RU2039560C1 - Вещество, обладающее противоопухолевой активностью - Google Patents
Вещество, обладающее противоопухолевой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2039560C1 RU2039560C1 SU4412330A RU2039560C1 RU 2039560 C1 RU2039560 C1 RU 2039560C1 SU 4412330 A SU4412330 A SU 4412330A RU 2039560 C1 RU2039560 C1 RU 2039560C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetomepregenol
- tumor
- drug
- mice
- growth
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- JERGUCIJOXJXHF-QUPIPBJSSA-N 1-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-3,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1C=C2CC(O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JERGUCIJOXJXHF-QUPIPBJSSA-N 0.000 claims 1
- SDHHPVPFUVQWKY-AVHYYFBHSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](C(C)=O)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2C=C(C)C3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@]3(C)[C@H]21 SDHHPVPFUVQWKY-AVHYYFBHSA-N 0.000 abstract description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 46
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 abstract description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 42
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 38
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 15
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 13
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 9
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101100083742 Caenorhabditis elegans pmk-1 gene Proteins 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 5
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 2'-Hydroxyacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1O ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- -1 analogue of hydroxyprogesterone capronate Chemical class 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 0 *CC(C*)(C(*)*)O[N+](N)[O-] Chemical compound *CC(C*)(C(*)*)O[N+](N)[O-] 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003157 cancerolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается применения известного соединения, относящегося к химическому классу стероидов, а именно 6-метилпрегна-4,6-диен-3 β 17 a -диол-20-она диацетата (1, ацетомепрегенол, диацетат мепрегенола, диамол) по новому назначению. Известно его применение в качестве гестагена контрацептивного и лечебного средства при акушерской и гинекологической патологии. Целью изобретения является расширение ассортимента противоопухолевых средств для лечения гормонозависимых форм рака. Это достигается использованием известного лекарственного вещества диацетата 6-метилпрегна-4,6-диен-3 b 17 a -диол-20-она (ацетомепрегенола) в новом качестве, а именно гормонального противоопухолевого средства. 14 табл.
Description
Изобретение относится к медицине и касается известного соединения ряда оксипрогестерона, а именно 6-метилпрегна-4,6-диен-3 β-17α -диол-20-она диацетата [ацетомепрегенола (1), диацетата мепрегенола (2), диамола (3)] формулы (1):
CH3-
-O
Известно, что соединение I обладает гестагенным действием. Ацетомепрегенол применяют в качестве контрацептивного и лечебного средства при акушерской и гинекологической патологии (1).
CH3-
Известно, что соединение I обладает гестагенным действием. Ацетомепрегенол применяют в качестве контрацептивного и лечебного средства при акушерской и гинекологической патологии (1).
Впервые предлагается использовать соединение I в медицине в качестве противоопухолевого средства.
Известен гормональный противоопухолевый препарат-капротан прегн-4-ен-17 α -ол-3,20-диона формулы А:
известный в медицинской практике под названием окси прогестерона капронат, широко применяемый для лечения запущенных форм рака молочной железы и рака матки.
Этот препарат вводится только парентерально и в массивных дозах до 5 г в неделю. Кроме того, при длительном применении препарата наблюдается адаптация к нему и, как следствие, прекращение действия.
Наиболее близким по структуре и фармакологическому действию к изобретению является стероидный противоопухолевый препарат 6-метил-прегна-4,6-диен-17 α -ол-3,20-диона ацетат формулы Б:
Препарат Б известен в медицинской практике под международным названием мегестрола ацетата и применяется для лечения запущенных карциономы груди и рака тела матки.
Препарат Б известен в медицинской практике под международным названием мегестрола ацетата и применяется для лечения запущенных карциономы груди и рака тела матки.
Однако препарат можно вводить лишь одним способом пероральным его в относительно высоких дозировках (до 320 мг в день), отсутствует избирательность гормонального действия (отчетливо выражена антиандрогенная активность).
