RU2039553C1 - Solid medicinal form of iphosphamide - Google Patents
Solid medicinal form of iphosphamide Download PDFInfo
- Publication number
- RU2039553C1 RU2039553C1 SU5001196A RU2039553C1 RU 2039553 C1 RU2039553 C1 RU 2039553C1 SU 5001196 A SU5001196 A SU 5001196A RU 2039553 C1 RU2039553 C1 RU 2039553C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ifosfamide
- mass
- tablet
- weight
- microcrystalline cellulose
- Prior art date
Links
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims abstract description 13
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims abstract description 13
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 24
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 6
- -1 for example Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 6
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical compound N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение касается твердой лекарственной формы для орального введения содержащей в качестве активного вещества ифосфамид: 3-(2-хлорэтил)-2-(хлорэтиламино)-тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид. Ифосфамид является лекарственным препаратом типа оксазафосфорина, обладающим цитостатической активностью. The invention relates to a solid dosage form for oral administration containing ifosfamide as the active substance: 3- (2-chloroethyl) -2- (chloroethylamino) -tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide. Ifosfamide is a drug like oxazaphosphorin with cytostatic activity.
Ифосфамид представляет собой белое кристаллическое порошкообразное сильно гигроскопическое вещество с температурой плавления 48-51оС. При температурах ниже температуры плавления ифосфамид начинает спекаться, поэтому это следует хранить при возможно более низких температурах. Кроме того, следует избегать контактирования его с влажным воздухом. Ифосфамид растворяется до примерно 10 мас. в воде. Однако водные растворы его можно хранить в течение ограниченного времени.Ifosfamide is a white crystalline powder highly hygroscopic substance having a melting point of 48-51 C. At temperatures below the melting point of ifosfamide begins to sinter, so it should be kept at the lowest possible temperatures. In addition, contact with moist air should be avoided. Ifosfamide dissolves to about 10 wt. in water. However, aqueous solutions can be stored for a limited time.
До сих пор применение ифосфамида допускалась только в виде препаратов для парентерального введения. Ифосфамид выпускается в виде стерильного кристаллизата в ампулах для инъекций в расфасовке 200-2000 мг. Перед употреблением этот стерильный кристаллизат необходимо растворить в воде, предназначенной для инъекций. Концентрация такового раствора не должна превышать 4% Приготовленный раствор может использоваться для внутривенных инъекций. Для краткосрочного внутривенного вливания раствор ифосфамида растворяют в 500 мл раствора Рингера или других аналогичных жидкостях для вливаний. Продолжительность вливания обычно составляет около 30 мин. Однако оно может длиться и 1-2 ч. При 24-часовом вливании раствор ифосфамида растворяют, например, в 3 л 5%-ного раствора декстрозы и поваренной соли. Until now, the use of ifosfamide has been allowed only in the form of preparations for parenteral administration. Ifosfamide is available in the form of a sterile crystallizate in ampoules for injection in a package of 200-2000 mg. Before use, this sterile crystallizate must be dissolved in water for injection. The concentration of such a solution should not exceed 4%. The prepared solution can be used for intravenous injection. For short-term intravenous infusion, ifosfamide solution is dissolved in 500 ml of Ringer's solution or other similar infusion fluids. The duration of the infusion is usually about 30 minutes. However, it can last 1-2 hours. If injected 24 hours, ifosfamide solution is dissolved, for example, in 3 l of a 5% solution of dextrose and sodium chloride.
При получении и переработке ифосфамида возникает ряд проблем. Upon receipt and processing of ifosfamide, a number of problems arise.
При получении стерильного кристаллического ифосфамида образуется продукт, физические характеристики которого могут быть различными. Различная сыпучесть получаемого продукта, в частности, резко отрицательно сказывается на точности дозирования или расфасовке. Upon receipt of sterile crystalline ifosfamide, a product is formed whose physical characteristics may be different. Different flowability of the obtained product, in particular, sharply negatively affects the accuracy of dosing or packaging.
Переработка ифосфамида далее осложняется из-за его гигроскопичности и низкой температуры плавления. При длительном хранении стерильный кристаллизат спекается, в результате уменьшается скорость его растворения. С началом спекания уменьшается рН и прозрачность образующегося раствора и одновременно он окрашивается в желтый цвет. Обычно такой препарат уже непригоден для терапевтического применения. The processing of ifosfamide is further complicated by its hygroscopicity and low melting point. During prolonged storage, the sterile crystallizate sinter, as a result, its dissolution rate decreases. With the beginning of sintering, the pH and transparency of the resulting solution decreases and at the same time it turns yellow. Typically, such a drug is no longer suitable for therapeutic use.
Основные недостатки связаны с его применением. Парентеральное введение может осуществляться только квалифицированным медперсоналом. Для этой цели пациент должен помещаться в стационар или ежедневно являться для прохождения курса лечения. Это связано с большими затратами времени как для персонала, так и для пациента. The main disadvantages associated with its use. Parenteral administration can only be carried out by qualified medical staff. For this purpose, the patient should be placed in a hospital or appear daily to undergo treatment. This is time consuming for both the staff and the patient.
