RU2039051C1 - Производные триазолилгидразида и их фармацевтически пригодные соли - Google Patents
Производные триазолилгидразида и их фармацевтически пригодные соли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2039051C1 RU2039051C1 SU904831604A SU4831604A RU2039051C1 RU 2039051 C1 RU2039051 C1 RU 2039051C1 SU 904831604 A SU904831604 A SU 904831604A SU 4831604 A SU4831604 A SU 4831604A RU 2039051 C1 RU2039051 C1 RU 2039051C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triazol
- amino
- alkyl
- mol
- group
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 37
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 16
- -1 triazolyl ester Chemical class 0.000 abstract description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 3
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 3
- WLDRFJDGKMTPPV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylhydrazine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNNC WLDRFJDGKMTPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N Thiocarbohydrazide Chemical compound NNC(=S)NN LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methylidenecyanamide Chemical compound CSC(SC)=NC#N IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000458 effect on peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000951 immunodiffusion Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G11—INFORMATION STORAGE
- G11B—INFORMATION STORAGE BASED ON RELATIVE MOVEMENT BETWEEN RECORD CARRIER AND TRANSDUCER
- G11B33/00—Constructional parts, details or accessories not provided for in the other groups of this subclass
- G11B33/02—Cabinets; Cases; Stands; Disposition of apparatus therein or thereon
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- G—PHYSICS
- G11—INFORMATION STORAGE
- G11B—INFORMATION STORAGE BASED ON RELATIVE MOVEMENT BETWEEN RECORD CARRIER AND TRANSDUCER
- G11B20/00—Signal processing not specific to the method of recording or reproducing; Circuits therefor
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Reinforced Plastic Materials (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в химии гетероциклических веществ, в частности в способе получения производных триазолилгидразида и их фармацевтически приемлемых солей. Сущность изобретения: продукт производные триазолилгидразида и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие седативным, сердечно-сосудистым, антивирусным эффектом и способностью задерживать секрецию, кислоты и развитие язвы желудка, общей ф-лы I, где Q водород, 6-членная гетероциклическая группа, содержащая либо азот и один кислород, либо один или два азота и не- или замещенную C1-C4 -алкильной группой, или группа SR1, или NR2R3; R1 - C1-C4 -алкил. R2 и R3 одинаковы и означают водород, C1-C6 -алкил или линейный C2-C6 -алкенил; R7 водород, фенил C1-C4 -алкил, при необходимости монозамещенный галогеном или аминогруппой, возможно моно- или дизамещенной C1-C4 -алкилом; R8 и Z различны и означают водород или группу ф-лы II -C(X)-N(R4-NR5R6; Х кислород или сера. Реагент 1: сложный триазолиловый эфир ф-лы III, где R10 и Y различны и означают водород или группу: -C(X)-XR9 I 
III 
Реагент 2: гидразин- HNR4-NR5R6. Синтез ведут взаимодействием реагентов 1 и 2 в соответствующих условиях.
Description
Изобретение относится к органической химии и касается новых соединений производных триазолилгидразида.
В частности, объектом изобретения являются производные триазолилгидразида общей формулы I
где Q водород, шестичленная гетероциклическая группа, содержащая один атом азота и один атом кислорода, шестичленная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома азота и незамещенная или замещенная алкильной группой С1-С4, или группа формулы SR1, где R1 алкил С1-С4 или группа NR2R3, где R2 и R3 одинаковы и означают водород, алкил С1-С6 или линейный алкенил С2-С6, Х кислород или сера,
R7 водород, фенил (алкил С1-С4), при необходимости замещенный одним атомом галогена, или аминогруппа, при необходимости замещенная одной или двумя алкильными группами С1-С4,
R8 и Z различны и означают водород или группу формулы (С=Х) (N-R4) NR5R6, где R4, R5 и R6 водород или алкил С1-С4, а также фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
R7 водород, фенил (алкил С1-С4), при необходимости замещенный одним атомом галогена, или аминогруппа, при необходимости замещенная одной или двумя алкильными группами С1-С4,
R8 и Z различны и означают водород или группу формулы (С=Х) (N-R4) NR5R6, где R4, R5 и R6 водород или алкил С1-С4, а также фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Изобретение распространяется на все изомеры или все таутомерные формы соединений с общей формулой (1).
В соответствии с изобретением новые соединения обладают высокой биологичекой активностью и низкой токсичностью, они обладают противоангинным, седативным, сердечно-сосудистым и антивирусным эффектом, задерживают секрецию кислоты и развитие язвы желудка, могут быть использованы как исходные материалы для получения фармацевтически активных производных.
В соответствии с изобретением термин "гетероциклическая группа" относится к гетероциклическим группам с шестью звеньями, которые могут быть образованы из соединений, включающих в себя один или более атом(ы) азота и/или кислорода, или группу, которая может быть получена при конденсации этих соединений друг с другом или с бензолом. Это могут быть ароматические или частично или полностью насыщенные группы, которые могут содержать один или более заместитель(ей).
Примерами таких групп являются группы пиперидила, морфолинила, пиперазинила, фурила, имидазолила, пиридила, пиримидинила, пирролила, пиразолила, пиридазинила, изоаксазолила, пирролинила, пирролидинила, имидазолидинила, имидазолинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиранила или дельта-3-пиперидин-1-ила.
Термин "алкильная группа" относится к группам насыщенных алифатических углеводородов с открытой или разветвленной цепью, включающих в себя от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода, т.е. метил, этил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п.
К группам С2-С6-алкенил относятся алкенил-группы с прямой или разветвленной цепью (т. е. винил, аллил, 2-метил-аллил, 1 пропенил, 2 пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 2-гексенил и т.п.).
Термин "галоген" означает атомы фтора, хлора, брома, йода.
Соединения с общей формулой (1), где Q представляет собой морфолина, метилтио, диметиламино или N-метил-пиперазинил, и R7 и R8каждый обозначает водород, а таже фармацевтически пригодные соли, полученные путем добавления к ним кислоты, обладают довольно значительным фармацев- тическим действием.
Наиболее целесообразно использовать следующие производные соединения с общей формулой I:
1-(5-амино-3-морфолино-1
-1,2,4-триа- зол-1-ил)-N-метилкарботиогидразид,
1-(5-амино-3-метилтиоо-1
-1,2,4-триа- зол-1-ил)карботиогидразид, 1-(5-амино-3-N-метилпиперазинил-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-карботиогидразид,
1-(5-амино-3-морфолино-1
-1,2,4-триа- зол-1-ил)-N, N'-диметилкарботиогидразид, и фармацевтически пригодные соли, получаемые путем добавления к ним кислоты.