Поскольку характерным для большинства противоопухолевых гормональных препаратов является адаптация организма к примененному веществу и ослабление вплоть до прекращения их действия, то проведение поиска новых гормональных противоопухолевых препаратов является необходимым.
Целью изобретения является новое средство для лечения гормонозависимых форм рака, обладающее улучшенным противоопухолевым действием.
Это достигается использованием известного лекарственного вещества 6-метил-прегна-4,6-диен-3 β 17 α -диол-20- ондиацетата формулы I в новом качестве, а именно, в качестве гормонального противоопухолевого средства.
Противоопухолевая активность заявляемого препарата формулы I (ацетомепрегенола) изучалась в экспериментах:
на крысах с карцино-саркомой Уокера (пример I, табл. 1-4);
с опухолью РМК-1 (пример 2, табл. 5-10);
на мышах С57Вl с аденокарциномой 755 (пример 3, табл. 11);
на мышах SНR со спонтанными опухолями молочных желез (пример 4, табл. 12);
на мышах ДВА2 и С3Н с опухолями молочных желез, а также проведено сравнение активности ацетомепрегенола (1) и ацетата мегестрола (Б) при пероральном введении (пример 5, табл. 13);
на мышах БД F1 с карцино-саркомой 755, а также первой и второй генерациями трансплантируемой опухоли молочной железы (ОМЖ) и сравнение активности препарата I и капроната оксипрогестерона (А) при парентеральном введении (пример 6, табл. 14).
на крысах с карцино-саркомой Уокера (пример I, табл. 1-4);
с опухолью РМК-1 (пример 2, табл. 5-10);
на мышах С57Вl с аденокарциномой 755 (пример 3, табл. 11);
на мышах SНR со спонтанными опухолями молочных желез (пример 4, табл. 12);
на мышах ДВА2 и С3Н с опухолями молочных желез, а также проведено сравнение активности ацетомепрегенола (1) и ацетата мегестрола (Б) при пероральном введении (пример 5, табл. 13);
на мышах БД F1 с карцино-саркомой 755, а также первой и второй генерациями трансплантируемой опухоли молочной железы (ОМЖ) и сравнение активности препарата I и капроната оксипрогестерона (А) при парентеральном введении (пример 6, табл. 14).
П р и м е р 1. Влияние ацетомепрегенола на карциносаркому Уокера у крыс.
Исследование проведено на 38 крысах-самках в массой тела 100-110 г. Карциносаркома Уокера перевита подкожно. Препарат вводился в виде водной суспензии перорально в дозах 1,5, 15 и 150 мг/кг ежедневно в течение 14 дн. начиная со следующего дня после перевивки опухоли.
Результаты измерения объемов опухолей в различные сроки наблюдения представлены в табл. 1.
Данные табл. 1 позволяют сделать вывод о способности препарата формулы (1), примененного в дозе 150 мг/кг ежедневно внутрь, статистически значимо тормозить у крыс рост карциносаркомы Уокера на 37,5-48,9% При использовании препарата в дозах 1,5 и 15 мг/кг не отмечалось стимулирующего действия на опухолевый рост, а наблюдалась тенденция к его торможению.
Динамика массы тела у крыс с карциномой Уокера, получавших препарат I представлена в табл. 2.
При рассмотрении данных динамики массы тела, представленных в табл. 2, обращает внимание отсутствие различий в массе тела крыс контрольной группы и крыс, получавших препарат I в дозе 150 мг/кг, в процессе роста опухоли. Учитывая при этом, что препарат в указанной дозе тормозит рост опухоли, эти данные свидетельствуют об отсутствии токсического действия препарата в дозе 150 мг/кг.