Получение стерильного раствора для инъекций из сухого вещества из-за вредности делает необходимым принимать дорогостоящие меры защиты персонала. Для пациентов парентеральное введение препарата является неприятной процедурой, так как для его осуществления необходимо сделать болезненный укол, а на время вливания подсоединять соответствующее оборудование. Obtaining a sterile solution for injection from dry matter due to harmfulness makes it necessary to take expensive protective measures for personnel. For patients, parenteral administration of the drug is an unpleasant procedure, since for its implementation it is necessary to make a painful injection, and connect the appropriate equipment for the duration of the infusion.
Следствием всех этих недостатков является возникшая потребность в препаратах для орального введения, не обладающих указанными недостатками. При оральном введении возможно амбулаторное лечение пациентов. The consequence of all these disadvantages is the need for oral preparations that do not have these disadvantages. With oral administration, outpatient treatment of patients is possible.
Однако все предпринимавшиеся ранее попытки получить твердые препараты для орального применения окончились неудачей из-за физико-химических свойств ифосфамида. Лекарственные препараты в виде мягких желатиновых капсул получить не удалось. По-видимому, активное вещество реагирует с оболочкой капсулы, которая становится твердой, и в результате капсула уже не растворяется в желудочном соке. Точно также неудачными оказались многочисленные попытки получения таблеток. Вещество приставало к штампам таблетоделочной машины, получаемые таблетки были слишком мягкими, сжиженное активное вещество при сжатии частично выплескивалось из матрицы. However, all previous attempts to obtain solid preparations for oral administration ended in failure due to the physicochemical properties of ifosfamide. Medications in the form of soft gelatin capsules could not be obtained. Apparently, the active substance reacts with the capsule shell, which becomes solid, and as a result, the capsule no longer dissolves in the gastric juice. Likewise, numerous attempts to obtain tablets failed. The substance stuck to the dies of a tablet-making machine, the resulting tablets were too soft, the liquefied active substance, when compressed, partially splashed out of the matrix.
Ифосфамидом в смеси с микрокристаллической целлюлозой можно заполнить капсулы из твердого желатина. В этом случае не происходит нежелательного взаимодействия ифосфамида с оболочкой капсулы. Хотя в оболочке капсулы содержится 12-15 мас. воды, а ифосфамид является гигроскопическим и чувствительным к влаге материалом, содержащая его капсула из твердого желатина может храниться в течение многих лет и даже после такого длительного хранения оболочка капсулы растворяется в желудочном соке за несколько минут. Ifosfamide mixed with microcrystalline cellulose can fill hard gelatin capsules. In this case, there is no undesirable interaction of ifosfamide with the capsule shell. Although the capsule shell contains 12-15 wt. water, and ifosfamide is a hygroscopic and moisture-sensitive material, its hard gelatin capsule containing it can be stored for many years and even after such long storage the capsule shell dissolves in the gastric juice in a few minutes.
Ифосфамидные капсулы в соответствии с изобретением содержат, например 100-800, предпочтительно 200-500 мг ифосфамида. Ifosfamide capsules in accordance with the invention contain, for example, 100-800, preferably 200-500 mg of ifosfamide.
Содержимое капсулы состоит в основном из ифосфамида и микрокристаллической целлюлозы. Наряду с этими компонентами в состав его могут входить небольшие количества обычных регулирующих текучесть и препятствующих склеиванию добавок. Эти регулирующие текучесть и антисклеивающие добавки могут применяться как по относительности, так и в смеси. Суммарное содержание таких добавок в расчете на 1 мас. ч. ифосфамида составляет, например 0,001-0,1, предпочтительно 0,01-0,04 мас. ч. В качестве таких регулирующих текучесть и оказывающих противосклеивающее действие добавок можно использовать известные добавки. The contents of the capsule consists mainly of ifosfamide and microcrystalline cellulose. Along with these components, its composition may include small amounts of conventional fluidity-controlling and anti-adhesive additives. These flow control and anti-adhesive additives can be used both in relativity and in the mixture. The total content of such additives per 1 wt. including ifosfamide is, for example, 0.001-0.1, preferably 0.01-0.04 wt. h. As such fluidity-controlling and anti-adhesive additives, known additives can be used.
В частности, в качестве таких компонентов могут использоваться стеарат магния и другие стеараты, высокодисперсный диоксид кремния, стеариновая кислота, тальк и полигликоли (например, с молекулярным весом 4000-6000). In particular, magnesium stearate and other stearates, highly dispersed silicon dioxide, stearic acid, talc and polyglycols (for example, with a molecular weight of 4000-6000) can be used as such components.