1-(5-амино-3-морфолино-1
1-(5-амино-3-метилтиоо-1
1-(5-амино-3-морфолино-1
Соединения общей формулы I являются органическими основаниями, поэтому они могут быть превращены в соли путем добавления кислоты. Фармацевтически пригодные соли соединений общей формулы I могут быть образованы путем присоединения органических или неорганических кислот. Примерами таких фармацевтически пригодных солей, полученных путем присоединения кислот, являются гидрогалиды (такие как гидрохлориды или гидробромиды, карбонаты, сульфаты, ацетаты, фумараты, малеаты, цитраты, соли аскорбиновой кислоты и соли винной кислоты.
Новые соединения общей формулы I и их фармацевтически пригодные соли присоединения кислот получают тем, что
а) подвергают взаимодействию сложный триазолиловый эфир общей формулы II
где Y означает водород или группу формулы (С=Х) ХR9 где Х указан выше, R9 C1-С4 алкил или фенил, по желанию, замещенный одним или более атомом(ами) галогена.
а) подвергают взаимодействию сложный триазолиловый эфир общей формулы II
R7 и Q определены выше,
R10 означает водород или группу формулы (С=Х) XR9 причем если Y означает водород, то R10 представляет собой группу формулы (С=Х) XR9, где Х и R9 определены выше, а если Y означает группу формулы (С=Х) XR9, R10 представляет собой водород,
с производным гидразина общей формулы III
H
R6 где R4, R5 и R6 определены выше, или
б) для получения изомеров общей формулы Iв, Ic и Id, представляющий собой подгруппы соединений общей формулы I
(Ic)
(Id) осуществляют взаимодействие сложного триазолилового эфира общей формулы IIa,
(IIa) где R7, R9, X и Q определены выше,
с производным гидразина общей формулы (III), затем нагревают полученное соединение общей формулы (Ia)
и разделяют изомеры известными способами, или
в) для получения изомеров с общей формулой Iв, Ic и Id представляющих собой подгруппы соединений общей формулы I, нагревают соединения общей формулы Ia и выделяют изомеры из таким образом полученных веществ известными способами;
или
и) для получения соединений общей формулы Ia, представляющих собой подгруппу соединений общей формулы (I), где R4, R5, R6 и R7 обозначают водород и Q обозначает группу формулы SR11, где R11 обозначает С1-С4, алкил или фенил (С1-С4 алкил), при необходимости замещенные одним или более галогеном С1-C4 алкил- или нитрогруппами,
осуществляют взаимодействие соединения общей формулы IV,
NH2-NH-
-NH-NH2 где Х определен выше, с соединением с общей формулой V
NC-N=C
где R11 определен выше,
и по желанию превращают таким образом полученное соединение общей формулы I в фармацевтически пригодную соль присоединения кислоты или путем превращения основной соли с общей формулой I в другую соль при добавлении кислоты.
R10 означает водород или группу формулы (С=Х) XR9 причем если Y означает водород, то R10 представляет собой группу формулы (С=Х) XR9, где Х и R9 определены выше, а если Y означает группу формулы (С=Х) XR9, R10 представляет собой водород,
с производным гидразина общей формулы III
H
б) для получения изомеров общей формулы Iв, Ic и Id, представляющий собой подгруппы соединений общей формулы I
(Ic)
(Id) осуществляют взаимодействие сложного триазолилового эфира общей формулы IIa,
(IIa) где R7, R9, X и Q определены выше,
с производным гидразина общей формулы (III), затем нагревают полученное соединение общей формулы (Ia)
в) для получения изомеров с общей формулой Iв, Ic и Id представляющих собой подгруппы соединений общей формулы I, нагревают соединения общей формулы Ia и выделяют изомеры из таким образом полученных веществ известными способами;
или
и) для получения соединений общей формулы Ia, представляющих собой подгруппу соединений общей формулы (I), где R4, R5, R6 и R7 обозначают водород и Q обозначает группу формулы SR11, где R11 обозначает С1-С4, алкил или фенил (С1-С4 алкил), при необходимости замещенные одним или более галогеном С1-C4 алкил- или нитрогруппами,
осуществляют взаимодействие соединения общей формулы IV,
NH2-NH-
NC-N=C
и по желанию превращают таким образом полученное соединение общей формулы I в фармацевтически пригодную соль присоединения кислоты или путем превращения основной соли с общей формулой I в другую соль при добавлении кислоты.
Взаимодействие соединений общей формулы II и IIa, соответственно, с производными гидразина общей формулы III проводят в растворителе, инертном по отношению к реагентам. Для этого целесообразно использовать метанол, 2 пропанол, бензол или диметилсульфоксид. Реакцию проводят при температуре 0 190оС, предпочтительно при 20-110оС. По желанию, реакцию проводят в присутствии основания, предпочтительно органического основания.
Изомеризация соединений общей формулы Ia до соединения общей формулы Iв, Ic и Id может быть проведена в расплаве или путем термической перегруппировки в полярном или диполярном апротонном растворителе, предпочтительно в уксусной кислоте или диметилформамиде, при температуре 30 110оС, предпочтительно при температуре 70 80оС. В ходе реакции образуется смесь соединений общей формулы Iв, Ic и Id, которые могут быть разделены на отдельные изомеры известными способами, т.е. путем хроматографии или фркционированной кристаллизации.
Взаимодействие соединений общей формулы IV и V, может быть осуществлено в полярном растворителе, предпочтительно в водном растворе мтеанола, диметилформамиде или диметилсульфоксиде при температуре между 0 и 190оС, предпочтительно при температуре от 50 до 160оС.
Соединения общей формулы I, полученные в форме основания, могут быть превращены в соли при добавлении кислоты известными способами, для этого свободные основания взаимодействуют с соответствующей кислотой в инертном растворителе.
Триазолил-эфиры общей формулы II, используемые как исходные вещества, являются известными соединениями или могут быть получены по аналогии с известными соединениями.
Производные гидразина общей формулы III также известны.
Карбогидразид и тиокарбогидразид с общей формулой V являются товарными продуктами.
Вещества общей формулы V также являются товарными продуктами или могут быть получены известным способом.