Помимо применения ацетомепрегенола в виде субстанции проведены исследования по влиянию таблетированной формы ацетомепрегенола на рост опухоли у крыс с карциносаркомой Уокера (см. табл. 3). Опыты выполнены на 56 крысах самках массой 140-150 г. На следующий день после перевивки опухоли ежедневно вводили ацетомепрегенол (таблетированная форма, 1 таблетка содержит 25 мг ацетомепрегенола) через зонд в объеме 1 мл дистиллированной воды в дозах 15, 150, 300 мг/кг. Введение препарата продолжалось вплоть до гибели животных.
Фиксировали момент появления опухоли после перевивки и день гибели животного. Массу тела животных и объем опухоли в см3 определяли каждые 2-3 дня.
Результаты экспериментальных исследований (табл. 3) показали, что метомепрегенол в дозах 150-300 мг/кг вызывает достоверно значительное торможение роста карциносаркомы Уокера. При введении препарата в дозе 150 мг/кг рост опухоли тормозился на 43,5% (Р < 0,01), а при введении удвоенной дозы 300 мг/кг рост опухоли тормозился на 49,7% (Р < 0,01). Препарат в дозе 15 мг/кг вызвал умеренное торможение роста опухоли 19,9% (Р > >0,05).
Изучение влияния препарата на массу тела крыс (табл. 4) показало, что препарат в примененных дозах не вызывал заметного снижения массы тела животных. Ацетомепрегенол, уменьшая объем опухоли карциносаркомы Уокера, не оказывал токсического действия на организм животных.
Как видно из табл. 4, ацетомепрегенол не влияет на скорость возникновения опухоли карциносаркомы Уокера.
П р и м е р 2. Влияние ацетомепрегенола на опухоль РМК-1 к крыс.
Исследование проведено на 37 крысах-самках в массой тела 100-110 г. Опухоль РМК-1 перевита подкожно. Ацетомепрегенол (субстанция) вводился с первого дня после перевивки перорально в дозе 150 мг/кг ежедневно в течение всего времени наблюдения за животными.
Результаты эксперимента, представленные в табл. 5, показывают, что препарат в дозе 150 мг/кг оказывал тормозящее действие на рост данной опухоли.
При сравнении показателей объема опухоли у крыс контрольной группы и крыс, получавших препарат I в дозе 150 мг/кг, проведенном в более поздние сроки перевивки РМК-1 (30-41 дни), выявлены еще более существенные различия (табл. 6).
Ингибирующее действие препарата I на рост опухоли РМК-1 на 30-41 дни представлено в табл. 6.
Как видно из данных табл. 5 и 6 препарат I, примененный в дозе 150 мг/кг ежедневно, тормозит рост опухоли РМК-1 в 2-4 раза.
Представленные в табл. 7 данные о динамике массы тела у крыс с РМК-1, получавших препарат, свидетельствуют об отсутствии существенных различий с показателями контрольной группы.
Принимая во внимание имеющуюся тенденцию к торможению роста опухоли РМК-1 с 12-14 дня после прививки под влиянием препарата I в дозе 150 мг/кг, полученные данные можно рассматривать как отсутствие токсического действия препарата, примененного в указанной дозе.
Кроме того, проведены исследования по влиянию таблетированной формы ацетомепрегенола на рост опухоли у крыс с РМК-1. Опыты выполнены на 64 крысах-самках массой тела 140-150 г (табл. 8).
На следующий день после перевивки опухолей ежедневно вводили ацетомепрегенол (таблетированная форма, 1 таблетка содержит 25 мг ацетомепрегенола) через зонд в объеме 1 мл дистиллированной воды в дозах 15, 150, 300 мг/кг. Введение препарата продолжалось вплоть до гибели животных. Животные контрольной группы через один зонд получали дистиллированную воду в том же объеме.
Фиксировали момент появления опухоли после перевивки и день гибели животных. Массу тела животных и объем опухоли (в см3) определяли каждые 2-3 дня.
Влияние ацетомепрегенола (таблетированная форма) на скорость возникновения у крыс опухоли РМК-1 представлено в табл. 8.
Результаты исследований показали, что ацетомепрегенол не влиял существенно на скорость возникновения опухоли РМК-1 после перевивки.