Предпочтительное содержание регулирующей текучесть добавки составляет 0,002-0,02, наиболее предпочтительно 0,005-0,008, а добавки, оказывающей противосклеивающее действие -0,004-0,08, наиболее предпочтительно 0,016-0,032 мас. ч. на 1 мас. ч. ифосфамида. The preferred content of the fluidity adjusting additive is 0.002-0.02, most preferably 0.005-0.008, and the anti-adhesive additive is -0.004-0.08, most preferably 0.016-0.032 wt. hours for 1 wt. including ifosfamide.
Кроме того, содержимое капсулы может включать наполнитель, например, крахмал, целлюлозу, молочный сахар, фруктозу, сахарозу, маннит, сорбит, фосфат кальция; связующее, например желатин, целлюлозу, пектин, альгинат, поливинилпирролидон; носитель, например альгинат, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, ультраамилопектин. In addition, the contents of the capsule may include an excipient, for example, starch, cellulose, milk sugar, fructose, sucrose, mannitol, sorbitol, calcium phosphate; a binder, for example gelatin, cellulose, pectin, alginate, polyvinylpyrrolidone; a carrier, for example, alginate, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, ultraamylopectin.
В качестве регулирующей текучесть добавки можно использовать в частности, высокодисперсный диоксид кремния (например, аэросил®), а также стеарат магния.Highly dispersed silicon dioxide (for example, Aerosil ® ), as well as magnesium stearate, can be used as a fluidity control additive.
Содержание микрокристаллической целлюлозы в капсулах составляет обычно 0,2-4, предпочтительно 0,25-1, наиболее предпочтительно 0,3-0,35 мас. ч. на 1 мас. ч. ифосфамида. Используемая микрокристаллическая целлюлоза должна иметь степень кристалличности, характеризуемую индексом кристалличности (под индексом кристалличности имеется в виду отношение кристаллической доли к суммарному содержанию кристаллической и аморфной долей. Для кристаллической целлюлозы с размером частиц порядка 50 мкм значение этого индекса составляет, например, 0,71.) 0,5-0,9, например 0,7. Степень полимеризации микрокристаллической целлюлозы должна находиться в пределах 200-300. Кроме того, использовавшаяся микрокристаллическая целлюлоза должна иметь средний размер зерна, например порядка 50, предпочтительно менее 50 мкм. Желательно, чтобы он был менее 40, в частности порядка 20 мкм. Предпочтительно в качестве микрокристаллической целлюлозы использовать целлюлозу авицель®, например авицель® с распределением частиц по размеру менее 38 мкм (авицель® РН 105) (это означает, что средний размер по меньшей мере 90% частиц микрокристаллической целлюлозы меньше 38 мкм, предпочтительно равен 20 мкм).The content of microcrystalline cellulose in capsules is usually 0.2-4, preferably 0.25-1, most preferably 0.3-0.35 wt. hours for 1 wt. including ifosfamide. The microcrystalline cellulose used must have a crystallinity degree characterized by a crystallinity index (the crystallinity index refers to the ratio of the crystalline fraction to the total crystalline and amorphous fractions. For crystalline cellulose with a particle size of about 50 μm, this index is, for example, 0.71.) 0.5-0.9, for example 0.7. The degree of polymerization of microcrystalline cellulose should be in the range of 200-300. In addition, the microcrystalline cellulose used must have an average grain size, for example of the order of 50, preferably less than 50 microns. It is desirable that it be less than 40, in particular of the order of 20 microns. It is preferable to use Avitzel ® cellulose as microcrystalline cellulose, for example Avitzel ® with a particle size distribution of less than 38 μm (Avitzel ® PH 105) (this means that the average particle size of at least 90% of microcrystalline cellulose particles is less than 38 μm, preferably equal to 20 μm )
Кроме того, разработан способ получения таблеток на основе ифосфамида в качестве активного вещества, причем наиболее подходящей оказалась комбинация трикальцийфосфата и полиэтиленгликоля. Благодаря этому способу впервые оказались возможным получать такие таблетки путем прессования на обычном таблеточном прессе. In addition, a method has been developed for the preparation of tablets based on ifosfamide as an active substance, the combination of tricalcium phosphate and polyethylene glycol being the most suitable. Thanks to this method, it was for the first time possible to obtain such tablets by compression on a conventional tablet press.
Физико-химические свойства ифосфамида не позволяют получать из него таблетки путем прессования на обычных таблеткоделательных машинах. Все попытки прессования этого активного вещества с использованием известных вспомогательных добавок, таких, как, например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, крахмал, тальк, высокодисперсный диоксид кремния, гидрофосфат кальция, потерпели неудачу. И с помощью грануляции, осуществляемой обычным образом или в псевдоожиженном слое, также не удалось получить массу, из которой можно было бы легко и просто прессовать таблетки. Во всех случаях в процессе прессования происходило прилипание массы к штампу или к матрице. The physicochemical properties of ifosfamide do not allow tablets to be obtained from it by compression on conventional tablet making machines. All attempts to compress this active substance using known auxiliary additives, such as, for example, microcrystalline cellulose, lactose, starch, talc, finely divided silica, calcium hydrogen phosphate, have failed. And with the help of granulation, carried out in the usual way or in a fluidized bed, it was also not possible to obtain a mass from which tablets could be pressed easily and simply. In all cases, during the pressing process, the mass adhered to the die or die.
