RU2024136954A

RU2024136954A - Сконструированные ph-зависимые антитела к cd3, а также способы их получения и применения

Info

Publication number: RU2024136954A
Application number: RU2024136954A
Authority: RU
Inventors: Джеймс ГЕОГЕГАН; Бьянка Принц; Роберт Пейхал
Original assignee: Адимаб, Ллк
Priority date: 2019-06-07
Filing date: 2020-06-08
Publication date: 2024-12-25

Claims

1. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент к кластеру дифференцировки три («CD3»), содержащие

полипептид вариабельной области тяжелой цепи (V_H), содержащий CDR3 (CDRH3) V_H-цепи, выбранную из группы, состоящей из

AX₁DX₂X₃X₄X₅X₆X₇X₈DX₉, где X₁ представляет собой R или H, где X₂ представляет собой A, H, M или Q, где X₃ представляет собой Y, H, S, G, A, T, V или R; где X₄ представляет собой G, H, P, E или R; где X₅ представляет собой H или R, где X₆ представляет собой Y, N, F, H, D, E, S, L, M, I, G, A, Q или T; где X₇ представляет собой F или H; где X₈ представляет собой Y или H; где X₉ представляет собой V, H или M; и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇, X₈ и X₉ представляет собой H (SEQ ID NO: 58);

ARDX₁X₂X₃X₄YFYDX₅, где X₁ представляет собой H или A, где X₂ представляет собой T, Y или H, где X₃ представляет собой G или H, где X₄ представляет собой H, R, V или I, где X₅ представляет собой V или H, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃, X₄ и X₅ представляет собой H (SEQ ID NO: 43);

AX₁DX₂YX₃HX₄FYDV, где X₁ представляет собой R или H, где X₂ представляет собой A или H, где X₃ представляет собой G, H или P, где X₄ представляет собой Y, H, D, V, E, S, N, L, M, I, G, A, Q или T, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃ и X₄ представляет собой H (SEQ ID NO: 1);

ARDX₁YGX₂X₃X₄YDX₅, где X₁ представляет собой A или H, где X₂ представляет собой R или H, где X₃ представляет собой H или Y, где X₄ представляет собой F или H, где X₅ представляет собой H или V, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃, X₄ и X₅ представляет собой H (SEQ ID NO: 2);

ARDAHX₁X₂YX₃X₄DX₅, где X₁ представляет собой G, E или R, где X₂ представляет собой R или H, где X₃ представляет собой F или H, где X₄ представляет собой Y или H, где X₅ представляет собой V или H, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃, X₄ и X₅ представляет собой H (SEQ ID NO: 3);

ARDAX₁HRX₂FYDV, где X₁ представляет собой H, Y, S, G, A, T, V или R, где X₂ представляет собой Y или H, и где необязательно по меньшей мере один из X₁ и X₂ представляет собой H (SEQ ID NO: 4);

ARDX₁YHRYFYDX₂, где X₁ представляет собой H или A, где X₂ представляет собой H, V или M, и где необязательно по меньшей мере один из X₁ и X₂ представляет собой H (SEQ ID NO: 5);

AX₁DAYX₂X₃X₄HX₅DV, где X₁ представляет собой R или H, где X₂ представляет собой G или H, где X₃ представляет собой H или R, где X₄ представляет собой N, F или Y, где X₅ представляет собой Y или H, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃, X₄ и X₅ представляет собой H (SEQ ID NO: 6);

ARDX₁X₂GRYFYDV, где X₁ представляет собой M, Q или H, где X₂ представляет собой R или H, и где необязательно по меньшей мере один из X₁ и X₂ представляет собой H (SEQ ID NO: 7);

ARDX1X2X3RYFYDX4, где X₁ представляет собой H или A, где X₂ представляет собой T, Y или H, где X₃ представляет собой G или H, где X₄ представляет собой V или H, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃ и X₄ представляет собой H (SEQ ID NO: 8);

ARDAX₁X₂X₃X₄FYDX₅, где X₁ представляет собой T, H или Y, где X₂ представляет собой G или H, где X₃ представляет собой H или R, где X₄ представляет собой V или Y, где X₅ представляет собой V или H, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃ и X₅ представляет собой H (SEQ ID NO: 593); и

AX₁DX₂X₃X₄X₅X₆X₇YDX₈, где X₁ представляет собой R или H, где X₂ представляет собой H или A, где X₃ представляет собой H или Y, где X₄ представляет собой H, G или P, где X₅ представляет собой R или H, где X₆ представляет собой Y, I или V, где X₇ представляет собой F или H, где X₈ представляет собой V или H, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₇ и X₈ представляет собой H (SEQ ID NO: 596);