Не обнаружено также существенных изменений в средней продолжительности жизни крыс с опухолью РМК-1, получавших ацетомепрегенол в различных дозах, по сравнению с контрольными животными (табл. 9).
Исследовано также влияние ацетомепрегенола (таблетки) на рост опухоли РМК-1 у крыс (см. табл. 10).
Как видно из табл. 10, ацетомепрегенол тормозит рост опухоли РМК-1 у крыс при введении препарата в дозе 15 мг/кг на 38,7% 150 мг/кг на 50,6% 300 мг/кг на 68,8% Исчезновение опухолей РМК-1 в контрольной группе животных составляло 15%
Таким образом, проведенные исследования показали, что препарат, уменьшая объем опухолей РМК-1, не оказывает токсического действия на организм животных, не вызывает заметного снижения массы тела животных.
Таким образом, проведенные исследования показали, что препарат, уменьшая объем опухолей РМК-1, не оказывает токсического действия на организм животных, не вызывает заметного снижения массы тела животных.
Полученные экспериментальные данные позволяют заключить, что ацетомепрегенол обладает выраженными канцеролитическими свойствами, проявляющимися в значительном торможении роста штаммов опухолей карциносаркомы Уокера и РМК-1.
П р и м е р 3. Влияние ацетомепрегенола на аденокарциному 755 у мышей.
Исследование проведено на 27 мышах-самках линии С57Вl. Аценокарционома 755 перевита подкожно. Ацетомепрегенол животные получали перорально в виде водной суспензии в дозах 150 и 300 мг/кг с 3-го дня перевивки по 7-й.
Измерение объемов опухолей, произведенных на 11-й день после перевивки, показало, что ацетомепрегенол в дозе 150 мг/кг тормозит рост аденокарциномы 755 на 50% при повышении дозы до 300 мг/кг усиления эффекта не наблюдалось (табл. 11).
Влияние ацетомепрегенола на рост аденокарциномы 755 у мышей С57Вl представлено в табл. 11.
П р и м е р 4. Влияние ацетомепрегенола на спонтанные опухоли молочных желез у мышей SHR.
Исследование проведено на 10 мышах-самках SHR в возрасте свыше 1 года со спонтанными опухолями молочных желез. Мыши подопытных групп получали ежедневно ацетомепрегенол в дозе 150 мг/кг внутрь. Введение ацетомепрегенола продолжалось в течение всего периода наблюдения. По оценке результатов животных распределяли попарно таким образом, что каждая мышь, получавшая ацетомепрегенол, сравнивалась с контрольной мышью со сходной локализацией и с близкими исходными размерами опухоли.
Данные по измерению объема опухолевых узлов и выживаемости мышей представлены в табл. 12.
Данные табл. 12 показывают, что ацетомепрегенол обладает терапевтическим действием при спонтанных опухолях молочных желез у мышей SHR. Наряду с задержкой роста опухоли в двух из пяти наблюдений наблюдалась также и частичная регрессия опухолевых узлов (опыт 2 и 3), причем в обоих случаях объем опухолей уменьшился почти на 90% по сравнению с исходным объемом опухоли.
Наблюдение за выживаемостью мышей показало, что мыши со спонтанными опухолями, получавшие ацетомепрегенол, жили дольше, чем контрольные (опыт 1, 2 и 4).
Активность ацетомепрегенола в отношении спонтанных опухолей молочных желез у мышей выгодно отличает ацетомепрегенол от его аналога капроната оксипрогестерона (А), который не оказывал влияния на скорость роста первой генерации на одной из шести исследованных опухолей молочных желез у мышей С3Н и ДД.
П р и м е р 5. Влияние ацетомепрегенола (I) на рост первых генерации перевиваемых опухолей молочных желез у мышей ДВА2. Сравнение активности I и ацетата мегестрола (Б).
