых производных пиперидина и индола. Автореф. дис. ...канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1991; J.Kambarn, B.Mets, R.Hickman et al. Comparative systemic toxicity of intravenously infused bupivacoune (B), cocaine (C) and lidocaine (L) inpigs: [Abstr.] Int. Anesth. Res. Soc. 66^th Congr., San Francisco, Calif., March 13 - 17, 1992, anesth. and Analg., 1992, Vol. 74, N 25, p.87), что требует повышенного внимания при его использовании в практической медицине. Кроме того, маркаин может вызывать гинерализованную сыпь, отек Квинке, стридор гортани, бронхоспазм (H.Gacl, V. Reichert, R.Kaufmann. Localanastheticaintoleranz auf Leitungsanasthesia mit Prilocain und Bupivacain. Allergologie, 1992, Bd. 15, N 3, S. 89 - 91).

Сравнительно новым анестетиком является рихлокиан, являющийся производным пиперидина и обладающий выраженным обезболивающим действием и низкой токсичностью. При проводниковой анестезии 1% раствор рихлокаина вызывает более быстро наступающую анестезию, по глубине и продолжительности обезболивающего действия превосходящую в 1,3 и 1,5 раза соответственно 2% раствор новокаина (А. А. Сулейменов, А.Ж.Нурманов. Применение нового отечественного местного анестетика рихлокаина в хирургической практике. Журн. эксперимент. хир. и анестезиол., 1974, N 4, с. 56 - 58; К.Куракбаев. Применение анестетика риконаина при оперативных вмешательствах на челюстно-лицевой области. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Алма-Ата, 1976), а при инфильтрационной и спинальной анестезии рихлокаин, применяемый чаще всего в сочетании с инулином, вызывает выраженный обезболивающий эффект, уступающий однако эффекту тетракаина и маркаина.

В ряду 1-замещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола неизвестны соединения, обладающие местнообезболивающим действием.

Наиболее близким по структуре веществом среди производных имидазо[1,2-а] бензимидазола является дигидрохлорид 1-диэтиламино-этил-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола, обладающий гипотензивным и антиаритмическим действием (В.А. Анисимов, Ю.А.Жданов, Г.В.Ковалев и др. Дигидрохлорид 1-диэтиламиноэтил-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий гипотензивным и антиаритмическим действием. Авт. свид. N 1483894 (1989)).

Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду 1H-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола, проявляющее неизвестное для данного класса местноанестезирующее действие, более эффективное, чем известные местноанестезирующие препараты.

Технический результат достигается соединением I, синтез которого заключается во взаимодействии гидрохлорида 2-фенил-1-(3-хлорпропил)имидазо[1,2-а] бензимидазола с диэтиламином (способ А) либо 1-фенил-2-хлор-бензимидазола с N, N-диэтиламинопропиламином (способ Б) и последующем переводе полученного 1-диэтиламинопропил-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола в водорастворимый дигидрохлорид I

Ниже приведены методики синтеза предлагаемого соединения.

Пример. Дигидрохлорид 1-диэтиламинопропил-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола.

А. Смесь 3,46 г (10 ммоль) гидрохлорида 2-фенил-1-(3-хлорпропил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (В.А.Анисимова, А.А.Спасов, М.В.Левченко, Е. А.Александрова. Хим.-фарм. ж., 1995, N 10, с. 18) и 12 мл диэтиламина нагревают 5 - 6 часов в запаянной ампуле при 145 - 150^oC. Затем охлажденную ампулу вскрывают, содержимое ее выливают в 100 мл воды и экстрагируют хлороформом (3 х 15 мл). Экстракт промывают водой (2 х 30 мл), сушат безводным Na₂SO₄, упаривают до объема 10 - 15 мл и пропускают через слой окиси алюминия (диаметр 4 см, высота 3 см), элюируя 1-(3-диэтиламинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола хлороформом. После упаривания элюата остается масло, которое растворяют в сухом эфире или ацетоне и раствор подкисляют эфирным раствором HCl или насыщенным раствором HCl в изопропиловом спирте. Выпавший белоснежный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Сушат при 110^oC. Выход 3,4 г (81%). Т.пл. 241 - 242^oC (разложение).

Найдено,%: C 60,6; H 6,8; Cl 16,6; N 12,6.