полипептид вариабельной области тяжелой цепи (V_H), содержащий CDR2 (CDRH2) V_H-цепи, выбранную из группы, состоящей из

X₁IX₂X₃X₄X₅X₆X₇TX₈YSQKFQG, где X₁представляет собой W, S, Y, F, G или D, где X₂ представляет собой N, T, D, V или H, где X₃ представляет собой A, P или S, где X₄ представляет собой G, A, S, N, D, L, V, H, Q, T, I, или Y, где X₅ представляет собой D или T, где X₆ представляет собой A или G, где X₇ представляет собой A, N, T, S, L, D, F, Y, или E, где X₈ представляет собой V, K, T, D, Y, F, A, H, N, L, I или E, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇ и X₈ представляет собой H (SEQ ID NO: 59);

WIDLENANTIYDAKFQG (SEQ ID NO: 9);

X₁INPX₂TGX₃TX₄YSQKFQG, где X₁ представляет собой W или Y, где X₂ представляет собой A, S, D, G, N, L, V, H или Q, где X₃ представляет собой A, T или S, и где X₄ представляет собой K, V, T, D, Y, F или A (SEQ ID NO: 10);

X₁IX₂AGTGX₃TX₄YSQKFQG, где X₁ представляет собой W, Y или F, где X₂ представляет собой T, N или D, где X₃ представляет собой A, T или L, и где X₄ представляет собой A, K, V, H, T или N (SEQ ID NO: 11);

X₁IDAGTGX₂TX₃YSQKFQG, где X₁ представляет собой S или W, где X₂ представляет собой L, N, D или F, и где X₃ представляет собой D, Y или K (SEQ ID NO: 12);

X₁IX₂AGTGATX₃YSQKFQG, где X₁ представляет собой G, D или S, где X₂представляет собой I или D, и где X₃ представляет собой K или D (SEQ ID NO: 13);

WINPX₁TGNTX₂YSQKFQG, где X₁ представляет собой D, T, L, S или A, и где X₂ представляет собой D, V, L или N (SEQ ID NO: 14);

X₁INAGTGX₂TX₃YSQKFQG, где X₁ представляет собой Y или W, где X₂ представляет собой N, D или A, и где X₃ представляет собой I или V (SEQ ID NO: 15);

X₁INPX₂TGX₃TKYSQKFQG, где X₁ представляет собой W или Y, где X₂ представляет собой D, I или Y, и где X₃представляет собой D, Y или E (SEQ ID NO: 16);

SIX₁AGTGX₂TKYSQKFQG, где X₁ представляет собой N или V, и где X₂ представляет собой A или I (SEQ ID NO: 17);

SINAGTGX₁TX₂YSQKFQG, где X₁ представляет собой F или N, и где X₂ представляет собой Y или D (SEQ ID NO: 18);

X₁IX₂X₃GTGX₄TDYSQKFQG, где X₁ представляет собой D или W, где X₂ представляет собой N или H, где X₃ представляет собой A или S, и где X₄ представляет собой A или N (SEQ ID NO: 19);

WIDPX₁TGATX₂YSQKFQG, где X₁ представляет собой N, H или Y, и где X₂представляет собой V или K (SEQ ID NO: 20);

WIX₁PX₂TGNTKYSQKFQG, где X₁ представляет собой D или N, и где X₂ представляет собой L, I или V (SEQ ID NO: 21);

SINAGDANTKYSQKFQG (SEQ ID NO: 22);

X₁IDPX₂TGATX₃YSQKFQG, где X₁ представляет собой D или W, где X₂ представляет собой D или V, и где X₃ представляет собой E или D (SEQ ID NO: 23);

WINAGDAATVYSQKFQG (SEQ ID NO: 24); и

WIDAGTGX₁TX₂YSQKFQG, где X₁ представляет собой L, F, N или A, и где X₂ представляет собой T или K (SEQ ID NO: 595);

полипептид вариабельной области тяжелой цепи (V_H), содержащий CDR1 (CDRH1) V_H-цепи, выбранную из группы, состоящей из

FNIKDYHMH (SEQ ID NO: 25);

SNIKDYYMH (SEQ ID NO: 26);

SNIKDYHMH (SEQ ID NO: 27);

YTFX₁X₂X₃X₄MH, где X₁ представляет собой A, K, D, Q, E, N, T, L, Y, S, P, G, H или V, где X₂ представляет собой T, S, или A, где X₃ представляет собой Y или I, и где X₄ представляет собой A, D, N, S, Y, T, I, V, L, E, P, R или G (SEQ ID NO: 28);

YTFX₁X₂X₃X₄MH, где X₁ представляет собой T, D, A, N или V, где X₂ представляет собой D, E, G или Q, где X₃ представляет собой Y или D, и где X₄ представляет собой D, A, E, N, S, Y или V (SEQ ID NO: 29);