Изучение влияния производных ацилоксипрогестерона (заявляемый препарат и известный препарат (Б)) на рост первой генерации опухоли молочной железы у мышей ДВА2 проводилось на мышах-самках этой линии. Источником опухоли послужила обнаруженная у нерожавшей самки ДВА2 спонтанная опухоль молочной железы. В асептических условиях опухоль была удалена, измельчена и была приготовлена 10%-ная взвесь в физиологическом растворе. Перевивка производилась внутримышечно по 106 клеток, содержащихся в 0,2 мл взвеси. Трансплантация оказалась положительной у 100% животных. Опухоли начали отчетливо определяться к 12 дню после перевивки. Препараты вводились внутрь с 3 дня после перевивки в дозе 150 мг/кг ежедневно пять раз в неделю в течение двух недель.
Исследование проведено на 33 мышах-самках линии ДВА2.
Первая группа (10 мышей) служила контролем, мыши с 3 дня после перевивки получали внутрь с помощью зонда по 0,4 мл крахмального клейстера, служившего для приготовления взвеси нерастворимых препаратов, вводимых животным трех других групп. Мыши контрольной группы к 28 дню погибли. Масса опухоли к моменту гибели животных превышала 3000 мг.
Мыши второй группы получали мегестрол ацетат (Б), третьей группы заявляемый препарат (I) ацетомепрегенол.
Измерения объемов опухолей производились на 16, 18 и 20 дни после перевивки. Мегестрола ацетат (Б) тормозил рост опухолей на 28-30% Ацетомепрегенол (I) оказался наиболее эффективным препаратом, так как под его влиянием рост опухоли ингибировался на 45-67% Продолжительность жизни мышей, получавших ацетомепрегенол (I), оказалась выше, чем продолжительность жизни мышей других групп (табл. 13).
б) Влияние ацетомепрегенола (I) на рост спонтанной опухоли молочной железы у мышей линии С3Н.
В исследовании на мышах С3Н мышам-самкам была перевита внутримышечно опухоль молочной железы, спонтанно возникшая у мыши-самки линии С3Н. Перевивка у всех мышей оказалась положительной, хотя скорость роста опухоли была меньше по сравнению с опухолями у мышей ДВА2. Мыши первой группы служили контролем, мышам второй группы вводился препарат I в дозе 150 мг/кг в течение 2 недель, начиная с 3-его дня после перевивки.
Измерение объема опухолей, произведенное на 48 день после перевивки, показало, что под влиянием ацетомепрегенола рост опухолей затормозился на 81%
П р и м е р 6. Изучение противоопухолевой активности ацетомепрегенола (I) при парентеральном введении. Сравнение активности I и капроната оксипрогестерона (А). Противоопухолевая активность ацетомепрегенола изучена при введении внутримышечно 3%-ной и 1,5-ной суспензии в косточковом масле и внутрибрюшинно 1,5%-ной суспензии в 10%-ном растворе поливинилпирролидона.
П р и м е р 6. Изучение противоопухолевой активности ацетомепрегенола (I) при парентеральном введении. Сравнение активности I и капроната оксипрогестерона (А). Противоопухолевая активность ацетомепрегенола изучена при введении внутримышечно 3%-ной и 1,5-ной суспензии в косточковом масле и внутрибрюшинно 1,5%-ной суспензии в 10%-ном растворе поливинилпирролидона.
Оценка противоопухолевой активности проведена в сравнении с активностью оксипрогестерона капроната (А).
Опыты приведены на 88 самках мышей БД 1 средней исходной массы 23-27 г с карциномой 755, а также первой и второй генерациями трансплантируемой опухоли молочной железы (ОМЖ), полученной от спонтанной ОМЖ у мышей ДВА2. Препарат вводили ежедневно в течение 7-9 дней. Введение начинали через 24 ч (карцинома 755) или 9 (1-я генерация ОМЖ) и 5 (2-я генерация) суток после трансплантации опухоли. Животных забивали через 48 ч (карцинома 755) или 96 ч (ОМЖ) после последнего введения препарата, затем оценивали его переносимость (по общему состоянию и изменению массы тела в процессе лечения в сравнении с контролем, Кр) и процент торможения роста опухоли у подобных мышей по сравнению с контрольными (Jт,).