Таблетки в соответствии с настоящим изобретением в расчете на 1 мас. ч. ифосфамида содержит: 0,1-1,0 мас. ч. трикальцийфосфата и 0,04-0,4 мас. ч. полиэтиленгликоля (например, с молекулярным весом 4000-6000) и, кроме того (в расчете на вес таблетки), 5-60 мас. наполнителя и добавки, регулирующей текучесть, 1-10 мас. носителя, 0,1-10 мас. добавки, оказывающей противосклеивающее действие, 0,1-80 мас. связующего. Tablets in accordance with the present invention per 1 wt. including ifosfamide contains: 0.1-1.0 wt. including tricalcium phosphate and 0.04-0.4 wt. including polyethylene glycol (for example, with a molecular weight of 4000-6000) and, in addition (based on the weight of the tablet), 5-60 wt. filler and additives, regulating fluidity, 1-10 wt. carrier, 0.1-10 wt. additives providing an anti-adhesive effect, 0.1-80 wt. binder.
На 1 мас. часть ифосфамида в соответствии с изобретением используют, например, 0,1-10 мас. ч. предпочтительно 0,2-0,5, наиболее предпочтительно 0,25-0,30 мас. ч. трикальцийфосфата. В расчете на вес таблетки количество трикальцийфосфата составляет, например, 35, предпочтительно 7-17,8, наиболее предпочтительно 9-1 мас. For 1 wt. part of ifosfamide in accordance with the invention use, for example, 0.1-10 wt. including preferably 0.2-0.5, most preferably 0.25-0.30 wt. including tricalcium phosphate. Based on the weight of the tablet, the amount of tricalcium phosphate is, for example, 35, preferably 7-17.8, most preferably 9-1 wt.
Содержание полиэтиленгликоля составляет, например, 0,04-0,4, предпочтительно 0,1-0,2, наиболее предпочтительно 0,13-0,15 мас. ч. на 1 мас. ч. ифосфамида. Предпочтительно использовать полиэтиленгликоль с молекулярным весом 4000-6000, наиболее предпочтительно с молекулярным весом 6000. В расчете на вес таблетки содержание полиэтиленгликоля составляет, например, 1-14,0, предпочтительно 3,5-7,5, наиболее предпочтительно 4,5-7, в частности 4,5-6 мас. Весовое соотношение между трикальцийфосфатом и полиэтиленгликолем составляет, например, 1:0,5. The content of polyethylene glycol is, for example, 0.04-0.4, preferably 0.1-0.2, most preferably 0.13-0.15 wt. hours for 1 wt. including ifosfamide. It is preferable to use polyethylene glycol with a molecular weight of 4000-6000, most preferably with a molecular weight of 6000. Based on the weight of the tablet, the content of polyethylene glycol is, for example, 1-14.0, preferably 3.5-7.5, most preferably 4.5-7 , in particular 4.5-6 wt. The weight ratio between tricalcium phosphate and polyethylene glycol is, for example, 1: 0.5.
Помимо указанных компонентов таблетки содержат: наполнитель и регулирующую текучесть добавку в количестве 5-60 мас. в расчете на вес таблетки. В качестве наполнителя могут использоваться, например, крахмалы, целлюлозы, лактозы, сахарозы, фруктоза, сорбит, маннит, фосфат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция, карбонат или оксид магния. Эти соединения используются в количестве 5-60 мас. в расчете на вес таблетки. In addition to these components, tablets contain: a filler and a fluidity regulating additive in an amount of 5-60 wt. based on the weight of the tablet. As the filler, for example, starches, cellulose, lactose, sucrose, fructose, sorbitol, mannitol, calcium phosphate, calcium carbonate, calcium sulfate, carbonate or magnesium oxide can be used. These compounds are used in an amount of 5-60 wt. based on the weight of the tablet.
В качестве регулирующей текучесть добавки можно использовать, например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, полигликоли, крахмалы, целлюлозы, тальк, силиконисат талька, арахинат или стеарат кальция, цетиловый спирт, стеариловый спирт, миристиловый спирт, стеариновую кислоту, лауриновую кислоту. В том случае, если регулирующая текучесть добавка не играет одновременно роль наполнителя, ее используют в количестве 0,5-10 мас. в расчете на вес таблетки. As a fluidity regulating additive, for example, microcrystalline cellulose, lactose, polyglycols, starches, cellulose, talc, talc siliconisate, arachinate or calcium stearate, cetyl alcohol, stearyl alcohol, myristyl alcohol, stearic acid, lauric acid can be used. In the event that the fluidity regulating additive does not simultaneously play the role of a filler, it is used in an amount of 0.5-10 wt. based on the weight of the tablet.