YTFTSX₁X₂MH, где X₁ представляет собой A, D или T, и где X₂ представляет собой D, F, A, M, V или Y (SEQ ID NO: 30);

YTFX₁X₂YX₃MH, где X₁ представляет собой N или T, X₂ представляет собой Q или N, и X₃ представляет собой S, T или A (SEQ ID NO: 31); и

YTFX₁X₂YVMH, где X₁ представляет собой I или N, и где X₂ представляет собой K или R (SEQ ID NO: 32);

FNIKDYYMH (SEQ ID NO: 47); и

YTFX₁X₂YX₃MH, где X₁ представляет собой E, S или T, где X₂ представляет собой S или D, и где X₃ представляет собой A или D (SEQ ID NO: 31);

полипептид вариабельной области легкой цепи (V_L), содержащий CDR3 (CDRL3) V_L-цепи, выбранную из группы, состоящей из

X₁X₂SX₃X₄X₅RX₆, где X₁ представляет собой H, K или G, где X₂ представляет собой Q или H, где X₃ представляет собой Y или H, где X₄ представляет собой S, H, D, T, V, M или L, где X₅ представляет собой R или H, где X₆ представляет собой T или H, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃, X₄, X₅ и X₆ представляет собой H (SEQ ID NO: 33);

KQSYX₁X₂RT, где X₁ представляет собой H, V, K, W, R, L, G, Y или Q, где X₂ представляет собой H, L, E, W, G, M, P, T, Q или V, и где необязательно по меньшей мере один из X₁ и X₂представляет собой H (SEQ ID NO: 34);

X₁QSX₂HX₃RT, где X₁ представляет собой K или H, где X₂ представляет собой H, Y, M, S, L, E, G или W, где X₃ представляет собой R или K, и где необязательно по меньшей мере один из X₁ и X₂ представляет собой H (SEQ ID NO: 35);

KQSX₁X₂X₃RT, где X₁ представляет собой Y или H, где X₂ представляет собой T, S, V или K, где X₃ представляет собой R или H, и где необязательно по меньшей мере один из X₁ и X₃ представляет собой H (SEQ ID NO: 36);

KQSX₁X₂X₃RT, где X₁ представляет собой H или Y, где X₂ представляет собой T, S или Q, где X₃ представляет собой R или H, и где необязательно по меньшей мере один из X₁ и X₃ представляет собой H (SEQ ID NO: 36); и

X₁QSX₂X₃X₄RT, где X₁ представляет собой K или H, где X₂ представляет собой Y или H, где X₃ представляет собой S, H, L, V или K, где X₄ представляет собой H, R или E, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃ и X₄ представляет собой H (SEQ ID NO: 598);

полипептид вариабельной области легкой цепи (V_L), содержащий CDR2 (CDRL2) V_L цепи WASTRES (SEQ ID NO: 37); и/или

полипептид вариабельной области легкой цепи (V_L), содержащий CDR1 (CDRL1) V_L-цепи, выбранную из группы, состоящей из

KSSQSLLX₁X₂X₃X₄GX₅NX₆LA, где X₁ представляет собой N или H, где X₂ представляет собой A, R или T, где X₃ представляет собой R или H, где X₄ представляет собой T, P или E, где X₅ представляет собой H или K, где X₆ представляет собой H или Y, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₃, X₅ и X₆ представляет собой H (SEQ ID NO: 38);

KSSQSLLX₁AX₂THX₃NX₄LA, где X₁ представляет собой N или H, где X₂ представляет собой R или H, где X₃ представляет собой K или H, где X₄ представляет собой Y или H, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃ и X₄ представляет собой H (SEQ ID NO: 39);

KSSQSLLNASTAKNYLA (SEQ ID NO: 40);

KSSQSLLNARTRTNYLA (SEQ ID NO: 41);

KSSQSLLNX₁X₂X₃GX₄NX₅LA, где X₁ представляет собой S или A, где X₂ представляет собой R или H, где X₃ представляет собой E или T, где X₄ представляет собой H или K, где X₅ представляет собой H или Y, и где необязательно по меньшей мере один из X₂, X₄ и X₅ представляет собой H (SEQ ID NO: 42);

KSSQSLLNX₁X₂TGX₃NYLA, где X₁ представляет собой A или S, где X₂ представляет собой R или H, где X₃ представляет собой H или K, и где необязательно по меньшей мере один из X₂ и X₃ представляет собой H (SEQ ID NO: 594); и

KSSQSLLX₁AX₂X₃X₄X₅NX₆LA, где X₁ представляет собой N или H, где X₂ представляет собой R или H, где X₃ представляет собой T или E, где X₄ представляет собой G или H, где X₅ представляет собой H или K, где X₆ представляет собой H или Y, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₄, X₅ и X₆ представляет собой H (SEQ ID NO: 597).