Соединения общей формулы I обладают высокой биологической активностью и низкой токсичностью. Они обладают противоангинным, седативным, сердечно-сосудистым и антивирусным действием, задерживают секрецию кислоты и развитие язвы желудка.
Активность соединений общей формулы I была проверена путем следующих испытаний.
1. Противоангинное действие
Испытание проводили на крысах массой 180 200 г. Животных усыпали с помощью хлоралезуретана (70-700 мг/кг). Данные ЭКГ были зарегистрированы с помощью игольчатого электрода. Экспериментальная коронарная недостаточность была вызвана действием вазопрессина (INE/кг). Высота волны Т была измерена до и после введения вазопрессина в обеих контрольной и испытуемой группах. Вещества для испытаний были введены внутривенно за две минуты до введения вазопрессина. Результаты суммированы в табл.1.
Испытание проводили на крысах массой 180 200 г. Животных усыпали с помощью хлоралезуретана (70-700 мг/кг). Данные ЭКГ были зарегистрированы с помощью игольчатого электрода. Экспериментальная коронарная недостаточность была вызвана действием вазопрессина (INE/кг). Высота волны Т была измерена до и после введения вазопрессина в обеих контрольной и испытуемой группах. Вещества для испытаний были введены внутривенно за две минуты до введения вазопрессина. Результаты суммированы в табл.1.
2. действие на перистальтику (кишечника)
Испытания проводили на мышах. Разные дозы вещества для испытаний перорально вводят в мышей, разделенных на группы по три мыши в каждой. Через час после введения животных для испытаний помещают в аппарат Dews. В этом аппарате подсчитывают количество прерываний инфракрасного луча за 30 минут. Полученные результаты приведены в табл.2 и 3.
Испытания проводили на мышах. Разные дозы вещества для испытаний перорально вводят в мышей, разделенных на группы по три мыши в каждой. Через час после введения животных для испытаний помещают в аппарат Dews. В этом аппарате подсчитывают количество прерываний инфракрасного луча за 30 минут. Полученные результаты приведены в табл.2 и 3.
3. Проверка острой токсичности на мышах
Были использованы мыши породы CFLP (масса тела 18 22 г, обоих полов), по 6 мышей для каждой дозы. Вещества для испытаний в объеме 20 мл/кг были введены внутрь. После введения веществ и наблюдения в течение 14 дней, мышей поместили в пластмассовую клетку при комнатной температуре. Мыши получили воду и стандартный корм для мышей ad libitum. Признаки отравления были определены способом по Litchfeeld и Wilcoxon. Результаты суммированы в табл.4, 5.
Были использованы мыши породы CFLP (масса тела 18 22 г, обоих полов), по 6 мышей для каждой дозы. Вещества для испытаний в объеме 20 мл/кг были введены внутрь. После введения веществ и наблюдения в течение 14 дней, мышей поместили в пластмассовую клетку при комнатной температуре. Мыши получили воду и стандартный корм для мышей ad libitum. Признаки отравления были определены способом по Litchfeeld и Wilcoxon. Результаты суммированы в табл.4, 5.
Приведенные данные показывают, что некоторые вещества, в соответствии с изобретением, в 8 или 10 раз эффективнее стандартного вещества прениламина при испытаниях на противоангинное действие и эффективнее стандартного вещества мепробамата в качестве ингибитора перистальтики (кишечника). В то же время они обладают очень низкой токсичностью.
Кроме того вещества в соответствии с изобретением обладают значительным антивирусным действием, особенно в отношении штаммов неферментирующих грамотрицательных бактерий. Т.о. вещество по примеру 9 ингибирует, определенные иммунодиффузным методом на агаре концентрацией 500 мг/полость штаммы бактерий, перечисленные в табл.6.
4. Испытание на секрецию желудка и образование язвы на мышах.
Были использованы истощенные мыши массой 150-250 г по 4 мужского пола и по 4 женского пола для каждой дозы. В день эксперимента привратник желудка каждой мыши был перевязан под наркозом эфиром. Дозы веществ для испытаний были введены за 3 ч до операции. Контрольные группы были обработаны аналогичным образом. Через 4 ч после операции животные снова были подвергнуты действию наркоза, их желудки были удалены, содержимое желудка было отделено, и после центрифугирования был измерен объем желудочного сока, определено содержание свободной кислоты и общая кислотность, соответственно, путем титрования с применением 0,1 н. раствора NaOH. Изменения слизистой оболочки желудка были исследованы под микроскопом и определены с помощью метода пункции Adami и сотрудниками.
Полученные результаты приведены в табл.7.
Приведенные данные однозначно показывают, что в соответствии с изобретением действие веществ достигает или даже превосходит действие циметидина, их токсичность незначительна и связана с различными структурами, они не подвержены побочному неблагоприятному влиянию, которому подвержен циметидин.
Соединения согласно изобретению применяют для получения фармацевтических препаратов, включающих в себя в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение общей формулы (I) или фармацевтически пригодную соль присоединения кислоты в смеси с соответствующими инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями.
Такие фармацевтические препараты могут быть получены известными способами путем смешивания активных ингредиентов с соответствующими инертными твердыми или жидкими носителями. Эти фармацевтические вещества можно применять для орального приема (т.е. таблетка, пилюля, пилюла в оболочке, драже, твердая или мягкая желатиновая капсула, раствор, эмульсия или суспензия), парентерального (т. е. инъекционный раствор) или ректального (т.е. свеча) введения.
В качестве носителя для получения таблеток, таблеток в оболочке, драже и твердых желатиновых капсул в равной степени можно использовать лактозу, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, карбонат магния, стеарат магния, карбонат кальция, стеариновую кислоту или ее соли. В качестве носителя для мягких желатиновых капсул можно использовать растительные масла, жиры, воск или полиолы соответствующей консистенции. В качестве носителей для растворов и сиропов можно использовать волные полиолы (полиэтиленгликоль) сахарозу или глюкозу. Растворы для инъекций могут в качестве носителей содержать водные спирты, полиолы, глицерол или растительные масла. Свечи можно приготовить с помощью масел, воска, жиров или полиолов соответствующей консистенции.
Кроме того, лекарственные препараты могут включать в себя вспомогательные ингредиенты, обычно применяемые в фармацевтической промышленности, т. е. увлажнители, мягчители, ароматические вещества, соли, вызывающие изменение осмотического давления, буферные растворы.