Носители: например альгинаты, крахмалы (например, кукурузный крахмал), пектины, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, ультраамилопектин, бентонит. Содержание его составляет 1-10 мас. в расчете на вес таблетки. Carriers: for example alginates, starches (for example, corn starch), pectins, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, ultraamilopectin, bentonite. Its content is 1-10 wt. based on the weight of the tablet.
Добавку, оказывающую противосклеивающее действие, например гликоли, тальк, силиконисат талька, стеариникат талька, стеарат кальция, стеарат алюминия, стеариновую кислоту. Содержание ее составляет 0,1-10 мас. в расчете на вес таблетки. An anti-sticking agent, for example glycols, talc, talc siliconisate, talc stearicate, calcium stearate, aluminum stearate, stearic acid. Its content is 0.1-10 wt. based on the weight of the tablet.
Связующее, например желатин, эфир целлюлозы, амилозу, пектин, целлюлозу, декстрозу, полигликоль, трагант. Содержание его составляет 0,1-80 мас. в расчете на вес таблетки. A binder, for example gelatin, cellulose ether, amylose, pectin, cellulose, dextrose, polyglycol, tragacanth. Its content is 0.1-80 wt. based on the weight of the tablet.
Предпочтительно таблетки, помимо ифосфамида, трикальцийфосфата и полиэтиленгликоля, содержат следующие материалы: микрокристаллическую целлюлозу в количестве 0,1-1,2, предпочтительно 0,4-1,0, наиболее предпочтительно 0,70-0,90 мас. в расчете на одну весовую часть ифосфамида или 7-43, предпочтительно 15-35 мас. в расчете на вес таблетки; лактозу в количестве 0,15-1,0, предпочтительно 0,24-0,68, наиболее предпочтительно 0,30-0,40 мас. ч. в расчете на одну весовую часть ифосфамида или 5,0-36, предпочтительно 8,5-25 мас. в расчете на вес таблетки; кукурузный крахмал в количестве 0,02-0,24 мас. ч. предпочтительно 0,05-0,20, наиболее предпочтительно 0,1-0,15 мас. ч. в расчете на одну мас. ч. ифосфамида или 0,7-8,5, предпочтительно 2,0-6,5 мас. в расчете на вес таблетки; тальк в количестве 0,02-0,30, предпочтительно 0,06-0,20, наиболее предпочтительно 0,07-0,09 мас. ч. в расчете на одну мас. ч. ифосфамида или 0,70-10, предпочтительно 2-6,5 мас. в расчете на вес таблетки; стеарат магния в количестве 0,004-0,2, предпочтительно 0,02-0,12, наиболее предпочтительно 0,035-0,05 мас. ч. в расчете на одну мас. ч. ифосфамида или 0,1-7,2, предпочтительно 0,7-4,5 мас. в расчете на вес таблетки. Preferably, the tablets, in addition to ifosfamide, tricalcium phosphate and polyethylene glycol, contain the following materials: microcrystalline cellulose in an amount of 0.1-1.2, preferably 0.4-1.0, most preferably 0.70-0.90 wt. calculated on one weight part of ifosfamide or 7-43, preferably 15-35 wt. based on the weight of the tablet; lactose in an amount of 0.15-1.0, preferably 0.24-0.68, most preferably 0.30-0.40 wt. hours per one weight part of ifosfamide or 5.0-36, preferably 8.5-25 wt. based on the weight of the tablet; corn starch in an amount of 0.02-0.24 wt. including preferably 0.05-0.20, most preferably 0.1-0.15 wt. hours per one wt. including ifosfamide or 0.7-8.5, preferably 2.0-6.5 wt. based on the weight of the tablet; talc in an amount of 0.02-0.30, preferably 0.06-0.20, most preferably 0.07-0.09 wt. hours per one wt. including ifosfamide or 0.70-10, preferably 2-6.5 wt. based on the weight of the tablet; magnesium stearate in an amount of 0.004-0.2, preferably 0.02-0.12, most preferably 0.035-0.05 wt. hours per one wt. including ifosfamide or 0.1-7.2, preferably 0.7-4.5 wt. based on the weight of the tablet.
И на таблетки, и на капсулы может быть нанесено известным образом покрытие. Это может быть водорастворимое, набухающее, водорастворимое или стойкое к желудочному соку покрытие, наносимое из водной дисперсии или водного раствора, или из раствора дисперсии в органическом растворителе, таком как, например, этанол, изопропанол, ацетон, эфир, дихлорметан, метанол. Both tablets and capsules can be coated in a known manner. This may be a water-soluble, swellable, water-soluble or gastric juice resistant coating applied from an aqueous dispersion or aqueous solution, or from a dispersion solution in an organic solvent such as, for example, ethanol, isopropanol, acetone, ether, dichloromethane, methanol.
Капсулы и таблетки получают при температуре, например, 15-26, предпочтительно 18-22оС. Относительная влажность воздуха в производственных помещениях не должна превышать 40%
Примеры поясняют конкретное осуществление изобретения.Capsules and tablets are prepared at a temperature, for example 15-26, preferably 18-22 C. The relative humidity in the production rooms should not exceed 40%
Examples illustrate a specific embodiment of the invention.