2. Антитело и/или антигенсвязывающий фрагмент к CD3 по п. 1, содержащие

CDRH3, содержащую аминокислотную последовательность ARDX₁X₂X₃X₄YFYDX₅, где X₁ представляет собой H или A, где X₂ представляет собой T, Y или H, где X₃ представляет собой G или H, X₄ представляет собой H, R, V или I, где X₅ представляет собой V или H, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃, X₄ и X₅ представляет собой H (SEQ ID NO: 43);

CDRL3, содержащую аминокислотную последовательность KQSX₁X₂X₃RT, где X₁ представляет собой Y или H, X₂ представляет собой T, S, V или K, X₃ представляет собой R или H, и где необязательно по меньшей мере один из X₁ и X₃ представляет собой H (SEQ ID NO: 36); и/или

CDRL1, содержащую аминокислотную последовательность KSSQSLLNX₁X₂X₃GX₄NX₅LA, где X₁ представляет собой S или A, где X₂ представляет собой R или H, где X₃ представляет собой E или T, где X₄ представляет собой H или K, где X₅ представляет собой H или Y, и где необязательно по меньшей мере один из X₂, X₄ и X₅ представляет собой H (SEQ ID NO: 42).

3. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент к CD3 по п. 1, содержащие

CDRH3, содержащую аминокислотную последовательность ARDAX₁X₂X₃X₄FYDX₅, где X₁ представляет собой T, H или Y, где X₂ представляет собой G или H, где X₃ представляет собой H или R, где X₄ представляет собой V или Y, где X₅ представляет собой V или H, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃ и X₅ представляет собой H (SEQ ID NO: 593);

CDRH2, содержащую аминокислотную последовательность WIDLENANTIYDAKFQG (SEQ ID NO: 9);

CDRH1, содержащую аминоксилотную последовательность FNIKDYYMH (SEQ ID NO: 47);

CDRL3, содержащую аминокислотную последовательность KQSX₁X₂X₃RT, где X₁ представляет собой H или Y, где X₂ представляет собой T, S или Q, где X₃ представляет собой R или H, и где необязательно по меньшей мере один из X₁ и X₃ представляет собой H (SEQ ID NO: 36);

CDRL2, содержащую аминокислотную последовательность WASTRES (SEQ ID NO: 37); и/или

CDRL1, содержащую аминокислотную последовательность KSSQSLLNX₁X₂TGX₃NYLA, где X₁ представляет собой A или S, где X₂ представляет собой R или H, где X₃ представляет собой H или K, и где необязательно по меньшей мере один из X₂ и X₃ представляет собой H (SEQ ID NO: 594).

4. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент к CD3 по п. 1, содержащие

CDRH3, содержащую аминокислотную последовательность AX₁DX₂X₃X₄X₅X₆X₇YDX₈, где X₁ представляет собой R или H, где X₂ представляет собой H или A, где X₃ представляет собой H или Y, где X₄ представляет собой H, G или P, где X₅ представляет собой R или H, где X₆ представляет собой Y, I или V, где X₇ представляет собой F или H, где X₈ представляет собой V или H, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₇ и X₈ представляет собой H (SEQ ID NO: 596);

CDRH2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из

WIDLENANTIYDAKFQG (SEQ ID NO: 9) и

CDRH1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из

FNIKDYYMH (SEQ ID NO: 47) и

CDRL3, содержащую аминокислотную последовательность X₁QSX₂X₃X₄RT, где X₁ представляет собой K или H, где X₂ представляет собой Y или H, где X₃ представляет собой S, H, L, V или K, где X₄ представляет собой H, R или E, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₃ и X₄ представляет собой H (SEQ ID NO: 598);

CDRL1, содержащую аминокислотную последовательность KSSQSLLX₁AX₂X₃X₄X₅NX₆LA, где X₁ представляет собой N или H, где X₂ представляет собой R или H, где X₃ представляет собой T или E, где X₄ представляет собой G или H, где X₅ представляет собой H или K, где X₆ представляет собой H или Y, и где необязательно по меньшей мере один из X₁, X₂, X₄, X₅ и X₆ представляет собой H (SEQ ID NO: 597).

5. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент к CD3 по любому из предыдущих пунктов, где

a) указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент вызывают активацию T-клеток или T-клеточный цитолиз, демонстрируя при этом сниженную предрасположенность вызывать продуцирование цитокинов до уровней, способных индуцировать синдром высвобождения цитокинов;

b) антитело или антигенсвязывающий фрагмент включают мультиспецифическое антитело;

c) антитело или антигенсвязывающий фрагмент включают биспецифическое антитело;

d) антитело или антигенсвязывающий фрагмент включают scFv;

e) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат по меньшей мере второй антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с целевым антигеном онкологического заболевания; целевым антигеном иммуноонкологического заболевания; целевым антигеном нейродегенеративного заболевания; целевым антигеном аутоиммунного нарушения; целевым антигеном инфекционного заболевания; целевым антигеном метаболического заболевания; целевым антигеном когнитивного нарушения; целевым антигеном гематоэнцефалического барьера или целевым антигеном заболевания крови;

f) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат по меньшей мере второй антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с антигеном, выбранным из группы, состоящей из 17-IA, 4-1BB, 4Dc, 6-кето-PGFla, 8-изо-PGF2a, 8-оксо-dG, Al-аденозинового рецептора, A33, ACE, ACE-2, активина, активина A, активина AB, активина B, активина C, активина RIA, активина RIA ALK-2, активина RIB ALK-4, активина RIIA, активина RUB, ADAM, ADAM10, ADAM12, ADAM 15, ADAM 17/T ACE, ADAM8, ADAM9, ADAMTS, ADAMTS4, ADAMTS5, адресинов, aFGF, ALCAM, ALK, ALK-1, ALK-7, альфа-1-антитрипсина, антагониста альфа-V/бета-1, ANG, Ang, APAF-1, APE, APJ, APP, APRIL, AR, ARC, ART, артемина, антиидиотипа, аспарагиновой кислоты, предсердного натрийуретического фактора, интегрина av/b3, Axl, b2M, B7-1, B7-2, B7-H, стимулятора B-лимфоцитов (BlyS), BACE, BACE-1, Bad, BAFF, BAFF-R, Bag-1, BAK, Bax, BCA-1, BCAM, Bel, BCMA, BDNF, b-ECGF, bFGF, BID, Bik, BFM, BLC, BL-CAM, BLK, BMP, BMP-2 BMP-2a, BMP-3-остеогенина, BMP-4 BMP-2b, BMP-5, BMP-6 Vgr-1, BMP-7 (OP-1), BMP-8 (BMP-8a, OP-2), BMPR, BMPR-IA (ALK-3), BMPR-IB (ALK-6), BRK-2, RPK-1, BMPR-II (BRK-3), видов BMP, b-NGF, BOK, бомбезина, костного нейротрофического фактора, BPDE, BPDE-DNA, BTC, фактора комплемента 3 (C3), C3a, C4, C5, C5a, CIO, CA125, CAD-8, кальцитонина, cAMP, раково-эмбрионального антигена (CEA), карциномоа-ассоциированного антигена, катепсина A, катепсина B, катепсина C/DPPI, катепсина D, катепсина E, катепсина H, катепсина L, катепсина O, катепсина S, катепсина V, катепсина X/Z/P, CBL, CCI, CCK2, CCL, CCL1, CCL11, CCL12, CCL13, CCL 14, CCL15, CCL16, CCL1 7, CCL18, CCL19, CCL2, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9/10, CCR, CCR1, CCR10, CCR10, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CD1, CD2, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD10, CDlla, CDllb, CDllc, CD13, CD14, CD15, CD16, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD27L, CD28, CD29, CD30, CD30L, CD32, CD33 (белки p67), CD34, CD38, CD40, CD40L, CD44, CD45, CD46, CD49a, CD52, CD54, CD55, CD56, CD61, CD64, CD66e, CD74, CD80 (B7-1), CD89, CD95, CD123, CD137, CD138, CD140a, CD146, CD147, CD148, CD152, CD164, CEACAM5, CFTR, cGMP, CINC, токсина Clostridium botulinum, токсина Clostridium perfringens, CKb8-l, CLC, CMV, CMV UL, CNTF, CNTN-1, COX, C-Ret, CRG-2, CT-1, CTACK, CTGF, CTLA-4, CX3CL1, CX3CR1, CXCL, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CXCR, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, цитокератинового