C₂₂H₂₆N₄ • 2HCl.

Вычислено,%: C 60,4; H 6,9; Cl 16,2; N 12,8.

Спектр ПМР (DMSO-d₆ + CCL₄), δ, м.д.: 1,23 (6H, м, 2CH₃), 2,27 (2H, кв, CH₂), 3,13 (6H, м, (CH₂)₂NCH₂), 4,40 (2H, м, N-CH₂), 7,40 - 8,35 (10H, м, аромат), 11,15 (1H, ушир. с, NH), 13,50 - 17,00 (1H, широкая полоса, NH).

ИК-спектр (вазел. масло), см^-1:

2500 - 27300 (NH, широкая полоса), 3200 - 3470 (NH, широкая полоса).

Б. Смесь 1,35 г (5 ммоль) 1-фенацил-2-хлорбензимидазола (П.М. Кочергин, В.С.Пономарь. Способ получения производных имидазо[1,2-а]бензимидазола. Авт. свид. N 230827 (1968)) и 1,95 г (15 ммоль) 3-диэтиламинопропиламина нагревают до 150^oC и выдерживают при этой температуре 1 час, охлаждают, выливают в 25 мл воды, экстрагируют хлороформом (3 х 10 мл). Хлороформный экстракт промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, упаривают до небольшого объема (10 мл) и пропускают через колонку (диаметр 2 см, высота 20 см) с окисью алюминия, элюируя хлороформом и собирая первую фракцию. Масло, оставшееся после испарения хлороформа из элюата и представляющее собой 1-диэтиламинопропил-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазол, переводят в дигидрохлород I, как описано выше в методике А, получая 1,5 г (72%) соли.

Величина острой токсичности (ЛД₅₀) определена в опытах на мышах при подкожном введении. При этом каждую дозу испытывали на 5 животных, за которыми наблюдали в течение 48 часов. ЛД₅₀ для соединения I равна 41,8 мг/кг.

Скрининговые исследования местноанестизирующего действия соли I показали, что оно обладает обезболивающими эффектами при терминальном (опыты на роговице глаз кроликов с использованием метода Ренье-Валета), инфильтрационном (эксперименты на морских свинках) и проводниковом (опыты на седалищных нервах лягушек) методах анестезии.

При углубленном изучении местноанестезирующей активности в условиях терминальной анестезии на роговице глаза кроликов (Искарев Н.А. Стереоизомерия и фармакологическая активность в ряду кокаинов: Дис. ... канд. мед. наук, Минск, 1959; Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. - Л. : Медицина, 1967) установлено, что пороговая местноанестезирующая концентрация (МПК) для соединения I равна 0,0156%, а для рихлокаина, лидокаина и тетракаина, взятых для сравнения, - 0,25, 0,25 и 0,0156% соответственно. При этом индексы Ренье соответственно равны 117,3 ± 13,5, 72,0 ± 14,5, 98,5 ± 24,3 и 11,8 ± 1,8. На основании сопоставления ПМК и индексов Ренье исследованные вещества могут быть расположены в следующий убывающий ряд: соединение I > тетракаин > лидокаин ≥ рихлокаин.

При оценке местнообезболивающей (терминальной) активности по средней эффективной концентрации (ЕК₅₀), выраженной в мМ/л, и терапевтическому индексу (ЛД₅₀/ЕС₅₀, ТИ) оказалось (табл. 1), что по первому показателю соединение I в 2,71 раза p < 0,05) более значимо, чем тетракаин. Что касается ТИ, то предлагаемое соединение в 1,76 раза превосходит тетракаин.

В условиях инфильтрационной анестезии на коже морских свинок с использованием метода, описанного Bulbring E., Wajda J. (J.Pharmacol. and Exp. Therap., 1945, Vol. 85, N 1, P. 78 - 84) и Искаревым Н.А. (1959), соединение I и маркаин проявляли местнообезболивающее действие, начиная с концентрации 0,0156%, рихлокаин - с 0,0312%, новокаин - с 0,0625%, при этом индексы Бюльбринг и Уэйд для этих веществ соответственно равны 7,0 (5,3 - 8,7), 6,4 (4,8 - 8,0), 6,8 (5,2 - 8,4) и 3,6(2,6 - 4,6). Полную анестезию (100%-ную, индекс которой равен 36) соединение I и маркаин вызывали, начиная с концентрации 0,125%, рихлокаин - с 0,25%, новокаин - с 0,5%.