Для получения предлагаемых в соответствии с изобретением твердых лекарственных форм на основе ифосфамида для орального введения 1 мас. ч. ифосфамида смешивают при 15-30оС с 0,1-4, предпочтительно 0,2-4, наиболее предпочтительно 0,25-1 мас. ч. микрокристаллической целлюлозы и, при желании, с небольшими количествами регулирующей текучесть и оказывающей противосклеивающее действие добавок до образования гемогенной смеси и с этой смесью заполняют капсулы или смешивают 1 мас. ч. ифосфамида с 0,1-1,0 мас. ч. трикальцийфосфата, 0,04-0,4 мас. ч. полиэтиленгликоля и 0,15-2, предпочтительно 0,5-1,5, наиболее предпочтительно 1-1,3 мас. ч. наполнителя и регулирующей текучесть добавки, 0,03-0,5, предпочтительно 0,05-0,4 наиболее предпочтительно 0,08-0,2 мас. ч. носителя, 0,003-0,5, предпочтительно 0,01-0,4 наиболее предпочтительно 0,05-0,2 мас. ч. добавки, оказывающей противосклеивающее действие, и 0,003-3, предпочтительно 0,01-2, наиболее предпочтительно 0,1-1 мас. ч. связующего до образования гомогенной смеси. Затем прессуют из этой смеси таблетки и при желании наносят на полученные капсулы или таблетки обычное покрытие.To obtain proposed in accordance with the invention, solid dosage forms based on ifosfamide for oral administration of 1 wt. including ifosfamide is mixed at 15-30 about With 0.1-4, preferably 0.2-4, most preferably 0.25-1 wt. including microcrystalline cellulose and, if desired, with small amounts of fluidity regulating and anti-sticking additives until a hemogenous mixture is formed, and capsules are filled with this mixture or 1 wt. including ifosfamide with 0.1-1.0 wt. including tricalcium phosphate, 0.04-0.4 wt. including polyethylene glycol and 0.15-2, preferably 0.5-1.5, most preferably 1-1.3 wt. including filler and regulating the fluidity of the additive, 0.03-0.5, preferably 0.05-0.4, most preferably 0.08-0.2 wt. including carrier, 0.003-0.5, preferably 0.01-0.4 most preferably 0.05-0.2 wt. including additives that have an anti-adhesive effect, and 0.003-3, preferably 0.01-2, most preferably 0.1-1 wt. including a binder to form a homogeneous mixture. Then tablets are pressed from this mixture and, if desired, a conventional coating is applied to the resulting capsules or tablets.
П р и м е р 1. Содержащая ифосфамид масса для заполнения капсул. PRI me R 1. Containing ifosfamide mass for filling capsules.
По предлагаемому способу массу для заполнения капсул получают, например, следующим образом. According to the proposed method, the mass for filling capsules is obtained, for example, as follows.
Для получения 12000 капсул с содержанием активного компонента 250 мг просеивают, например, 3,0 кг ифосфамида, 1,002 кг микрокристаллической целлюлозы и 0,018 кг высокодисперсного диоксида кремния через сито с размером ячеек 0,8 мм и перемешивают смесь в течение 4 мин в смесителе. После этого к смеси добавляют 0,06 кг стеарата магния (просеянного через сито с размером ячеек 0,8 мм) и перемешивают смесь в течение еще одной минуты. Готовую смесь расфасовывают на машине для изготовления капсул с форматными насадками N 1 в твердые желатиновые капсулы размера N 1 с таким расчетом, чтобы в каждой капсуле содержалось примерно 340 мг массы. To obtain 12,000 capsules with an active ingredient content of 250 mg, for example, 3.0 kg of ifosfamide, 1.002 kg of microcrystalline cellulose and 0.018 kg of highly dispersed silicon dioxide are sieved through a sieve with a mesh size of 0.8 mm and the mixture is stirred for 4 minutes in a mixer. After that, 0.06 kg of magnesium stearate (sifted through a sieve with a mesh size of 0.8 mm) was added to the mixture and the mixture was stirred for another minute. The finished mixture is Packed on a machine for the manufacture of capsules with formatted nozzles N 1 in hard gelatin capsules of size N 1 so that approximately 340 mg of mass is contained in each capsule.