опухолеассоциированного антигена, DAN, DCC, DcR3, DC-SIGN, фактора ускорения распада, des(l-3)-IGF-I (IGF-1 головного мозга), Dhh, дигоксина, DNAM-1, ДНКазы, Dpp, DPPIV/CD26, Dtk, ECAD, EDA, EDA-A1, EDA-A2, EDAR, EGF, EGFR (ErbB-1), EMA, EMMPRIN, EN A, рецептора эндотелина, энкефалиназы, eNOS, Eot, эотаксина-1, EpCAM, эфрина B2/ EphB4, EPO, ERCC, E-селектина, ET-1, фактора Ila, фактора VII, фактора VIIIc, фактора IX, белка активации фибробластов (FAP), Fas, FcRl, FEN-1, ферритина, FGF, FGF-19, FGF-2, FGF3, FGF-8, FGFR, FGFR-3, фибрина, FL, FLIP, Flt-3, Flt-4, фолликулостимулирующего гормона, фракталкина, FZD1, FZD2, FZD3, FZD4, FZD5, FZD6, FZD7, FZD8, FZD9, FZD10, G250, Gas 6, GCP-2, GCSF, GD2, GD3, GDF, GDF-1, GDF-3 (Vgr-2), GDF-5 (BMP-14, CDMP- 1), GDF-6 (BMP-13, CDMP-2), GDF-7 (BMP-12, CDMP-3), GDF-8 (миостатин), GDF-9, GDF- 15 (MIC-1), GDNF, GFAP, GFRa-1, GFR-альфа-1, GFR-альфа-2, GFR-альфа-3, GITR, глюкагона, Glut 4, гликопротеина Ilb/IIIa (GP Ilb/IIIa), GM-CSF, gpl30, gp72, GRO, рилизинг-фактора гормона роста, гаптена (NP-cap или NIP-cap), HB-EGF, HCC, гликопротеина gB оболочки HCMV, гликопротеина gH оболочки HCMV, HCMV UL, гемопоэтического фактора роста (HGF), Hep B gpl20, гепараназы, Her2, Her2/neu (ErbB-2), Her3 (ErbB-3), Her4 (ErbB-4), гликопротеина gB вируса простого герпеса (HSV), гликопротеина gD HSV, HGFA, высокомолекулярного меланомоа-ассоциированного антигена (HMW-MAA), gpl20 ВИЧ, V3-петли gp 120 ВИЧ IIIB, HLA, HLA-DR, HM1.24, HMFG PEM, HRG, Hrk, сердечного миозина человека, цитомегаловируса (HCMV) человека, гормона роста человека (HGH), HVEM, 1-309, IAP, ICAM, ICAM-1, ICAM-3, ICE, ICOS, IFNg, Ig, рецептора IgA, IgE, IGF, IGF-связывающих белков, IGF-1R, IGFBP, IGF-I, IGF-II, IL, IL-1, IL-1R, IL-2, IL-2R, IL-4, IL-4R, IL-5, IL-5R, IL-6, IL-6R, IL-8, IL- 9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-18R, IL-23, интерферона (INF)-альфа, INF-бета, INF-гамма, ингибина, iNOS, A-цепи инсулина, B-цепи инсулина, инсулиноподобного фактора роста 1, интегрина-альфа2, интегрина-альфа-3, интегрина-альфа-4, интегрина-альфа-4/бета-1, интегрина-альфа-4/бета-7, интегрина-альфа-5 (альфа-V), интегрина-альфа-5/бета-1, интегрина-альфа-5/бета-3, интегрина-альфа-6, интегрина-бета-1, интегрина-бета-2, интерферона-гамма, IP-10, 1-TAC, JE, калликреина 2, калликреина 5, калликреина 6, калликреина 11, калликреина 12, калликреина 14, калликреина 15, калликреина L1, калликреина L2, калликреина L3, калликреина L4, KC, KDR, фактора роста кератиноцитов (KGF), ламинина 5, LAMP, LAP, LAP (TGF-1), латентного TGF-1, латентного TGF-1 bpl, LBP, LDGF, LECT2, Lefty, антигена Льюиса Y, антигена, родственного антигену Льюиса Y, LFA-1, LFA-3, Lfo, LIF, LIGHT, липопротеинов, LIX, LKN, Lptn, L-селектина, LT-a, LT-b, LTB4, LTBP-1, легочного сурфактанта, лютеинизирующего гормона, рецептора лимфотоксина-бета, Mac-1, MAdCAM, MAG, MAP2, MARC, MCAM, MCAM, MCK-2, MCP, M-CSF, MDC, Mer, металлопротеазы, рецептора MGDF, MGMT, MHC (HLA-DR), MIF, MIG, MIP, MIP-1-альфа, MK, MMAC1, MMP, MMP-1, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-2, MMP-24, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MPIF, Mpo, MSK, MSP, муцина (Mucl), MUC18, ингибирующего вещества Мюллера, Mug, MuSK, NAIP, NAP, NCAD, N-кадгерина, NCA 90, NCAM, NCAM, неприлизина, нейротрофина-3, -4 или -6, нейротурина, фактора роста нейронов (NGF), NGFR, NGF-бета, nNOS, NO, NOS, Npn, NRG-3, NT, NTN, OB, OGG1, OPG, OPN, OSM, OX40L, OX40R, pl50, p95, PADPr, паратиреоидного гормона, PARC, PARP, PBR, PBSF, PCAD, P-кадгерина, PCNA, PDGF, PDGF, PDK-1, PECAM, PEM, PF4, PGE, PGF, PGI2, PGJ2, PIN, PLA2, плацентарной