Соединения общей формулы I целесообразно использовать в оральной терапии в виде таблеток или капсул. Особенно целесообразно использовать таблетки и капсулы с содержанием активного ингредиента 0,5 500 мг.
Дневная доза соединения общей формулы I может изменяться в широком диапазоне в зависимости от таких факторов, как активность активного ингредиента, состояние и возраст пациента, сложности заболевания и т.п. Оральная доза в целом составляет 2 5000 мг/день, целесообразно 5 1000 мг/день. Необходимо подчеркнуть, что более высокая доза имеет только информативный характер, а доза для приема должна быть всегда определена физиоте- рапевтом.
Соединения с общей формулой I или их фармацевтически пригодных соли используют для получения фармацевтических веществ, имеющих, в частности, противо- ангинное действие и/или тормозящих процесс образования язвы.
Изобретение более подробно иллюстрируется нижеследующими примерами, которые не ограничивают Обем данного изобретения.
П р и м е р 1. 1-(5-Аамино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метилкарботиоги- дразид.
25,7 г (0,1 моля) метил-(5-амино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоа- та перемешивают в 150 мл метанола в присутствии 6,9 мл (0,13 моля) метилгидразина в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из бензола.
Выход 15,0 г (59%),
Т.пл. 144-146оС.
Т.пл. 144-146оС.
П р и м е р 2. 1-(5-Амино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N'-метилкарботиоги- дразид.
Процесс проходит так, как описано в примере 1, с той разницей, что маточную жидкость, полученную после фильтрования реакционной смеси, выдерживают в течение 2 дней. Затем выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из 2-пропанола.
Выход 3,8 г (15%).
Т.пл. 125-126оС.
П р и м е р 3. 1-(5-Амино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метилкарботиоги- дразид.
25,7 г (0,1 моля) метил-(5-амино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата перемешивают в 100 мл диметил- сульфоксида в присутствии 5,7 мл (0,11 моля) метилгидразина в течение 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в 100 мл воды, выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из бензола.
Выход 8,3 г (38%).
Т.пл. 144-146оС.
П р и м е р 4. 1-(5-Амино-3-метилтио-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метилкарботиогидра- зид.
22,0 г (0,1 моля) метил-(5-амино-3-метилтио-1
-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата перемешивают в 150 мл метанола в присутствии 6,9 мл (0,13 моля) метилгидразина в течение 4 ч при комнатной температуре. Выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из бензола.
Выход 11,8 г (54%).
Т.пл. 164-166оС.
П р и м е р 5. 1-(5-Амино-3-метилтио-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метилкарботиогидра- зид.
22,0 г (0,2 моля) метил-(5-амино-3-метилтио-1
-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата перемешивают в 400 мл 2-пропанола в присутствии 6,9 мл (0,13 моля) метилгидразина в течение 8 ч при комнатной температуре. Выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из бензола.
Выход 10,5 г (48%).
Т.пл. 164-166оС.
П р и м е р 6. 1-(5-Амино-3-метилтио-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метилкарботиогидра- зид.
22,0 г (0,1 моля) метил-(5-амино-3-метилтио-1
-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата перемешивают в 200 мл бензола в присутствии 6,9 мл (0,13 моля) метилгидразина в течение 8 ч при комнатной температуре. Выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из бензола.
Выход 8,9 г (41%).
Т.пл. 164-166оС.
П р и м е р 7. 1-(5-Амино-3-метилтио-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метилкарботиогидра- зид.
22,0 г (0,1 моля) метил-(5-амино-3-метилтио-1
-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата перемешивают в 150 мл метанола в присутствии 6,9 мл (0,13 моля) метилгидразина в течение 4 часов при комнатной температуре. Выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из бензола.
Выход 11,8 г (54%).
Т.пл. 164-166оС.
П р и м е р 8. 1-(5-Амино-3-метилтио-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метилкарботиогидра- зид.
22,0 г (0,1 моля) метил-(5-амино-3-метилтио-1
-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата кипятят в 140 мл метанола в присутствии 5,7 мл (0,11 моля) метилгидразина в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выпаривают до 70 мл, выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из бензола.
Выход 8,3 г (38%).
Т.пл. 164 166оС.
П р и м е р 9. 1-(5-Амино-3-N-метилпиперазинил)-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метил- карботиогидразид.
27,2 г (0,1 моля) метил-(5-амино-3-N-метилпиперазинил-1
-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата перемешивают в 150 мл метанола в присутствии 6,9 мл (0,13 моля) метилгидразина 4 ч. Реакционную смесь выпаривают до сухого состояния в вакууме. Масляный продукт, полученный таким образом, кристаллизуется после добавления 2-пропанола. Выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Выход 13 г (48%).
Т.пл. 150-152оС.
П р и м е р 10. 1-(5-Амино-3-диметиламино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метилкарботи- огидразид.
21,7 г (0,1 моля) метил-(5-амино-3-диметиламино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)карботиоа- та перемешивают в 100 мл метанола в присутствии 6,9 мл (0,13 моля) метилгидразина 4 ч при комнатной температуре. Выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из бензола.
Выход 12,2 г (51%).
Т.пл. 165-167оС.
П р и м е р 11. 1-(5-Амино-3-морфолино-4
-1,2,4-триазол-4-ил)-N-метилкарботиоги- дразид.
25,5 г (0,1 моля) 1-(5-амино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метилкарбоди- тиогидразида кипятят в 75 мл уксусной кислоты 30 мин при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают, выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола.
Выход 10,5 г (41%).
Т.пл. 239-240оС.
П р и м е р 12. 1-(5-Амино-3-морфолино-2
-1,2,4-триазол-2-ил)-N-метилкарботиоги- дразид.
Процесс происходит так же, как описано в примере 11. Маточную жидкость, полученную после фильтрования реакционной смеси, выпаривают до сухого состояния, а остаток перекристаллизовывают сначала из водного раствора этанола, затем из ацетонитрила.
Выход 6,12 (24%).
Т.пл. 258-259оС.
П р и м е р 13. 2-Метил-4-(3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-5-ил)тиосемикарбазид
25,7 г (0,1 моля) метил-(3-морфолино-2
-1,2,4-триазол-5-ил) дитиокарбамината кипятят в 250 мл метанола в присутствии 6,9 мл (0,13 моля) метилгидразина 2 ч при перемешивании. Выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола.