Для получения 20000 капсул с содержанием активного компонента 500 мг просеивают через сито с размером ячеек 0,8 мм, например, 10,0 кг ифосфамида, 3,34 кг микрокристаллической целлюлозы и 0,06 кг высокодисперсного диоксида кремния и перемешивают смесь в течение 4 мин в смесителе. Затем к этой смеси добавляют 0,2 кг стеарата магния (просеянного через сито с размером ячеек 0,8 мм) и перемешивают смесь в течение одной минуты. Готовую массу расфасовывают на машине для изготовления капсул с форматными насадками N 00 в твердые желатиновые капсулы размером 00 с таким расчетом, чтобы каждая капсула содержала примерно 680 мг массы. В качестве микрокристаллической целлюлозы используют, например, авицель РН 105, имеющий определенный спектр распределения частиц по размеру и представляющий собой наполнитель, обладающий хорошей текучестью, который с успехом может играть роль связующего. To obtain 20,000 capsules with an active ingredient content of 500 mg, they are sieved through a sieve with a mesh size of 0.8 mm, for example, 10.0 kg of ifosfamide, 3.34 kg of microcrystalline cellulose and 0.06 kg of finely divided silica and the mixture is stirred for 4 minutes in the mixer. Then, 0.2 kg of magnesium stearate (sifted through a sieve with a mesh size of 0.8 mm) was added to this mixture and the mixture was stirred for one minute. The finished mass is Packed on a machine for the manufacture of capsules with formatted nozzles N 00 in hard gelatin capsules of size 00 so that each capsule contains about 680 mg of mass. As microcrystalline cellulose, for example, an Avitel PH 105 is used, which has a certain range of particle size distribution and is a filler with good fluidity, which can successfully play the role of a binder.
Для получения капсул, стойких к действию желудочного сока, например на 2500 капсул размера 1 с содержанием активного вещества (ифосфамида) 250 мг наносят покрытие из 3000 г суспензии в органическом растворителе (изопропаноле). 3000 г суспензии содержат 1440 г анионного полимеризата метакриловой кислоты и ее эфиров с средним молекулярным весом, например, 150000, с добавкой обычных пластификаторов, 18 г 1,2-пропандиола, 36 г стеарата магния и 1506 г изопропанола. To obtain capsules that are resistant to the action of gastric juice, for example, 2500 capsules of size 1 containing the active substance (ifosfamide) 250 mg are coated with 3000 g of a suspension in an organic solvent (isopropanol). 3000 g of suspension contain 1440 g of anionic polymerizate of methacrylic acid and its esters with an average molecular weight, for example, 150,000, with the addition of conventional plasticizers, 18 g of 1,2-propanediol, 36 g of magnesium stearate and 1506 g of isopropanol.
В качестве сополимеризата метакриловой кислоты и метилметакрилата можно использовать, например, эвдрагит L® в частности в виде 12,5%-ного раствора в изопропаноле (12,5%-ный эвдрагит® ). Такие сополимеризаты растворимы в среде от нейтральной до слабощелочной за счет образования солей щелочных металлов.As the copolymerizate of methacrylic acid and methyl methacrylate, for example, eudragit L ® in particular in the form of a 12.5% solution in isopropanol (12.5% eudragit ® ) can be used. Such copolymerizates are soluble in the medium from neutral to slightly alkaline due to the formation of alkali metal salts.
П р и м е р 2. Получение ифосфамидных таблеток. PRI me R 2. Obtaining ifosfamide tablets.
Таблетки с содержанием активного вещества 250 мг могут иметь, например, следующий состав:
Одна таблетка весом 700 мг содержит, мг: Ифосфамид 250 Мелкодисперсный трикальцийфосфат 70 Микрокристалли- ческая целлюлоза 200 Лактоза 85 Полигликоль 6000 85 Кукурузный крахмал 30 Тальк 20 Стеарат магния 10
Для приготовления массы для получения 1500 таблеток 375 г ифосфамида, 105 г мелкодисперсного трикальцийфосфата, 300 г микрокристаллической целлюлозы, 127,5 г лактозы, 52,5 г полигликоля 6000, 45 г кукурузного крахмала, 80 г талька пропускают через сито с размером ячеек 0,8 мм и перемешивают смесь в течение 15 мин в подходящем смесителе. Затем к смеси добавляют 15 г просеянного таким же образом стеарата магния и перемешивают ее в течение еще 2 мин. Из приготовленной массы прессуют таблетки на подходящем таблеточном прессе.Tablets with an active substance content of 250 mg may have, for example, the following composition:
One tablet weighing 700 mg contains, mg: Ifosfamide 250 Fine tricalcium phosphate 70 Microcrystalline cellulose 200 Lactose 85 Polyglycol 6000 85 Corn starch 30 Talc 20 Magnesium stearate 10
To prepare the mass for 1500 tablets, 375 g of ifosfamide, 105 g of finely divided tricalcium phosphate, 300 g of microcrystalline cellulose, 127.5 g of lactose, 52.5 g of polyglycol 6000, 45 g of corn starch, 80 g of talc are passed through a sieve with a mesh size of 0, 8 mm and mix the mixture for 15 minutes in a suitable mixer. Then, 15 g of magnesium stearate sieved in the same manner are added to the mixture and it is stirred for another 2 minutes. From the prepared mass, tablets are compressed in a suitable tablet press.
Для получения таблеток, стойких к действию желудочного сока, на 1050 г таблеток наносят покрытие из, например, 500 г водной дисперсии следующего состава. To obtain tablets resistant to the action of gastric juice, 1050 g of tablets are coated with, for example, 500 g of an aqueous dispersion of the following composition.
