[go: up one dir, main page]

RU2038600C1 - Membrane for separating components of immunologic reaction - Google Patents

Membrane for separating components of immunologic reaction Download PDF

Info

Publication number
RU2038600C1
RU2038600C1 SU5033495A RU2038600C1 RU 2038600 C1 RU2038600 C1 RU 2038600C1 SU 5033495 A SU5033495 A SU 5033495A RU 2038600 C1 RU2038600 C1 RU 2038600C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
membrane
enzyme
antigen
solution
antibodies
Prior art date
Application number
Other languages
Russian (ru)
Inventor
А.П. Осипов
Б.М. Горовиц
Е.Л. Горовиц
Б.Б. Дзантиев
Original Assignee
Институт иммунобиотехнологии
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Институт иммунобиотехнологии filed Critical Институт иммунобиотехнологии
Application granted granted Critical
Publication of RU2038600C1 publication Critical patent/RU2038600C1/en

Links

Landscapes

  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

FIELD: biological engineering. SUBSTANCE: membrane has a sublayer made of acetate cellulose or nitrocellulose over which a polycation is absorbed, for instance, poly-4-vinyl-pyridine bromide or polyethylene imine. EFFECT: enhanced effectiveness of separation process.

Description

Изобретение относится к биотехнологии, а именно к иммуноферментному анализу, и представляет собой мембрану для разделения компонентов иммунологической реакции. The invention relates to biotechnology, namely to enzyme-linked immunosorbent assay, and is a membrane for the separation of components of the immunological reaction.

Известны различные способы, проведения твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА), основанные на иммобилизации антител на твердых носителях, образовании специфических иммунокомплексов на носителе с определяемым антигеном и их выявлении с помощью ферментной метки. There are various methods for conducting enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), based on the immobilization of antibodies on solid carriers, the formation of specific immunocomplexes on a carrier with a detectable antigen and their detection using an enzyme tag.

Важным пунктом при проведении процедуры ИФА является стадия отделения меченых антител (антигена), не связанных в иммунокомплекс, от меченых антител (антигенов), связанных в иммунокомплекс. В процедурах ИФА гетерогенного типа для этого проводят иммобилизацию антител (антигена) на твердых нерастворимых носителях. Это, однако, приводит к значительному увеличению времени анализа. An important point during the ELISA procedure is the stage of separation of labeled antibodies (antigen) not bound to the immunocomplex from labeled antibodies (antigens) bound to the immunocomplex. In ELISA procedures of a heterogeneous type, antibodies (antigen) are immobilized on solid insoluble carriers. This, however, leads to a significant increase in analysis time.

Также известны способы разделения компонентов иммунохимической реакции с использованием фильтрации на пористых нитроцеллюлозных мембранах, что упрощает процедуру и исключает необходимость иммобилизации одного из компонентов в том случае, когда размер анализируемого соединения превышает диаметр пор. Also known are methods for separating components of an immunochemical reaction using filtration on porous nitrocellulose membranes, which simplifies the procedure and eliminates the need to immobilize one of the components when the size of the analyzed compound exceeds the pore diameter.

В качестве прототипа предлагается микропланшет с фильтрующим дном, изготовленным из нитроцеллюлозной мембраны (диаметр пор 0,54 мкм), используемый в методе определения висцерального лейшманиоза человека [1] Образец паразитов инкубировали с формалином, наносили на микропланшеты, далее инкубировали с анализируемой пробой. Разделение в данном случае осуществлялось вследствие большого размера антигена. As a prototype, a microplate with a filter bottom made of a nitrocellulose membrane (pore diameter 0.54 μm) used in the method for determining visceral human leishmaniasis is proposed [1] A parasite sample was incubated with formalin, applied to microplates, then incubated with the analyzed sample. Separation in this case was carried out due to the large size of the antigen.

Данная мембрана не позволяет осуществлять разделения компонентов в нижеописанном методе. This membrane does not allow separation of components in the method described below.