25,7 г (0,1 моля) метил-(3-морфолино-2
Выход 17,34 г (68%).
Т.пл. 211-212оС.
П р и м е р 14. 1-(5-Бензиламино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метилкар- ботиогидразид.
34,9 г (0,1 моля) метил-(5-бензиламино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата перемешивают в 150 мл метанола в присутствии 6,9 мл (0,13 моля) метилгидразина 4 ч при комнатной температуре. Выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из бензола.
Выход 22,5 г (63%).
Т.пл. 133 134оС.
П р и м е р 15. 1-(5-Бензиламино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N'-метилкар- ботиогидразид
Процесс происходит так же, как описано в примере 14, с той разницей, что маточную жидкость, полученную после фильтрования, выдерживают в течение 2 дней. Затем выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси н-гексана и эфира.
Процесс происходит так же, как описано в примере 14, с той разницей, что маточную жидкость, полученную после фильтрования, выдерживают в течение 2 дней. Затем выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси н-гексана и эфира.
Выход 5,6 г (16%)
Т.пл. 86-87оС.
Т.пл. 86-87оС.
П р и м е р 16. 1-(5-Амино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил) карботиогидразид.
Смесь из 25,7 г (0,1 моля) метил-(5-амино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил) карботиоата, 200 мл метанола и 6 мл (0,12 моля) 99%-ного раствора гидразингидрата перемешивают 4 часа при комнатной температуре. Затем отфильтровывают и, таким образом полученные кристаллы, перекристаллизовывают из смеси диметилформальдегида и ацетонитрила.
Выход 20,9 г (86%).
Т.пл. 180-182оС.
П р и м е р 17. 1-(5-Амино-3-метилтио-1
-1,2,4-триазол-1-ил)карботиогидразид.
Смесь из 22,0 г (0,1 моля) метил-(5-амино-3-метилтио-1
-1,2,4-триазол-1-ил)карбо- тиоата, 200 мл метанола и 6 мл (0,12 моля) 99%-ного раствора гидразингидрата перемешивают 4 часа при комнатной температуре. Затем ее отфильтровывают и выпавшие кристаллы перекристаллизовывают из диметилформамида.
Выход 17,3 г (85%).
Т.пл. 185 186оС.
П р и м е р 18. 1-(5-Амино-3-метилтио-1
-1,2,4-триазол-1-ил)карботиогидразид.
К смеси из 10,6 г (0,1 моля) тиокарбогидразида и 130 мл воды добавляют раствор 15 г (0,102 моля) диметил-(N-цианокарбонимидодитиоата) в 65 мл метанола и в течение 2 ч кипятят реакционную смесь. Затем охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из диметилформамида.
Выход 17,8 г (86%).
Т.пл. 185-186оС.
П р и м е р 19. 1-(5-Амино-3-(N-метилпиперазинил)-1
-1,2,4-триазол-1-ил)карботи- огидразид.
27,2 г (0,1 моля) метил-(5-амино-3-(N-метилпиперазинил)-1
-1,2,4-триазол-1-ил)кар- ботиоата перемешивают в 150 мл метанола в присутствии 6,9 мл (0,13 моля) гидразингидрата 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждают и таким образом полученные кристаллы перекристаллизовывают из диметилформамида.
Выход 24,5 г (95%).
Т.пл. 194 196оС.
Получение соли тригидрохлорида.
1 г основания, полученного вышеописанным способом, растворяют в 5 мл горячего диметилформамида, раствор подкисляют до рН 2 с помощью 15%-ного раствора хлористого водорода в изопропаноле. Выделенный продукт отфильтровывают и промывают с помощью изопропанола.
Выход 0,9 г.
Т.пл. 158-160оС.
П р и м е р 20. 1-(5-Амино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N,N'-диметилкарбо- тиогидразид.
25,7 г (0,1 моля) метил-(5-амино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата кипятят в 150 мл метанола в присутствии 14,6 мл (0,12 моля) N, N'-диметилгидразиндигидрохлорида и 46 мл триэтиламина 16 ч. Затем реакционную смесь выпаривают до сухого состояния в вакууме. Добавляют 400 мл воды к остатку и три раза экстрагируют водную фазу с помощью 200 мл хлороформа. Полученную таким образом органическую фазу дважды промывают 200 мл воды, высушивают с помощью сульфата магния и выпаривают в вакууме. Выпавшие кристаллы суспендируют в диэтилэфире и отфильтровывают.
Выход 11,3 г (43%).
Т.пл. 127-128оС.
П р и м е р 21. 1-(5-Амино-3-диаллиламино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метилкарботи- огидразид.
4,2 г (0,0156 моля) метил-(5-амино-3-диаллиламино-1
-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата и 1,38 мл (0,026 моля) метилгидразина взаимодействуют в 20 мл метанола при комнатной температуре 8 ч. После добавления 10 мл воды и таким образом полученному раствору выделяют 1,2 г (29%) чистого 1-(5-амино-3-диаллиламино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метилкарботиоги- дразида. Т.пл. 86-88оС. При дальнейшем выпаривании маточной жидкости получают 2 г кристаллического вещества с т.пл. 85-88оС. Таким образом полный выход составляет 77%
П р и м е р 22. 1-(5-Бензиламино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N, N'-диметил- карботиогидразид.
П р и м е р 22. 1-(5-Бензиламино-3-морфолино-1
6,98 г (0,02 моля) метил-(5-бензиламино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата кипятят в 50 мл метанола в присутствии 2,92 мл (0,024 моля) N, N'-диметилгидразиндигидрохлорида и 9,4 мл триэтиламина 8 ч. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме до сухого состояния. К остатку добавляют 100 мл воды и трижды экстрагируют водную фазу 50 мл хлороформа. Таким образом полученную органическую фазу дважды промывают 50 мл воды, высушивают с помощью сульфата магния и выпаривают в вакууме до сухого состояния. Таким образом полученные кристаллы суспендируют в диэтилэфире и отфильтровывают.
Выход 3,25 г.
Т.пл. 66-68оС.
П р и м е р 23. 1-[5-(4-Диметиламинобензиламино)-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол- 1-ил]карботиогидразид.
1,96 г (0,005 моля) метил-[5-(4-диметиламинобензиламино)-3-морфолино-1
-1,2,4- триазол-1-ил] капбодитиоат кипятят в 20 мл метанола в присутствии 0,3 мл гидразингидрата 1 ч при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают, выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из метанола.