Ацетомепрегенол (I) и оксипрогестерона капронат (А) вводили в ранее определенных оптимальных дозах, указанных в табл. 14 ( α > 0,95).
Как видно из табл. 14, ацетомепрегенол при внутрибрюшинном и внутримышечном введениях оказывает отчетливое тормозящее влияние на опухолевый рост.
При внутримышечном введении препарата мышам с карциномой 755 (9 введений ацетомепрегенола в дозе 150 мг/дн в виде 3%-ной суспензии в косточковом масле) рост опухоли тормозился на 68% (оксипрогестерона капронат замедлял рост опухоли в том же опыте при оптимальной дозе 1500 мг/день лишь на 49%);
при уменьшении числа введения препарата 1 до 7 коэффициент торможения опухолевого роста составил 62%
После внутрибрюшинного введения (семь введений) ацетомепрегенола (I) в виде 1,5%-ной суспензии в поливинилпирролидоне торможение опухолевого роста достигает 58% Токсического действия ацетомепрегенола (I) на организм не выявлено.
при уменьшении числа введения препарата 1 до 7 коэффициент торможения опухолевого роста составил 62%
После внутрибрюшинного введения (семь введений) ацетомепрегенола (I) в виде 1,5%-ной суспензии в поливинилпирролидоне торможение опухолевого роста достигает 58% Токсического действия ацетомепрегенола (I) на организм не выявлено.
У мышей с первой генерацией ОМЖ ацетомепрегенол вызвал торможение роста опухоли лишь на 38% При последующей перевивки, сопровождающейся снижением гормоночувствительности опухоли, противоопухолевый эффект препарата I снизился и оказался пограничным (25% α > 0,95).
Таким образом, при парентеральном введении ацетомепрегенол (I) проявляет отчетливую противоопухолевую активность в дозе в 10 раз меньшей, чем капронат оксипрогестерона (А).
Изучение токсичности заявляемого препарата.
Проведены токсикологические исследования на четырех видах животных, включая собак, выявлено, что заявляемый препарат формулы I не оказывает отрицательного воздействия на жизненно важные функции организма (морфологическая картина крови, ее свертывающая система; функция печени, почек; сердечно-сосудистая система; дыхательная система; центральная нервная система, эндокринная система и др.).
Исследование сферической токсичности заявляемого препарата показало отсутствие у него тератогенной, аллергизирующей, мутагенной и канцерогенной активностей.
При исследовании гормонального спектра физиологической активности соединения (I) установлено, что заявляемый препарат является чистым геогеном, не проявляющим экстрогенной, анаболической, противовоспалительной минералокортикоидной, тимолитической, антиэстрогенной, антиандрогенной активности, т. е. является многогормональным препаратом, лишенным побочного гормонального действия.
Заявляемый препарат I проявляет высокую противоопухолевую активность при любом способе введения: при парентеральном введении (в/м и в/б) активнее соединения А, а при пероральном активнее наиболее близкого химического и фармакологического аналога препарата Б.
Таким образом, из представленных экспериментальных данных видно, что предлагаемый препарат формулы I является новым эффективным противоопухолевым средством.
Ацетомепрегенол (I) представляет собой белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха, хорошо растворимый в хлороформе, ацетоне, растворимый в спирте, растительных маслах, практически не растворим в воде. Температура плавления 191 ± 6оС, удельное вращение 77,5 ± 2,5о (1% -ный раствор в хлороформе), оптическая плотность 1%/1 см 585 ± 15 при 242 нм (0,001% раствор в метаноле).
Схема получения соединения I
O
Пример получения 6-метилпрегна-4,6-диен-3 β17 α -диол-20-она (ацетомепрегенола).