Известен способ проведения иммуноферментного анализа биологически активных веществ, осуществляемый следующим образом. К исследуемому образцу добавляют антитела, ковалентно иммобилизованные на водорастворимом поликатионе или полианионе, например полиметакриловой кислоте (ПМАК), и конъюгат антител (антигенов), меченых ферментом, при этом в растворе одновременно протекают реакции: связывания иммобилизованных антител с антигеном и мечеными антигенами (антителами). После образования растворимых иммунокомплексов раствор приводят в контакт с нерастворимым положительно заряженным носителем (полимером), вследствие чего компоненты, связанные с иммобилизованными антителами, адсорбируются на носителе в результате кооперативных ионных взаимодействий между молекулами отрицательно заряженного полианиона, содержащего иммунокомплекс антигена с мечеными ферментом антителами, и положительно заряженным носителем. После промывания носителя с целью удаления неспецифически связавшегося конъюгата антител с ферментом на него наносят раствор субстрата фермента и количественно измеряют концентрацию продукта, которая пропорциональна концентрации определяемого антигена и служит характеристикой его содержания в исследуемом растворе. Концентрацию антигена в исследуемом образце определяют с помощью калибровочного графика, полученного при использовании стандартных препаратов. A known method of conducting an enzyme immunoassay of biologically active substances, as follows. Antibodies covalently immobilized on a water-soluble polycation or polyanion, for example polymethacrylic acid (PMAA), and a conjugate of antibodies (antigens) labeled with an enzyme are added to the test sample, while the reaction simultaneously proceeds: the immobilized antibodies bind to the antigen and labeled antigens (antibodies) . After the formation of soluble immunocomplexes, the solution is brought into contact with an insoluble positively charged carrier (polymer), as a result of which the components associated with immobilized antibodies are adsorbed on the carrier as a result of cooperative ionic interactions between molecules of a negatively charged polyanion containing the antigen immunocomplex with enzyme labeled antibodies, and positively charged carrier. After washing the carrier in order to remove the non-specifically bound antibody conjugate with the enzyme, an enzyme substrate solution is applied to it and the product concentration is quantitatively measured, which is proportional to the concentration of the antigen being determined and serves as a characteristic of its content in the test solution. The antigen concentration in the test sample is determined using a calibration graph obtained using standard preparations.

Для разделения компонентов иммунологической реакции, в результате которой образуется отрицательно заряженный комплекс полианиона и антигена, связанного с антителом, меченым ферментом, предлагается использовать мембрану, которая представляет собой подложку из ацетат- или нитроцеллюлозы, на которой адсорбирован поликатион. В качестве поликатиона можно использовать поли-4-винил-пиридинийбромид (ПВП), хитозан, полиэтиленимин и др. To separate the components of the immunological reaction, as a result of which a negatively charged complex of the polyanion and antigen bound to the antibody labeled with the enzyme is formed, it is proposed to use a membrane that is a substrate of acetate or nitrocellulose on which the polycation is adsorbed. As the polycation, poly-4-vinyl-pyridinium bromide (PVP), chitosan, polyethyleneimine, etc. can be used.

Если в качестве носителя используют положительно заряженную мембрану, а продукт ферментативной реакции является нерастворимым и удерживается на мембране, то детекцию можно проводить визуально. If a positively charged membrane is used as a carrier, and the product of the enzymatic reaction is insoluble and is retained on the membrane, detection can be carried out visually.

Заряженные мембраны получают следующим образом. Нитро- или ацетатцеллюлозные фильтры помещают в раствор поликатиона и инкубируют в нем в течение 1-2 ч при комнатной температуре. Charged membranes are prepared as follows. Nitro or cellulose acetate filters are placed in a polycation solution and incubated in it for 1-2 hours at room temperature.

П р и м е р 1. Анализ иммуноглобулинов G (IgG) человека. PRI me R 1. Analysis of human immunoglobulins G (IgG).

В качестве антител использовали γ -глобулиновую фракцию кроличьей антисыворотки против IgG человека, дополнительно очищенную ионообменной хроматографией на ДЕАЕ-Sephacel. As antibodies, the γ-globulin fraction of the rabbit antiserum against human IgG was used, additionally purified by ion exchange chromatography on DEAE-Sephacel.