щелочной фосфатазы (PLAP), PIGF, PLP, PP14, проинсулина, прорелаксина, белка C, PS, PSA, PSCA, простатического специфического мембранного антигена (PSMA), PTEN, PTHrp, Ptk, PTN, R51, RANK, RANKL, RANTES, A-цепи релаксина, B-цепи релаксина, ренина, F респираторно-синцитиального вируса (RSV), RSV Fgp, Ret, ревматоидных факторов, RLIP76, RPA2, RSK, S100, SCF/KL, SDF-1, серина, сывороточного альбумина, sFRP-3, Shh, SIGIRR, SK-1, SLAM, SLPI, SMAC, SMDF, SMOH, SOD, SPARC, Stat, STEAP, STEAP-II, TACE, TACI, TAG-72 (опухолеассоциированный гликопротеин-72), TARC, TCA-3, T-клеточных рецепторов (например, T-клеточного рецептора альфа/бета), TdT, TECK, TEM1, TEM5, TEM7, TEM8, TERT, PLAP-подобной щелочной фосфатазы семенников, TfR, TGF, TGF-альфа, TGF-бета, панспецифического TGF-бета, TGF-бета RI (ALK-5), TGF-бета RII, TGF-бета Rllb, TGF-бета RIII, TGF-бета 1, TGF-бета 2, TGF-бета 3, TGF-бета 4, TGF-бета 5, тромбина, тимусного Ck-1, тиреостимулирующего гормона, Tie, TIMP, TIQ, тканевого фактора, TMEFF2, Tmpo, TMPRSS2, TNF, TNF-альфа, TNF-альфа/бета, TNF-бета 2, TNFc, TNF-RI, TNF-RII, TNFRSF10A (TRAIL Rl Apo-2, DR4), TNFRSFIOB (TRAIL R2 DR5, KILLER, TRICK-2A, TRICK-B), TNFRSF10C (TRAIL R3 DcRl, LIT, TRID), TNFRSF10D (TRAIL R4 DcR2, TRUNDD), TNFRSF11A (RANK ODF R, TRANCE R), TNFRSFllB (OPG OCIF, TR1), TNFRSF12 (TWEAK R FN14), TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFF R), TNFRSF14 (HVEM ATAR, HveA, LIGHT R, TR2), TNFRSF16 (NGFR p75NTR), TNFRSF17 (BCMA), TNFRSF 18 (GITR AITR), TNFRSF19 (TROY TAJ, TRADE), TNFRSF19L (RELT), TNFRSFIA (TNF RI CD120a, p55-60), TNFRSFIB (TNF RII CD120b, p75-80), TNFRSF26 (TNFRH3), TNFRSF3 (LTbR TNF RIII, TNFC R), TNFRSF4 (OX40 ACT35, TXGP1 R), TNFRSF 5 (CD40 p50), TNFRSF6 (Fas Apo-1, APT1, CD95), TNFRSF6B (DcR3 M68, TR6), TNFRSF7 (CD27), TNFRSF8 (CD30), TNFRSF9 (4-1BB CD137, ILA), TNFRSF21 (DR6), TNFRSF22 (DcTRAIL R2 TNFRH2), TNFRST23 (DcTRAIL Rl TNFRH1), TNFRSF25 (DR3 Apo-3, LARD, TR-3, TRAMP, WSL-1), TNFSF10 (TRAIL, лиганд Apo-2, TL2), TNFSF11 (TRANCE/RANK, лиганд ODF, лиганд OPG), TNFSF12 (TWEAK лиганд-Apo-3, лиганд DR3), TNFSF13 (APRIL TALL2), TNFSF13B (BAFF BLYS, TALL1, THANK, TNFSF20), TNFSF14 (LIGHT, лиганд HVEM, LTg), TNFSF15 (TLIA/VEGI), TNFSF18 (лиганд GITR, лиганд AITR, TL6), TNFSFIA (конектин TNF-a, DIF, TNFSF2), TNFSF1B (TNF-b, LTa, TNFSF1), TNFSF3 (LTb, TNFC, p33), TNFSF4 (лиганд OX40, gp34, TXGP1), TNFSF5 (лиганд CD40, CD154, gp39, HIGM1, IMD3, TRAP), TNFSF6 (лиганд Fas, лиганд Apo-1, лиганд APT1), TNFSF7 (лиганд CD27 CD70), TNFSF8 (лиганд CD30 CD153), TNFSF9 (лиганд 4-1BB, лиганд CD137), TP-1, t-PA, Tpo, TRAIL, TRAIL R, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRANCE, рецептора трансферрина, TRF, Trk, TROP-2, TSG, TSLP, опухолеассоциированного антигена CA 125, опухолеассоциированного антигена, характеризующегося экспрессией углеводного антигена, родственного антигену Льюиса Y, TWEAK, TXB2, Ung, uPAR, uPAR-1, урокиназы, VCAM, VCAM-1, VECAD, VE-кадгерина, VE-кадгерина-2, VEFGR-1 (flt-1), VEGF, VEGFR, VEGFR-3 (flt-4), VEGI, VFM, вирусных антигенов, VLA, VLA-1, VLA-4, интегрина VNR, факторов фон Виллебранда, WIF- 1, WNT1, WNT2, WNT2B/13, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, WNT16, XCL1, XCL2, XCR1, XCR1, XEDAR, XIAP, XPD, CTLA4 (антиген-4 цитотоксических T-лимфоцитов), PD1 (белок-1 запрограммированной гибели клеток), PD-L1 (лиганд-1 белка запрограммированной гибели клеток), LAG-3 (ген-3 активации лимфоцитов), TIM-3 (белок-3, содержащий домены T-клеточного иммуноглобулина и муцина), рецепторов гормонов и факторов роста;

g) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат по меньшей мере второй антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с антигеном, выбранным из группы, состоящей из BCMA, CTLA4 (антиген-4 цитотоксических T-лимфоцитов), PD1 (белок-1 запрограммированной гибели клеток), PD-L1 (лиганд-1 белка запрограммированной гибели клеток), LAG-3 (ген-3 активации лимфоцитов), TIM-3, CD20, CD2, CD19, Her2, EGFR, EpCAM, FcyRIIIa (CD16), FcyRIIa (CD32a), FcyRIIb (CD32b), FcyRI (CD64), Toll-подобных рецепторов (TLR), TLR4, TLR9, цитокинов, IL-2, IL-5, IL-13, IL-6, IL-17, IL-12, IL-23, TNFa, TGFb, цитокиновых рецепторов, IL-2R, хемокинов, хемокиновых рецепторов, факторов роста, VEGF и HGF;

h) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержатся в химерном антигенном рецепторе (CAR), который необязательно содержит по меньшей мере один трансмембранный домен и по меньшей мере один внутриклеточный домен Т-клеточного рецептора, необязательно субъединицу CD3ζ, и по меньшей мере один костимулирующий домен;

i) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат scFv2-Fc2 и/или scFv-IgG;

j) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат константный домен IgG; и/или

k) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат по меньшей мере второй антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с антигеном, где указанное антитело предусматривает мультиспецифический формат, выбранный из группы, состоящей из Fab-Fc-scFv, «открывалки для бутылок», Mab-scFv, Mab-Fv, двойного scFv, центрального Fv, центрального scFv, одноплечевого центрального scFv, Fab-Fab, Fab-Fv, mAb-Fv, mAb-Fab, DART, BiTE, IgG с универсальной легкой цепью, TandAb, Cross-Mab, SEED, BEAT, TrioMab и DuetMab.

6. Антитело и/или антигенсвязывающий фрагмент к CD3 по любому из предыдущих пунктов, которые связываются с CD3 или CD3-экспрессирующими клетками с большей аффинностью связывания при pH 6,0, чем при pH 7,4.

7. Выделенная или рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов.

8. Вектор экспрессии, содержащий выделенную или рекомбинантную последовательность нуклеиновой кислоты по п. 7.

9. Клетка-хозяин, трансфицированная, трансформированная или трансдуцированная последовательностью нуклеиновой кислоты по п. 7 или вектором экспрессии по п. 8, где клетка-хозяин необязательно представляет собой клетку млекопитающего или дрожжевую клетку.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-6 или клетку-хозяина по п. 9 и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

11. Способ лечения нарушения у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где нарушение включает пролиферативное нарушение, онкологическое нарушение, иммуноонкологическое нарушение, неврологическое нарушение, нейродегенеративное нарушение или аутоиммунное нарушение, включающий введение эффективного количества по меньшей мере одного антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-6 или клетки-хозяина, которая экспрессирует по меньшей мере одно из указанного антитела или антигенсвязывающего фрагмента по п. 9, необязательно иммунной клетки, еще более необязательно Т- или NK-клетки.

12. Способ по п. 11, где способ дополнительно включает введение млекопитающему дополнительного терапевтического средства, где необязательно млекопитающее является человеком.