Пример получения 6-метилпрегна-4,6-диен-3 β17 α -диол-20-она (ацетомепрегенола).
К перемешиваемой суспензии 5 г ацетата 6-метилпрегна-4,6-диен-17 α -ол-3,20-диона в 100 мл метанола добавляют 0,5 г борогидрида натрия. После дополнительного перемешивания в течение 15 мин реакционную смесь разбавляют водой. Для окончания кристаллизации суспензию перемешивают 30 мин, осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 4,72 г 17-ацетата-6-метилпрегна-4,6-диен-3 β17 α -диол-20-она с температурой плавления 203-205оС, / α /D 20 56,3о (2%-ный раствор в хлороформе).
Ацетилируют 5 г 17-ацетата-6-метилпрегна-4,6-диен-3 β17 α -диол-20-она смесью 10 мл уксусного ангидрида и 10 мл пиридина при перемешивании при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный раствор выливают в смесь соляной кислоты, воды и льда и перемешивают 1 час. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают раствором соляной кислоты, затем водой до нейтральной реакции, высушивают и после очистки получают 4,36 г ацетомепрегенола.
Claims (1)
- ВЕЩЕСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, отличающееся тем, что оно представляет собой 6-метил-прегна 4,6- диен- 3β, 17α диол-20-она диацетат формулы
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4412330 RU2039560C1 (ru) | 1988-04-18 | 1988-04-18 | Вещество, обладающее противоопухолевой активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4412330 RU2039560C1 (ru) | 1988-04-18 | 1988-04-18 | Вещество, обладающее противоопухолевой активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2039560C1 true RU2039560C1 (ru) | 1995-07-20 |
Family
ID=21369557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4412330 RU2039560C1 (ru) | 1988-04-18 | 1988-04-18 | Вещество, обладающее противоопухолевой активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2039560C1 (ru) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2157222C2 (ru) * | 1994-09-28 | 2000-10-10 | Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх | Композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и острого респираторного дистресс-синдрома, содержащие по крайней мере, один глюкокортикостероид в сочетании с легочным поверхностно-активным веществом |
| RU2157688C1 (ru) * | 1999-09-28 | 2000-10-20 | Научно-исследовательский институт фармакологии | Лекарственное средство, стимулирующее гранулоцитарный росток кроветворения при цитостатической миелодепрессии |
| RU2180755C2 (ru) * | 1999-09-27 | 2002-03-20 | Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования | Способ определения активности 5-альфа-редуктазы "in vitro" |
| RU2180570C1 (ru) * | 2000-09-25 | 2002-03-20 | Писаревский Юрий Леонидович | Способ лечения болевого синдрома при дисфункциях височно-нижнечелюстного сустава у женщин |
| RU2183123C1 (ru) * | 2001-03-26 | 2002-06-10 | Институт молекулярной генетики РАН | ВЫСОКОМЕЧЕННЫЕ ТРИТИЕМ 5α- И 5β-[4,5-3H]ПРЕГНАН-3,20-ДИОНЫ И СПОСОБ ИХ ОПРЕДЕЛЕНИЯ В ПЛАЗМЕ КРОВИ |
| RU2661155C1 (ru) * | 2017-05-10 | 2018-07-12 | Общество с ограниченной ответственностью "Бионекст" | Способ получения диацетата мепрегенола из ацетата мегестрола |
-
1988
- 1988-04-18 RU SU4412330 patent/RU2039560C1/ru active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 1. I.Amer.Med.Assoc., 1977, 237, п.3, р.р.224-227. * |