Выход 1,43 г (83%).
Т.пл. 127-129оС.
П р и м е р 24. 1-(4-Хлорбензиламино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метил- карботиогидразин.
38,2 г (0,1 моля) метил-(5-(4-хлорбензиламино)(3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата кипятят в 700 мл метанола в присутствии 6,4 мл (0,12 моля) метилгидразина 1 ч при перемешивании. Реакцион- ную смесь охлаждают, выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из смеси бензола и циклогексана.
Выход 23,2 г (61%).
Т.пл. 152-154оС.
П р и м е р 25. 1-[5-(4-Хлорбензиламино)-3-метилтио-1
-1,2,4-триазол-1-ил]карботи- огидразид.
17,2 г (0,05 моля) метил-[5-(4-хлорбензиламино)-3-метил-тио-1
-1,2,4-триазол-1-ил] карбодитиоата кипятят в 200 мл метанола в присутствии 6 мл гидразигидрата 0,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают, выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из метанола.
Выход 13,8 г (84%).
Т.пл. 140-142оС.
П р и м е р 26. 1-(5-Бензиламино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)карботиогид- разид.
3,49 г (0,01 моля) метил(5-бензиламино-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)карбо- дитиоата перемешивают в 50 мл метанола в присутствии 0,64 мл (0,013 моля) гидразингидрата 4 ч при комнатной температуре. Выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из метанола.
Выход 2,84 г (85%).
Т.пл. 141-143оС.
П р и м е р 27. 1-(5-(4-Хлорбензиламино)-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил) карботиогидразид.
1,9 г (0,005 моля) метил-(5-(4-хлорбензиламино)-3-морфолино-1
-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата кипятят в 40 мл метанола в присутствии 0,3 мл (0,0058 моля) гидразингидрата 1 час при перемешивании. Затем выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из метанола.
Выход 0,68 г (73%).
Т.пл. 184 186оС.
П р и м е р 28. 1-(3,5-Диамино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метилкарботиогидразид.
0,76 г (0,004 моля) метил-(3,5-диамино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метилкарботиоата перемешивают в 75 мл метанола в присутствии 0,29 мл гидразингидрата 1 ч при комнатной температуре. Выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из 2-пропанола.
Выход 0,68 г (73%).
Т.пл. 184-186оС.
П р и м е р 29. 1-(5-Амино-3-диаллиламино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)карботиогидразид.
26,90 г (0,1 моля) метил-(5-амино-3-диаллиламино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)карбодити- оата кипятят в 200 мл метанола в присуттсвии 6 мл гидразингидрата 1 ч при перемешивании. Выпавшие кристаллы отфильт- ровывают и перекристаллизуют из бензола.
Выход 20,64 г (82%).
Т.пл. 142-144оС.
П р и м е р 30. 1-(5-Амино-3-метилтио-1
-1,2,4-триазол-1-ил) карбогидразид.
К смеси 9 г (0,1 моля) карбогидразида и 160 мл метанола добавляют при перемешивании раствор 14,6 г (0,102 моля) диметил N-цианокарбонимидодитиоата в 100 мл метанола. Реакционную смесь кипятят 3 ч, затем охлаждают, выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из метанола.
Выход 15,6 г (83%).
Т.пл. 163-164оС.
П р и м е р 31. 1-(5-Амино-2
-1,2,4-триазол-2-ил)-N-метилкарботиогидразид.
0,61 г (0,0035 моля) 1-(5-амино-2
-1,2,4-триазол-2-ил) карбодитиоат перемешивают в 10 мл метанола в присутствии 0,184 г (0,004 моля) метилгидразина 2 ч при комнатной температуре. Раствор выпаривают до сухого состояния в вакууме и остаток перекристаллизуют из изопропанола.
Выход 0,4 г (66%).
Т.пл. 85-90оС.
П р и м е р 32. 1-(5-Амино-3-морфолино-4
-1,2,4-триазол-4-ил)-N-метил-карботио- гидразид.
Действуя согласно примеру 3, маточный раствор, полученный после фильтрования реакционной смеси, содержащей соответствующие изомеры Ib, Ic и Id, выпаривают досуха и остаток растворяют в 30 мл кипящей уксусной кислоты. Смесь затем охлаждают, отделенные кристаллы отфильт- ровывают и перекристаллизуют из метанола.
Выход 6,5 г (25,4%)
Т.пл. 239-240оС.
Т.пл. 239-240оС.
П р и м е р 33. 1-(5-Амино-3-морфолино-2
-1,2,4-триазол-2-ил)-N-метил-карботиогид- разид.
Действуя согласно предшествующему примеру, маточный раствор, полученный после фильтрования реакционной смеси, выпаривают досуха и остаток перекристаллизуют, вначале из водного раствора этанола, затем из ацетонитрила.
Выход 3,55 г (13,9%).
Т.пл. 258-259оС.
П р и м е р 34. 2-Метил-4-(3-морфолино)-1
-1,2,4-триазол-5-ил)-тиосемикарбазид.
Действуя согласно предшествующему примеру, маточный раствор, полученный после фильтрования реакционной смеси и после перекристаллизации, собирают вместе и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизуют из метанола дважды.
Выход 1,60 г (6,2%).
Т.пл. 211-212оС.
П р и м е р 35. 1-(5-Амино-3-(N-метилпиперазинил)-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-акрботи- огидразидгидрохлорид.
0,5 г основания, приготовленного согласно примеру 19, растворяют в 10 мл изопропанола, содержащего хлористый водород (25,4 г/100 мл), полученный таким образом раствор выпаривают досуха, остаток растирают в порошок с этилацетатом, полученные в результате кристаллы отфильтровывают и дважды промывают изопропанолом.
Выход 0,35 г.
Т.пл. 260-265оС.
П р и м е р 36. 1-(5-Амино-3-диметиламино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)карботиогидразид.
Смесь 21,7 г (0,1 моля) метил-(5-амино-3-диметиламино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-ди- тиокарбоната, 200 мл метанола и 6 мл (0,12 моля) 98%-ного гидразин-гидрата перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего реакционную смесь отфильтровывают. Полученные таким образом кристаллы (19,2 г; 95,3% ) суспендируют в 50 мл диметилформамида, суспензию перемешивают в течение получаса, затем отфильтровывают и тщательно промывают ацетонитрилом. Выход 18,8 г (93,4%); температура плавления 180-181оС.