Сравнение местноанестезирующей активности исследованных веществ по ЕС₅₀, выраженной в мМ/л, показало, что соединение I в 8,42 и 2,39 раза превосходит новокаин и рихлокаин, соответственно, и сопоставимо с маркаином.

При исследовании проводниковой анестезии на большеберцовых нервах мышей (Игнатов Ю.Д., Васильев Ю.Н., Жуков В.Н. и др. Методические рекомендации по экспериментальному изучению местноанестезирующих средств. - М.: МЗ СССР, 1990) установлено (табл. 2), что наиболее выраженное местноанестезирующее действие проявляет соединение I, при этом его минимальная эффективная концентрация (ЕС_м, составляет 0,030 (0,027 - 0,034)% или 0,73 мМ/л, тогда как ЕС_м новокаина, рихлокаина и маркаина, взятых для сравнения, - 0,182 (0,161 - 0,026), 0,120 (0,113 - 0,129) и 0,036(0,032 - 0,040)% или 6,69, 3,89 и 1,15 мМ/л, соответственно. Сопоставление ЕС_м (мМ/л) исследованных веществ показало, что соединение I превосходит в 9,16 раза новокаин, в 5,33 раза рихлокаин и в 1,57 раза маркаин.

Как следует из табл. 2, по коэффициенту элиминации, соответствующему скорости элиминации вещества в месте введения, соединение I в 1,9 и 1,2 раза превосходило рихлокаин и новокаин соответственно, и существенно не отличалось от такого маркаина. При этом период полувыведения для соединения I, новокаина, рихлокаина и маркаина соответственно составлял 8,0, 9,8, 15,4 и 7,6 мин.

Сопоставление концентрации исследованных веществ, вызывающих моторный паралич (МП) конечности у мышей в течение 15 мин, показало, что концентрация соединения I (0,111%) была в 4,73, 2,13 и 1,26 раза меньше, чем новокаина, рихлокаина и маркаина соответственно.

В условиях проводниковой анестезии на седалищных нервах крыс установлено, что I в 0,125, 0,25 и 0,5% растворах вызывает местнообезболивающий эффект спустя 2,4 ± 0,18, 2,2 ± 0,09 и 1,8 ± 0,11 мин, а маркаин в тех же концентрациях - через 1,6 ± 0,18, 1,4 ± 0,11 и 1,0 ± 0,0 мин соответственно, т.е. заявляемое вещество по времени наступления обезболивающего эффекта в 1,50 1,57 и 1,80 раза соответственно уступает маркаину.

Глубина обезболивания при применении соединения I и маркаина (0,125% растворы) составила соответственно 95,0 ± 2,31 и 82,0 ± 4,24%, т.е. заявляемое соединение по этому показателю в 1,16 раза превосходило препарат сравнения.

Длительность обезболивания при инъецировании соединения I в область седалищного нерва в 0,125 0,25 и 0,5% растворах была равна 136,9 ± 5,09, 175,2 ± 5,55 и 214,6 ± 8,66 мин, тогда как при аналогичном введении маркаина она составила 93 ± 5,30, 134,2 ± 5,19 и 148,0 ± 5,27 мин, т.е. заявляемое соединение в 1,46, 1,30 и 1,45 раза оказывало более продолжительное действие, чем эталонный препарат.

При проводниковом обезболивании на седалищных нервах кроликов (Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А., 1967) установлено, что время начала обезболивания под влиянием соединения I (0,25% раствор) наступает позже (16,8 ± 0,6 мин), чем под влиянием маркаина (14,0 ± 1,0). Однако продолжительность максимального анестезирующего эффекта при использовании первого соединения была в 2,18 раза больше, чем второго (246,0 ± 1,9 мин против 113,0 ± 1,2 мин). Общая продолжительность анестезии под влиянием соединения I составила 408,0 ± 2,0 мин, а в случае маркаина - 284,0 ± 3,7 мин, т.е. она была в 1,44 раза больше.