Иммуносорбенты на основе ПМАК по- лучали ковалентным связыванием антигенов или антител с ПМАК, используя в качестве сшивающих агентов водорастворимые карбодиимиды (1-этил-3(3-диметил-аминопропил)-карбодиимид гидрохлорид или 1-циклогексил-3-(2-морфолино-4-этил)-карбо- диимид n-толуол-фосфат) совместно с N-оксисукцинимидом. PMAA-based immunosorbents were obtained by covalent binding of antigens or antibodies to PMAA using water-soluble carbodiimides (1-ethyl-3 (3-dimethyl-aminopropyl) -carbodiimide hydrochloride or 1-cyclohexyl-3- (2-morpholino- 4-ethyl) -carbodiimide n-toluene phosphate) together with N-oxysuccinimide.

В качестве антигена использовали коммерческий препарат IgG человека. A commercial human IgG preparation was used as antigen.

В качестве фермента использовали пероксидазу хрена с RZ=3,0 (ПХ). Horseradish peroxidase with RZ = 3.0 (HRP) was used as an enzyme.

Конъюгат IgG человека с пероксидазой (ПХ/ЕС1.11.1.7) получали методом окисления углеводного компонента фермента периодатом натрия. A human IgG conjugate with peroxidase (HRP / EC1.11.1.7) was obtained by oxidizing the carbohydrate component of the enzyme with sodium periodate.

Нерастворимый заряженный полимер готовили следующим образом. An insoluble charged polymer was prepared as follows.

Нитроцеллюлозные фильтры производства фирмы "Синпор" инкубировали в растворе 1˙10-7 М поли-4-винил-пиридинийбромида с молекулярной массой 80000 в калий-фосфатном буфере рН 7,2 (КФБ) в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем фильтры блокировали в 3%-ном растворе бычьего сывороточного альбумина в КФБ в течение 1 ч при комнатной температуре.Sinpore nitrocellulose filters were incubated in a solution of 1˙10 -7 M poly-4-vinyl-pyridinium bromide with a molecular weight of 80,000 in potassium phosphate buffer pH 7.2 (KFB) for 1 h at room temperature. Then the filters were blocked in a 3% solution of bovine serum albumin in KPB for 1 h at room temperature.

В серию инкубационных пробирок, содержащих IgG человека в концентрациях 1˙10-9, 5˙10-10, 2˙10-10, 1˙10-10, 5˙10-11, 2˙10-11 М в 0,01 калий-фосфатном буфере рН 7,2, 0,05% Твин-20, 0,15М NaCl, добавляли 0,1 мл раствора конъюгата IgG-пероксидаза (1˙10-11 М). Затем в пробирку добавляли 0,1 мл раствора иммуносорбента (1˙10-10 М), инкубировали 5 мин при комнатной температуре.In a series of incubation tubes containing human IgG in concentrations of 1˙10 -9 , 5˙10 -10 , 2˙10 -10 , 1˙10 -10 , 5˙10 -11 , 2˙10 -11 M in 0.01 potassium phosphate buffer pH 7.2, 0.05% Tween-20, 0.15 M NaCl, 0.1 ml of IgG-peroxidase conjugate solution (1-10 -11 M) was added. Then 0.1 ml of an immunosorbent solution (1 × 10 -10 M) was added to the test tube, incubated for 5 min at room temperature.

Разделяли компоненты раствора пропуская его через нитроцеллюлозный фильтр с иммобилизованным ПВП. Детекцию ферментной метки на фильтре вели инкубацией его в растворе субстратов, содержащем 3,3'-диаминобензидин (0,5 мг/мл), перекись водорода 1˙10-3 М и добавки солей кобальта (0,2%).The components of the solution were separated by passing it through a nitrocellulose filter with immobilized PVP. The enzyme label was detected on the filter by incubating it in a substrate solution containing 3,3'-diaminobenzidine (0.5 mg / ml), hydrogen peroxide 1-10 -3 M and cobalt salts (0.2%).