П р и м е р 37. 1-(5-Амино-3-пиперидино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-карботиогидразид.
Смесь 25,7 г (0,1 моля) метил-(5-амино-3-пиперидино-1
-1,2,4-триазол-1-ил)-дити- окарбоната, 200 мл метанола и 6 мл (0,012 моля) 98%-ного гидразин-гидрата перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего реакционную смесь профильтровывают. Полученные таким образом кристаллы (23,3 г (96,6% ) суспендируют в 50 мл диметилформамида, суспензию перемешивают в течение получаса, затем снова отфильтровывают и тщательно промвыают ацетонитрилом. Выход: 22,1 г (91,6%); температура плавления 183-184оС.
П р и м е р 38. Таблетки, имеющие следующий состав, получают известными методами в фарацевтической промышленности:
Вещества Кол-во, г/таблетка
1-(5-амино-3-
морфолино-1
-
1,2,4-триазол-1-
ил) карботиогид- разид 5 Лактоза 18,5
Картофельный крахмал 13,0
Поливинилпир- ролидон 6,8 Стеариновая кислота 2,7 Тальк 4,0 Общая масса 50,0 г
П р и м е р 39. Мази, имеющие следующий состав, получают известными методами в фармацевтичеcкой промыш- ленности: Вещества Кол-во 1-(5-амино-3-мор- фолино-1
-1,2,4- триазол-1-ил)-метил- карботиогидразид 500 мг Unguentun hydrophi- licium nonbonicum 10 г
Активный ингредиент находится во внешней фазе мази в растворенном состоянии.
Вещества Кол-во, г/таблетка
1-(5-амино-3-
морфолино-1
1,2,4-триазол-1-
ил) карботиогид- разид 5 Лактоза 18,5
Картофельный крахмал 13,0
Поливинилпир- ролидон 6,8 Стеариновая кислота 2,7 Тальк 4,0 Общая масса 50,0 г
П р и м е р 39. Мази, имеющие следующий состав, получают известными методами в фармацевтичеcкой промыш- ленности: Вещества Кол-во 1-(5-амино-3-мор- фолино-1
Активный ингредиент находится во внешней фазе мази в растворенном состоянии.
П р и м е р 40. Суппозитории, имеющие следующий состав, получают известными методами в фармацевтической промышленности: Вещества Количество 1-(5-Амино-3-мор- мг/суппозиторий фолино-1
-1,2,4- триазол-1-ил)кар- ботиогидразид 100 Лецитин 48 Cera alba 96 Кокосовое масло 1870 Дистиллированная вода 386 Общая масса 2500 мг
П р и м е р 41. Капсулы, имеющие следующий состав, получают известными способами в фармацевтической промыш- ленности: Вещества Количество, 1-(5-амино-3-мор- мг/капсула фолино-1
-1,2,4-три- азол-1-ил)карботио- гидразид 50 Лактоза Картофельный крахмал 10 Стеарат магния 1 Общая масса 180 мг.
П р и м е р 41. Капсулы, имеющие следующий состав, получают известными способами в фармацевтической промыш- ленности: Вещества Количество, 1-(5-амино-3-мор- мг/капсула фолино-1
Claims (1)
- Производные триазолилгидразида общей формулы
где R водород, шестичленная гетероциклическая группа, содержащая один атом азота и один атом кислорода, шестичленная гетероциклическая группа, содержащая 1 2 атома азота, незамещенная или замещенная алкильной группой С1 С4, или группа формулы SR1, где R1 алкил С1 С4 или группа NR2R3, где R2 и R3 одинаковы и означают водород, алкил С1 С6 или линейный алкенил С2 С6;
X кислород или сера;
R7 водород, фенил(алкил С1 C4), при необходимости замещенный одним атомом галогена, или аминогруппа, при необходимости замещенная одной или двумя алкильными группами С1 С4;
R8 и Z различны и означают водород или группу формулы (C X) (N R4) NR5R6, где R4, R5 и R6 водород или алкил С1 С4,
и их фармацевтически пригодные соли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU5428/89 | 1989-10-25 | ||
| HU895428A HU206095B (en) | 1989-10-25 | 1989-10-25 | Process for producing triazolylcarboxylc acid hydrazie and semicarbazide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2039051C1 true RU2039051C1 (ru) | 1995-07-09 |
Family
ID=10970291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904831604A RU2039051C1 (ru) | 1989-10-25 | 1990-10-25 | Производные триазолилгидразида и их фармацевтически пригодные соли |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5225410A (ru) |
| EP (1) | EP0425283B1 (ru) |
| JP (1) | JPH03246282A (ru) |
| KR (1) | KR910007895A (ru) |
| CN (1) | CN1051173A (ru) |
| AT (1) | ATE122343T1 (ru) |
| BG (1) | BG51044A3 (ru) |
| DE (2) | DE69019294D1 (ru) |
| DK (1) | DK0425283T3 (ru) |
| ES (1) | ES2076334T3 (ru) |
| FI (1) | FI905254A7 (ru) |
| HU (1) | HU206095B (ru) |
| IL (1) | IL96126A (ru) |
| IN (1) | IN171608B (ru) |
| PL (1) | PL164879B1 (ru) |
| RU (1) | RU2039051C1 (ru) |
| YU (1) | YU47564B (ru) |
| ZA (1) | ZA908557B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2274639C2 (ru) * | 2000-12-22 | 2006-04-20 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10126072C1 (de) | 2001-05-28 | 2002-11-28 | Martin Hofer Gmbh | Dämpferbein |
| JP4788181B2 (ja) * | 2005-04-13 | 2011-10-05 | パナソニック株式会社 | 表示パネルの組立装置 |
| JP4710410B2 (ja) * | 2005-05-10 | 2011-06-29 | パナソニック株式会社 | パネルのコネクタの接合装置および接合方法 |
| US8557178B2 (en) | 2010-12-21 | 2013-10-15 | Ecolab Usa Inc. | Corrosion inhibition of hypochlorite solutions in saturated wipes |
| US8114344B1 (en) | 2010-12-21 | 2012-02-14 | Ecolab Usa Inc. | Corrosion inhibition of hypochlorite solutions using sugar acids and Ca |
| US8603392B2 (en) | 2010-12-21 | 2013-12-10 | Ecolab Usa Inc. | Electrolyzed water system |
| CN103923033B (zh) * | 2013-01-14 | 2015-11-18 | 天津药物研究院 | 具有抗胃溃疡作用的哌嗪类衍生物 |
| CN110408048B (zh) * | 2019-09-04 | 2021-06-22 | 中国工程物理研究院化工材料研究所 | 一种不敏感含能金属有机框架及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2352944A (en) * | 1942-07-04 | 1944-07-04 | Gen Electric | Triazole derivatives |