| 2. Временная фармакопейная статья. N 42-1612,-86, 1986, с.3. * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2157222C2 (ru) * | 1994-09-28 | 2000-10-10 | Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх | Композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и острого респираторного дистресс-синдрома, содержащие по крайней мере, один глюкокортикостероид в сочетании с легочным поверхностно-активным веществом |
| RU2180755C2 (ru) * | 1999-09-27 | 2002-03-20 | Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования | Способ определения активности 5-альфа-редуктазы "in vitro" |
| RU2157688C1 (ru) * | 1999-09-28 | 2000-10-20 | Научно-исследовательский институт фармакологии | Лекарственное средство, стимулирующее гранулоцитарный росток кроветворения при цитостатической миелодепрессии |
| RU2180570C1 (ru) * | 2000-09-25 | 2002-03-20 | Писаревский Юрий Леонидович | Способ лечения болевого синдрома при дисфункциях височно-нижнечелюстного сустава у женщин |
| RU2183123C1 (ru) * | 2001-03-26 | 2002-06-10 | Институт молекулярной генетики РАН | ВЫСОКОМЕЧЕННЫЕ ТРИТИЕМ 5α- И 5β-[4,5-3H]ПРЕГНАН-3,20-ДИОНЫ И СПОСОБ ИХ ОПРЕДЕЛЕНИЯ В ПЛАЗМЕ КРОВИ |
| RU2661155C1 (ru) * | 2017-05-10 | 2018-07-12 | Общество с ограниченной ответственностью "Бионекст" | Способ получения диацетата мепрегенола из ацетата мегестрола |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5206008A (en) | Enhancement of immune response | |
| GB1578452A (en) | Pharmaceutical or veterinary formulations or compositions containing anthraquinone derivatives | |
| JPH0112727B2 (ru) | ||
| JP2017537092A (ja) | クロロゲン酸結晶形を含む製剤およびその用途 | |
| WO1999022722A2 (en) | Use of macrolides for the treatment of cancer and macular degeneration | |
| US20020107248A1 (en) | Method for treating patients with neoplasia by administering substituted sulfonyl indenyl acetic and propionic acids and esters thereof | |
| HUT76338A (en) | 8alfa-equilin isomer process for its production and pharmaceutical composition containing it | |
| RU2039560C1 (ru) | Вещество, обладающее противоопухолевой активностью | |
| JP2002518514A (ja) | テストステロン誘導体 | |
| MXPA02004707A (es) | Agentes preventivos o terapeuticos para enfermedades inflamatorios del intestino. | |
| US4448788A (en) | 11-Deoxoglycyrrhetinic acid hydrogen maleate, process for its production, and its use as a medicine | |
| SE466683B (sv) | Spiroketalsteroidglykosider och/eller estrar daerav till anvaendning som laekemedel | |
| JP2008539243A (ja) | スクアラミンジラクテートの多形塩形態および無定形塩形態 | |
| WO1992004028A1 (en) | Antineoplastic effect potentiator and antineoplastic agent | |
| EP0451869A2 (en) | Use of steroid derivatives in the treatment of endometriosis | |
| RU2099347C1 (ru) | 17 α АЦЕТОКСИ-3 β БУТАНОИЛОКСИ-6-МЕТИЛПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГЕСТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| JPS63156720A (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| CN116283588A (zh) | 4-烷氧基取代的2,6-二羟基苯甲酸右崁醇或葑醇酯类化合物及其药物用途 | |
| CA1083962A (en) | Preparations and methods for inducing abortions | |
| RU2200165C1 (ru) | 17α-АЦЕТОКСИ-3β-ФЕНИЛПРОПИОНИЛОКСИ-6-МЕТИЛПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГЕСТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ | |
| CN108484709B (zh) | 灯盏花乙素镁化合物、其制备方法及应用 | |
| JPH07258074A (ja) | 新規な血行促進のために使用する医薬 | |
| CN112194691B (zh) | 基于熟地黄制备梓醇及其衍生物的方法与用途 | |
| RU2675237C1 (ru) | Соединение (6-{ [(1S)-1(5-фтор-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил]амино} -9Н-пурин-9-ил)метилацетат как ингибитор p110δ - дельта-изоформы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), способы его получения (варианты) и применения | |
| JP2579132B2 (ja) | 癌細胞転移阻害剤 |