При исследовании спинномозговой анестезии на крысах при субарахноидальном введении (Хван А.А. Фармакол. и токсикол., 1987, N 2, c. 26 - 29; Hahn E. E. , Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1985, Vol. 7, P. 375 - 381; Yaksh T.L., Rudy T.A. Phesiol. Behav., 1976, Vol. 17, p. 1031 - 1036) установлено, что соединение I и маркаин в 0,25% растворе способны вызывать максимальный обезболивающий эффект в первые 5 мин эксперимента, при этом длительность анестезии под влиянием первого составила 86,2 ± 6,4 мин, второго - 28,47 ± 5,0 мин, т.е. соединение I в 3,03 раза действует более продолжительно, чем маркаин. Увеличение концентрации до 0,5% не приводило к изменению времени наступления обезболивания, тогда как длительность его под влиянием I увеличивалась, составляя 118,6 ± 7,5 мин, а под влиянием маркаина - 48,4 ± 6,7 мин, т. е. соединение I в 2,45 раза превосходило маркаин.

В условиях спинномозговой анестезии на кроликах при эпидуральном введении (Сачков В.И., Сухонещенко Е.А., Коган Е.А. и др. Анестезиол. и реаниматол. , 1986, N 4, с. 7 - 12) установлено, что в 0,25% растворе соль I проявляет обезболивающий эффект через 3,6 ± 0,2 мин, а маркаин, взятый в качестве этанола, - через 2,4 ± 0,2 мин, т.е. первое вещество в 1,5 раза уступает второму. Использование соединения I вызывало полное местноанестезирующее действие через 4,6 ± 0,2 мин, а маркаин - спустя 3,4 ± 0,2, т.е. исследуемое соединение превосходило препарат сравнения в 1,35 раза. Окончание полной анестезии под влиянием I наблюдалось через 77,0 ± 2,5 мин, а при применении маркаина - спустя 40,0 ± 1,6 мин, т.е. продолжительность обезболивающего действия под влиянием первого была в 1,9 раза больше, чем второго. Продолжительность анестезии при использовании соединения I составила 154,0 ± 1,9 мин, а в случае маркаина - 108,0 ± 3 мин, т.е. она была в первом случае в 1,43 раза больше, чем во втором.

Таким образом, соединение I может быть использовано в качестве местноанестезирующего средства широкого спектра действия при терминальном, проводниковом и спинномозговом обезболивании.

В условиях терминальной анестезии оно проявляет выраженный местноанестезирующий эффект, превосходя по активности и широте терапевтического действия тетракаин в 2,71 и 1,76 раза соответственно. В отличие от последнего соединение I не оказывает раздражающего действия на конъюнктивальную оболочку глаза кролика. Лидокаин и рихлокаин в виде 0,25% раствора по местноанестезирующему действию значительно уступают соединению I.

При проводниковой анестезии это соединение оказывает выраженное обезболивающее действие:
- в опытах на большеберцовом нерве мышей по минимальной эффективной концентрации (ЕС_м) в 9,16, 5,33 и 1,57 раза превосходит новокаин, рихлокаин и маркаин соответственно. По скорости элиминации в месте введения в 1,9 и 1,2 раза превосходит рихлокаин и новокаин, но существенно не отличается от маркаина;
- в экспериментах на седалищном нерве крыс (0,125 - 0,5% растворы) по глубине (в 0,125% концентрации) и длительности обезболивающего эффекта в 1,16 и 1,30 - 1,46 раза превосходит лидокаин, однако в 1,50 - 1,80 раза уступает ему по времени наступления анестезии;
- в опытах на седалищных нервах кроликов (0,25 и 0,5% растворы) по времени наступления обезболивания несколько уступает маркаину, сопоставимо с ним по глубине анестезии, а по продолжительности обезболивающего эффекта в 2,18 раза превосходит его.

В условиях спинномозговой анестезии соединение I также проявляет выраженный местноанестезирующий эффект:
- в опытах на крысах при субарахноидальном введении 0,25 и 0,5% растворов I по времени наступления обезболивания существенно не отличается от маркаина, а по длительности анестезии в 3,03 и 2,45 раза соответственно превосходит его;
- в экспериментах на кроликах при эпидуральном введении 0,25 и 0,5% растворов по времени наступления анестезии в 1,5 и 1,86 раза уступает маркаину, а по глубине и продолжительности анестезии в 1,35 и 1,43, 1,38 и 1,40 раза соответственно превосходит его.

Claims

Дигидрохлорид 1-диэтиламинопропил-2-фенилимидазо[1,2-a]бензимидазола формулы I