| FR1193374A (fr) * | 1958-03-17 | 1959-11-02 | Le Ministre De La Defense Nati | Nouveaux produits utilisables comme régulateurs de la croissance des végétaux |
| BE576586A (fr) * | 1958-03-17 | 1959-07-01 | France Etat | Nouveaux produits chimiques utilisables notamment comme régulateurs de la croissance des végétaux ou comme fongicides, leurs procédés de fabrication et leurs appalications. |
| GB949170A (en) * | 1960-03-15 | 1964-02-12 | France Etat | Carbamyl and thiocarbamyl substances, methods for producing same and applications thereof |
| DE3809053A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Bayer Ag | Substituierte 5-amino-4h-1,2,4-triazol-3-yl-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
-
1989
- 1989-10-25 HU HU895428A patent/HU206095B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-10-25 AT AT90311690T patent/ATE122343T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-25 CN CN90108619A patent/CN1051173A/zh active Pending
- 1990-10-25 EP EP90311690A patent/EP0425283B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-25 BG BG093093A patent/BG51044A3/bg unknown
- 1990-10-25 IN IN851/MAS/90A patent/IN171608B/en unknown
- 1990-10-25 JP JP2288248A patent/JPH03246282A/ja active Pending
- 1990-10-25 ES ES90311690T patent/ES2076334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-25 RU SU904831604A patent/RU2039051C1/ru active
- 1990-10-25 DE DE69019294A patent/DE69019294D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-25 PL PL90287506A patent/PL164879B1/pl unknown
- 1990-10-25 YU YU201190A patent/YU47564B/sh unknown
- 1990-10-25 DE DE69019294T patent/DE69019294T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-25 DK DK90311690.3T patent/DK0425283T3/da active
- 1990-10-25 ZA ZA908557A patent/ZA908557B/xx unknown
- 1990-10-25 KR KR1019900017151A patent/KR910007895A/ko not_active Ceased
- 1990-10-25 FI FI905254A patent/FI905254A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-25 US US07/604,488 patent/US5225410A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-25 IL IL9612690A patent/IL96126A/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Европейский патент N 0244948, кл. C 07D249-12, 1987. * |
| Патент ГДР N 236096, кл. C 07D249/14, 1986. * |
| Патент США N 3686301, кл. C 07D249/12, 1983. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2274639C2 (ru) * | 2000-12-22 | 2006-04-20 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU47564B (sh) | 1995-10-03 |
| DE69019294T2 (de) | 1995-09-07 |
| KR910007895A (ko) | 1991-05-30 |
| DE69019294D1 (de) | 1995-06-14 |
| CN1051173A (zh) | 1991-05-08 |
| IL96126A0 (en) | 1991-07-18 |
| FI905254A7 (fi) | 1991-04-26 |
| BG51044A3 (bg) | 1993-01-15 |
| JPH03246282A (ja) | 1991-11-01 |
| YU201190A (sh) | 1993-10-20 |
| ATE122343T1 (de) | 1995-05-15 |
| DK0425283T3 (da) | 1995-07-10 |
| EP0425283A3 (en) | 1991-10-23 |
| ZA908557B (en) | 1991-12-24 |
| IN171608B (ru) | 1992-11-21 |
| DE69019294T4 (de) | 1996-01-18 |
| PL164879B1 (pl) | 1994-10-31 |
| HU895428D0 (en) | 1990-01-28 |
| EP0425283A2 (en) | 1991-05-02 |
| FI905254A0 (fi) | 1990-10-25 |
| US5225410A (en) | 1993-07-06 |
| ES2076334T3 (es) | 1995-11-01 |
| IL96126A (en) | 1994-11-11 |
| HUT59382A (en) | 1992-05-28 |
| HU206095B (en) | 1992-08-28 |
| EP0425283B1 (en) | 1995-05-10 |
| PL287506A1 (en) | 1991-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3288797A (en) | Lipoic acid derivatives and their preparation | |
| US3673241A (en) | Substituted benzaldehyde guanylhydrazones | |
| SU1349700A3 (ru) | Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами | |
| US4616025A (en) | Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| SU986297A3 (ru) | Способ получени производных 5-/4-диарилметил/-1-пиперазинилалкилбензимидазола или их солей | |
| EP0390654B1 (en) | Aminobenzenesulfonic acid derivative | |
| CS207790B2 (en) | Method of making the derivatives of the thiadiazole | |
| US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
| RU2039051C1 (ru) | Производные триазолилгидразида и их фармацевтически пригодные соли | |
| KR100189313B1 (ko) | 피롤릴벤즈 이미다졸 유도체 | |
| DE68925270T2 (de) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US4782056A (en) | 2-phenylhexahydro-1,2,4-triazine-3-,5-diones | |
| SU1574177A3 (ru) | Способ получени производных 4,5-дигидрооксазолов | |
| EP0445073A1 (de) | Benzofurane | |
| HU190653B (en) | Process for preparing new triazolo-pyrimidine derivatives | |
| US4297357A (en) | N-Phenethylacetamide compounds and process for preparation thereof | |
| JPS63141955A (ja) | トリベンジルアミン誘導体 | |
| US3980652A (en) | 2-(4-Methyl-piperazino)-3 or 5 cyano pyridine | |
| KR960001202B1 (ko) | 일차 복소환 아민의 디셀레노비스 벤조산 아미드와 그 제조방법 | |
| US5053409A (en) | Aminobenzenesulfonic acid derivatives | |
| US5135928A (en) | Triazolo derivatives and process for their preparation | |
| SU1217258A3 (ru) | Способ получени производных 2-гуанидино-4-гетероарилтиазола или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| HU186164B (en) | Process for producing 1-bracket-3,4,5-trimethoxy-cinnamyl-bracket closed-4-bracket-amino-carbonyl-ethyl-bracket closed-substituted piperazine derivatives | |
| US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
| US5276030A (en) | Triazolyl thioamide derivates |