Пересчет интенсивности окрашивания фильтра в концентрацию измеряемого IgG производили по калибровочному графику, полученному со стандартными препаратами IgG. Чувствительность метода составила 5˙10-11 М.Recalculation of the staining intensity of the filter into the concentration of the measured IgG was performed according to the calibration graph obtained with standard IgG preparations. The sensitivity of the method was 5˙10 -11 M.

П р и м е р 2. Анализ HBS-антигена. PRI me R 2. Analysis of HBS antigen.

В качестве антител использовали γ -глобулиновую фракцию кроличьей антисыворотки против НBS-антигена. As antibodies, the γ-globulin fraction of the rabbit antiserum against the HBS antigen was used.

Иммуносорбенты на основе ПМАК по- лучали как в примере 1. PMAA-based immunosorbents were obtained as in Example 1.

В качестве антигена использовали коммерческий препарат HBS-антигена. A commercial HBS antigen preparation was used as an antigen.

В качестве фермента использовали пероксидазу хрена с RZ=3,0 (ПХ). Horseradish peroxidase with RZ = 3.0 (HRP) was used as an enzyme.

Конъюгат IgG, специфичных к HBS-антигену, с пероксидазой (ПХ/ЕС1.11.1.7) получали методом окисления углеводного компонента фермента периодатом натрия. A conjugate of IgG specific for the HBS antigen with peroxidase (HRP / EC1.11.1.7) was obtained by oxidizing the carbohydrate component of the enzyme with sodium periodate.

Нерастворимый заряженный полимер готовили следующим образом. An insoluble charged polymer was prepared as follows.

Ацетатцеллюлозные мембраны производства фирмы "Полимерсинтез" (Владимир) инкубировали в 1˙10-7 М растворе полиэтиленимина с молекулярной массой 50000 в калий-фосфатном буфере рН 7,2 (КФБ) в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем фильтры блокировали в 3%-ном растворе бычьего сывороточного альбумина в КФБ в течение 1 ч при комнатной температуре.Cellulose acetate membranes manufactured by Polymersynthesis (Vladimir) were incubated in a 1–10 -7 M solution of polyethyleneimine with a molecular weight of 50,000 in potassium phosphate buffer pH 7.2 (KFB) for 2 h at room temperature. Then the filters were blocked in a 3% solution of bovine serum albumin in KPB for 1 h at room temperature.

В серию инкубационных пробирок, содержащих HBS-антиген в концентрациях 320, 160, 80, 40, 20, 10, 5, 2,5 и 1,25 нг/мл в 0,01 калий-фосфатном буфере рН 7,2, 0,05% Твин-20, 0,15М NaCl, добавляли 0,1 мл раствора конъюгата IgG-пероксидаза (1˙10-11 М). Затем в пробирку добавляли 0,1 мл раствора иммуносорбента (1˙10-10 М) и инкубировали 5 мин при комнатной температуре.In a series of incubation tubes containing HBS antigen at concentrations of 320, 160, 80, 40, 20, 10, 5, 2.5 and 1.25 ng / ml in 0.01 potassium phosphate buffer pH 7.2, 0, 05% Tween-20, 0.15 M NaCl, 0.1 ml of IgG-peroxidase conjugate solution (1 × 10 -11 M) was added. The test tube is added 0.1 ml immunosorbent solution (1˙10 -10 M) and incubated for 5 min at room temperature.

Разделение компонентов раствора проводили пропуская его через нитроцеллюлозный фильтр с иммобилизованным поликатионом. Детекцию ферментной метки на фильтре вели инкубацией его в растворе субстратов, содержащем 3,3'-диаминобензидин (0,5 мг/мл), перекись водорода 1˙10-3 М и добавки солей кобальта (0,2%).The solution components were separated by passing it through a nitrocellulose filter with an immobilized polycation. The enzyme label was detected on the filter by incubating it in a substrate solution containing 3,3'-diaminobenzidine (0.5 mg / ml), hydrogen peroxide 1-10 -3 M and cobalt salts (0.2%).