100 г водной дисперсии содержат, г: Полигликоль 6000 1,600 Диоксид титана 1,100 Желтый оксид железа 0,156 Тальк 4,000 Диметилполисилоксан 0,100 Эвдрагита L
_______
100,000
Эвдрагит L® представляет собой водную дисперсию сополимеризата анионного характера на основе метакриловой кислоты и этилакрилата. Соотношение между свободными карбоксильными группами и эфирными группами в нем составляет примерно 1:1, а средний молекулярный вес равен около 250000.100 g of an aqueous dispersion contain, g: Polyglycol 6000 1,600 Titanium dioxide 1,100 Yellow iron oxide 0,156 Talc 4,000 Dimethylpolysiloxane 0,100 Eudragit L
_______
100,000
Eudragit L ® is an aqueous dispersion of an anionic copolymerizate based on methacrylic acid and ethyl acrylate. The ratio between free carboxyl groups and the ester groups in it is about 1: 1, and the average molecular weight is about 250,000.
Распыление пленкообразующего раствора осуществляется, например, с помощью обычно используемого для этой цели оборудования, в котором растворитель и диспергатор непрерывно удаляются за счет сушки. The film-forming solution is sprayed, for example, using equipment commonly used for this purpose, in which the solvent and dispersant are continuously removed by drying.
Claims (1)
Трикальцийфосфат 0,1 1,0
Полиэтиленгликоль 0,04 0,4
а также вспомогательные вещества в расчете на массу таблетки, мас.Ifosfamide 1.0
Tricalcium phosphate 0.1 1.0
Polyethylene glycol 0.04 0.4
and also excipients based on the weight of the tablet, wt.
Разрыхляющие 1 10
Смазывающие 0,1 10
Связующие 0,1 80Moving 5 60
Loosening 1 10
Lubricants 0.1 10
Binders 0.1 80
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GEAP1993783A GEP19970764B (en) | 1990-08-03 | 1993-05-19 | Solid Medicinal Form of Iphosphamide |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4024883 | 1990-08-03 | ||
| DEP4024883 | 1990-08-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2039553C1 true RU2039553C1 (en) | 1995-07-20 |
Family
ID=6411706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5001196 RU2039553C1 (en) | 1990-08-03 | 1991-08-02 | Solid medicinal form of iphosphamide |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| GE (1) | GEP19970764B (en) |
| RU (1) | RU2039553C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2183116C1 (en) * | 2001-07-10 | 2002-06-10 | Жаров Олег Владимирович | Pharmaceutical composition showing analgetic, anti-inflammatory, antipyretic and spasmolytic effect |
| RU2271729C2 (en) * | 2003-12-22 | 2006-03-20 | Пятигорская государственная фармацевтическая академия | Composition for mineralized water production |
| US8173161B2 (en) | 2002-12-04 | 2012-05-08 | Mcneil-Ppc, Inc. | Method of administering a pharmaceutical active ingredient |
-
1991
- 1991-08-02 RU SU5001196 patent/RU2039553C1/en active
-
1993
- 1993-05-19 GE GEAP1993783A patent/GEP19970764B/en unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Муравьев И.А. Технология лекарств, т.1, 1980, с.343-345. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2183116C1 (en) * | 2001-07-10 | 2002-06-10 | Жаров Олег Владимирович | Pharmaceutical composition showing analgetic, anti-inflammatory, antipyretic and spasmolytic effect |
| US8173161B2 (en) | 2002-12-04 | 2012-05-08 | Mcneil-Ppc, Inc. | Method of administering a pharmaceutical active ingredient |
| RU2271729C2 (en) * | 2003-12-22 | 2006-03-20 | Пятигорская государственная фармацевтическая академия | Composition for mineralized water production |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GEP19970764B (en) | 1997-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4443428A (en) | Extended action controlled release compositions | |
| AU596183B2 (en) | Controlled release bases for pharmaceuticals | |
| US4970075A (en) | Controlled release bases for pharmaceuticals | |
| EP0250023B1 (en) | Nitrofurantoin dosage form | |
| CZ2000787A3 (en) | Pharmaceutical preparation, process of its preparation and use | |
| CN100502877C (en) | Prostaglandin I Derivative Sustained Release Preparation | |
| FI96480B (en) | Process for preparing multigranulate prolonged-release tablets | |
| FI97951C (en) | Process for the preparation of solid orally administrable ifosfamide preparations | |
| RU2039553C1 (en) | Solid medicinal form of iphosphamide | |
| EP0973508A1 (en) | Pharmaceutical tablet of amiodarone salt | |
| EP1233758A2 (en) | Sodium valproate granulate with reduced hygroscopicity | |
| EP0381182A2 (en) | An erosion-controlled release system for active agents and a process for its preparation | |
| SK11072000A3 (en) | Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects | |
| CN114053282A (en) | Application of Velingic Acid and Anisodamine Capsules in the Preparation of Medicines for Treating Diabetes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: MM4A Effective date: 20100803 |