Пересчет интенсивности окрашивания фильтра в концентрацию измеряемого НBS-антигена производили по калибровочному графику, полученному со стандартными препаратами HBS. Чувствительность метода составляет 2,5 нг/мл. The conversion of the filter staining intensity to the concentration of the measured HBS antigen was recalculated according to the calibration graph obtained with standard HBS preparations. The sensitivity of the method is 2.5 ng / ml.

Таким образом, предлагаемая мембрана позволяет значительно упростить и ускорить процесс иммуноферментного анализа. Thus, the proposed membrane can significantly simplify and accelerate the process of enzyme-linked immunosorbent assay.

Claims (1)

МЕМБРАНА ДЛЯ РАЗДЕЛЕНИЯ КОМПОНЕНТОВ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ, представляющая собой целлюлозную основу, отличающаяся тем, что в качестве целлюлозной основы используют ацетат- или нитроцеллюлозу, на которой адсорбирован поликатион. MEMBRANE FOR SEPARATION OF THE COMPONENTS OF IMMUNOLOGICAL REACTION, which is a cellulose base, characterized in that acetate or nitrocellulose, on which the polycation is adsorbed, is used as a cellulose base.
SU5033495 1990-07-31 1992-03-23 Membrane for separating components of immunologic reaction RU2038600C1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU4855423/14 1990-07-31
SU5542314 1990-07-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2038600C1 true RU2038600C1 (en) 1995-06-27

Family

ID=21616246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU5033495 RU2038600C1 (en) 1990-07-31 1992-03-23 Membrane for separating components of immunologic reaction

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2038600C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000004385A1 (en) * 1998-07-17 2000-01-27 Igor Jurievich Malyshev Method for detecting proteins

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Pappas M.G. et al. Trans Roy. Soc. Med. Hyg, v.79, p.136, 1985. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000004385A1 (en) * 1998-07-17 2000-01-27 Igor Jurievich Malyshev Method for detecting proteins
RU2167425C2 (en) * 1998-07-17 2001-05-20 Малышев Игорь Юрьевич Method for identifying proteins

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4960692A (en) Assay employing binding pair members on particles and on a filter or membrane
US4407943A (en) Immobilized antibody or antigen for immunoassay
CA1336884C (en) Visual discrimination qualitative enzyme assay
US4870007A (en) Immobilized biotinylated receptor in test device, kit and method for determining a ligand
JPH0312705B2 (en)
US4474878A (en) Sandwich EIA for antigen associated with hepatitis
US6203706B1 (en) Synthetic particles as agglutination reagents
US5256543A (en) HLA typing
US5122452A (en) Enzyme immunoassay with a macroporous hydrophobic synthetic polymer cloth containing an immobilized antibody or antigen
US5641624A (en) Method for measuring anti-HIV-1 p24 antibody and use thereof
JP3327488B2 (en) Method of immunochemical measurement of the subject
CA1104927A (en) Diagnostic immunochemical test material and procedure
EP0350233A2 (en) An article for performing immunological assays utilizing organic dyes and methods for producing and utilizing same
EP0217845B1 (en) Method for the immunological determination of a biological substance in a sample
US7919331B2 (en) Chromatographic test strips for one or more analytes
US5866350A (en) Method for the immunological determination of a biological material in a sample
RU2038600C1 (en) Membrane for separating components of immunologic reaction
EP0456309A1 (en) Use of heme-containing proteins as stabilizers for enzyme-labeled immunoreactants
US5589344A (en) Test kit and method for competitive specific binding assay
RU2059972C1 (en) Membrane for separating components of immuno-chemical reaction
EP0152254A2 (en) Chromogenic support immunoassay utilizing labeled complement components
AU628293B2 (en) Self-contained multi-immunoassay diagnostic system
RU1801214C (en) Method of biologically active substances immunoassay
CA2019048C (en) Cloth enzyme immunoassay
US5916757A (en) Specific binding assay using enzyme inhibitor and anti-inhibitor antibodies