Claims (107)
1. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, имеющие специфичность связывания с белком рецептора программируемой клеточной гибели 1 (PD-1), содержащие вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи, причем антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат:1. An antibody or antigen-binding fragment thereof having binding specificity to the programmed cell death receptor 1 (PD-1) protein, comprising a light chain variable region and a heavy chain variable region, wherein the antibody or antigen-binding fragment comprises:
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 4G9-12;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 4G9-12;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 4G9-1;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 4G9-1;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 4G9-3;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 4G9-3;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 4G9-4;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 4G9-4;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 4G9-5;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 4G9-5;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 4G9-6;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 4G9-6;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 4G9-7;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 4G9-7;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 4G9-8;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 4G9-8;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 4G9-9;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 4G9-9;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 4G9-10;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 4G9-10;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 5С2-1;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 5C2-1;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 5С2-2;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 5C2-2;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 5С2-3;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 5C2-3;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 5С2-4;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 5C2-4;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 5С2-5;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 5C2-5;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 5С2-6;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 5C2-6;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 5С2-7;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 5C2-7;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 5С2-8;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 5C2-8;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 5С2-9; илиCDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 5C2-9; or
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 5С2-10.CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 5C2-10.
2. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, отличающиеся тем, что содержат:2. An antibody or its antigen-binding fragment according to claim 1, characterized in that it contains:
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 4G9-12;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 4G9-12;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 4G9-4;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 4G9-4;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 4G9-8;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 4G9-8;
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 4G9-9;CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 4G9-9;
или CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 5С2-8.or CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 5C2-8.
3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, отличающиеся тем, что содержат:3. An antibody or its antigen-binding fragment according to claim 1, characterized in that it contains:
CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR Н2, и CDR Н3 из 4G9-12.CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, and CDR H3 from 4G9-12.
4. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, имеющие специфичность связывания с белком рецептора программируемой клеточной гибели 1 (PD-1), содержащие вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи, причем4. An antibody or antigen-binding fragment thereof, having binding specificity for the programmed cell death receptor 1 (PD-1) protein, comprising a light chain variable region and a heavy chain variable region, wherein
a) вариабельная область легкой цепи содержит CDR L1, содержащую QX8X9X10X11X12, CDR L2, содержащую X13X14S, и CDR L3, содержащую X15QX16X17X18X19PX20X21, и вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR H1, содержащую GYTFTTYG (SEQ ID NO: 394), CDR Н2, содержащую INTYSGVP (SEQ ID NO: 395), и CDR Н3, содержащую ARX1X2X3X4X5 Х6Х7, где X1 выбран из группы, состоящей из G и V; X2 выбран из группы, состоящей из G, S, L, V, I и Е; X3 выбран из группы, состоящей из R, G, Р, W, S, Н и K; X4 выбран из группы, состоящей из G, Е, S, V, W и K; X5 выбран из группы, состоящей из I, F, S, G, D и V; X6 выбран из группы, состоящей из A, G, Y и S; X7 выбран из группы, состоящей из Y, Н и D; X8 выбран из группы, состоящей из G, S и D; X9 выбран из группы, состоящей из I и L; X10 выбран из группы, состоящей из S, V, G и R; X11 выбран из группы, состоящей из N, Y, Т, S и R; X12 выбран из группы, состоящей из S, Y, D и W; X13 выбран из группы, состоящей из А, K, Y и D; X14 выбран из группы, состоящей из А и V; X15 выбран из группы, состоящей из Q, М, и L; X16 выбран из группы, состоящей из S, G и D; X17 выбран из группы, состоящей из Y, Т, N и S; X18 выбран из группы, состоящей из S, Н и D; X19 выбран из группы, состоящей из Т, W и F; X20 выбран из группы, состоящей из Y, Р, R и W; и X21 выбран из группы, состоящей из Т и F; илиa) the variable region of the light chain comprises CDR L1 comprising QX8X9X10X11X12 , CDR L2 comprising X13X14S , and CDR L3 comprising X15QX16X17X18X19PX20X21 , and the variable region of the heavy chain comprises CDR H1 comprising GYTFTTYG ( SEQ ID NO: 394 ), CDR H2 comprising INTYSGVP (SEQ ID NO : 395 ), and CDR H3 comprising ARX1X2X3X4X5X6X7 , wherein X1 is selected from the group consisting of G and V; X2 is selected from the group consisting of G, S , L , V , I and E ; X 3 is selected from the group consisting of R, G, P, W, S, H and K; X 4 is selected from the group consisting of G, E, S, V, W and K; X 5 is selected from the group consisting of I, F, S, G, D and V; X 6 is selected from the group consisting of A, G, Y and S; X 7 is selected from the group consisting of Y, H and D; X 8 is selected from the group consisting of G, S and D; X 9 is selected from the group consisting of I and L; X 10 is selected from the group consisting of S, V, G and R; X 11 is selected from the group consisting of N, Y, T, S and R; X 12 is selected from the group consisting of S, Y, D and W; X 13 is selected from the group consisting of A, K, Y and D; X 14 is selected from the group consisting of A and V; X 15 is selected from the group consisting of Q, M, and L; X 16 is selected from the group consisting of S, G and D; X 17 is selected from the group consisting of Y, T, N and S; X 18 is selected from the group consisting of S, H and D; X 19 is selected from the group consisting of T, W and F; X 20 is selected from the group consisting of Y, P, R and W; and X 21 is selected from the group consisting of T and F; or
b) вариабельная область легкой цепи содержит CDR L1, содержащую QX42X43X44X45X46, CDR L2, содержащую X47AS, и CDR L3, содержащую Х48Х49Х50Х51Х52Х53Х54, и вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR H1, содержащую GX22TFX23X24YX25 (SEQ ID NO: 163), CDR H2, содержащую IX26X27X28X29X30X31T, и CDR Н3, содержащую AX32X33X34X35X36X37X38X39FX40X41, где X22 выбран из группы, состоящей из Y и Q; X23 выбран из группы, состоящей из N, Т и G; X24 выбран из группы, состоящей из S, I и N; X25 выбран из группы, состоящей из W и L; X26 выбран из группы, состоящей из Н, L, R и Р; X27 выбран из группы, состоящей из Р и L; X28 выбран из группы, состоящей из R, S, I и N; X29 выбран из группы, состоящей из G, D, N и Y; X30 выбран из группы, состоящей из I, S, G и R; X31 выбран из группы, состоящей из Н, D и Y; X32 выбран из группы, состоящей из Р и S; X33 выбран из группы, состоящей из S, R, N и Y; X34 выбран из группы, состоящей из S, D, G, V и F; X35 выбран из группы, состоящей из S, N, G, I, D и R; X36 выбран из группы, состоящей из Y, N, С, L, S и Н; X37 выбран из группы, состоящей из A, G, Т и Е; X38 выбран из группы, состоящей из W, С, S, R, D и G; X39 выбран из группы, состоящей из A, S, G и D; X40 выбран из группы, состоящей из A, S и L; X41 выбран из группы, состоящей из Н, Y и S; X42 выбран из группы, состоящей из D, S и G; X43 выбран из группы, состоящей из V и I; X44 выбран из группы, состоящей из S и G; X45 выбран из группы, состоящей из Т и S; X46 выбран из группы, состоящей из A, S, D и W; X47 выбран из группы, состоящей из W, G и D; X48 выбран из группы, состоящей из Q и Н; X49 выбран из группы, состоящей из Q, K и Н; X50 выбран из группы, состоящей из Н, Y, F, R, D и G; X51 выбран из группы, состоящей из Y, N, Y, D, S и G; X52 выбран из группы, состоящей из R, S, V, Т и I; X53 выбран из группы, состоящей из S, A, F, Т, Y и W; и X54 выбран из группы, состоящей из Р, L, S и Т.b) the variable region of the light chain comprises a CDR L1 comprising QX 42 X 43 X 44 X 45 X 46 , a CDR L2 comprising X 47 AS and a CDR L3 comprising X 48 X 49 X 50 X 51 X 52 X 53 X 54 , and the variable region of the heavy chain comprises a CDR H1 comprising GX 22 TFX 23 X 24 YX 25 (SEQ ID NO: 163), a CDR H2 comprising IX 26 X 27 X 28 X 29 X 30 X 31 T and a CDR H3 comprising AX 32 X 33 X 34 X 35 X 36 X 37 X 38 X 39 FX 40 X 41 , wherein X 22 is selected from the group consisting of Y and Q; X 23 is selected from the group consisting of N, T and G; X 24 is selected from the group consisting of S, I and N; X 25 is selected from the group consisting of W and L; X 26 is selected from the group consisting of H, L, R and P; X 27 is selected from the group consisting of P and L; X 28 is selected from the group consisting of R, S, I and N; X 29 is selected from the group consisting of G, D, N and Y; X 30 is selected from the group consisting of I, S, G and R; X 31 is selected from the group consisting of H, D and Y; X 32 is selected from the group consisting of P and S; X 33 is selected from the group consisting of S, R, N and Y; X 34 is selected from the group consisting of S, D, G, V and F; X 35 is selected from the group consisting of S, N, G, I, D and R; X 36 is selected from the group consisting of Y, N, C, L, S and H; X 37 is selected from the group consisting of A, G, T and E; X 38 is selected from the group consisting of W, C, S, R, D and G; X 39 is selected from the group consisting of A, S, G and D; X 40 is selected from the group consisting of A, S and L; X 41 is selected from the group consisting of H, Y and S; X 42 is selected from the group consisting of D, S and G; X 43 is selected from the group consisting of V and I; X 44 is selected from the group consisting of S and G; X 45 is selected from the group consisting of T and S; X 46 is selected from the group consisting of A, S, D and W; X 47 is selected from the group consisting of W, G and D; X 48 is selected from the group consisting of Q and H; X 49 is selected from the group consisting of Q, K and H; X 50 is selected from the group consisting of H, Y, F, R, D and G; X 51 is selected from the group consisting of Y, N, Y, D, S and G; X 52 is selected from the group consisting of R, S, V, T and I; X 53 is selected from the group consisting of S, A, F, T, Y and W; and X 54 is selected from the group consisting of P, L, S and T.
5. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что содержат:5. An antibody or antigen-binding fragment thereof according to any of the preceding claims, characterized in that it contains:
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-12;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-12;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-1;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-1;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-2;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-2;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-3;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-3;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-4;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-4;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-5;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-5;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-6;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-6;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-7;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-7;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-8;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-8;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-9;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-9;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-10;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-10;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-11;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-11;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-13;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-13;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-14;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-14;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-15;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-15;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-16;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-16;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-17;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-17;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-18;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-18;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-19;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-19;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-20;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-20;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 5С2-1;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 5C2-1;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 5С2-2;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 5C2-2;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 5С2-3;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 5C2-3;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 5С2-4;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 5C2-4;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 5С2-5;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 5C2-5;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 5С2-6;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 5C2-6;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 5С2-7;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 5C2-7;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 5С2-8;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 5C2-8;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 5С2-9; илиlight chain variable region and heavy chain variable region 5C2-9; or
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 5С2-10.variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 5C2-10.
6. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1 или 4, отличающиеся тем, что содержат:6. An antibody or antigen-binding fragment thereof according to claim 1 or 4, characterized in that it contains:
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-12;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-12;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-2;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-2;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-4;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-4;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-8;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-8;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-9;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-9;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-14;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-14;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-18;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-18;
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-19;variable region of the light chain and variable region of the heavy chain 4G9-19;
или вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 5С2-8.or the variable region of the light chain and the variable region of the heavy chain 5C2-8.
7. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 6, отличающиеся тем, что содержат:7. An antibody or its antigen-binding fragment according to claim 6, characterized in that it contains:
вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-12; или вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи 4G9-2.the variable region of the light chain and the variable region of the heavy chain 4G9-12; or the variable region of the light chain and the variable region of the heavy chain 4G9-2.
8. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащие константную область легкой цепи и константную область тяжелой цепи.8. An antibody or antigen-binding fragment thereof according to any of the preceding claims, further comprising a light chain constant region and a heavy chain constant region.
9. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п. 8, отличающиеся тем, что константная область тяжелой цепи представляет собой константную область IgG.9. An antibody or antigen-binding fragment according to claim 8, characterized in that the constant region of the heavy chain is an IgG constant region.
10. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-9, отличающиеся тем, что представляют собой агонист PD-1.10. An antibody or antigen-binding fragment according to any one of claims 1 to 9, characterized in that it is a PD-1 agonist.
11. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-10, отличающиеся тем, что не конкурируют с PD-L1 за связывание с PD-1.11. An antibody or antigen-binding fragment according to any one of claims 1-10, characterized in that it does not compete with PD-L1 for binding to PD-1.
12. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-11, отличающиеся тем, что повышают уровень pITK, соотношение ITK/SHP2 или как уровень pITK, так и соотношение ITK/SHP2 в клетках при связывании с PD-1 на указанных клетках.12. An antibody or antigen-binding fragment according to any one of claims 1-11, characterized in that it increases the level of pITK, the ITK/SHP2 ratio, or both the level of pITK and the ITK/SHP2 ratio in cells upon binding to PD-1 on said cells.
13. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-12, которые индуцируют центральные Т-клетки памяти (Tcm).13. An antibody or antigen-binding fragment according to any one of claims 1-12, which induces central memory T cells (Tcm).
14. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-13, которые ингибируют истощение Т-клеток.14. An antibody or antigen-binding fragment according to any one of claims 1-13, which inhibits T-cell depletion.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-14 и фармацевтически приемлемый носитель.15. A pharmaceutical composition comprising an antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of claims 1-14 and a pharmaceutically acceptable carrier.
16. Способ лечения злокачественного новообразования, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-14, или фармацевтической композиции по п. 15.16. A method for treating a malignant neoplasm, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of an antibody or antigen-binding fragment according to any one of claims 1-14, or a pharmaceutical composition according to claim 15.
17. Способ по п. 16, дополнительно включающий введение субъекту одного или более дополнительных терапевтических агентов.17. The method of claim 16, further comprising administering to the subject one or more additional therapeutic agents.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что один или более дополнительных терапевтических агентов представляют собой иммуномодулятор.18. The method according to claim 17, characterized in that one or more additional therapeutic agents are an immunomodulator.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что иммуномодулятор представляет собой ингибитор контрольной точки при условии, что ингибитор контрольной точки не ингибирует взаимодействие PD-1 с PD-L1 или PD-L2.19. The method according to claim 18, characterized in that the immunomodulator is a checkpoint inhibitor, provided that the checkpoint inhibitor does not inhibit the interaction of PD-1 with PD-L1 or PD-L2.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к CTLA4 или его антигенсвязывающий фрагмент.20. The method according to claim 19, characterized in that the checkpoint inhibitor is an antibody to CTLA4 or an antigen-binding fragment thereof.
21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к LAG-3 или его антигенсвязывающий фрагмент.21. The method according to claim 19, characterized in that the checkpoint inhibitor is an antibody to LAG-3 or an antigen-binding fragment thereof.
22. Способ по п. 18, отличающийся тем, что иммуномодулятор представляет собой привлекающий Т-клетки активатор.22. The method according to claim 18, characterized in that the immunomodulator is a T-cell attracting activator.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что привлекающий Т-клетки активатор выбран из группы, состоящей из биспецифических привлекающих Т-клетки активаторов (BiTE), бифункциональных привлекающих Т-клетки активаторов, ингибирующих контрольные точки (CiTE), привлекающих Т-клетки активаторов с одновременным множественным взаимодействием (SMITE), триспецифических привлекающих клетки-киллеры активаторов (TriKE), экспрессирующих BiTE Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) (клеток CART.BiTE) и их комбинации.23. The method according to claim 22, characterized in that the T-cell attracting activator is selected from the group consisting of bispecific T-cell attracting activators (BiTE), bifunctional checkpoint inhibitory T-cell attracting activators (CiTE), simultaneous multiple interaction T-cell attracting activators (SMITE), trispecific killer cell attracting activators (TriKE), BiTE-expressing chimeric antigen receptor (CAR) T-cells (CART.BiTE cells), and a combination thereof.
24. Способ по п. 17, отличающийся тем, что один или более дополнительных терапевтических агентов представляют собой клеточную терапию.24. The method of claim 17, wherein one or more additional therapeutic agents are cell therapy.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что клеточная терапия представляет собой Т-клеточную терапию.25. The method according to claim 24, characterized in that the cell therapy is T-cell therapy.
26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что клеточная терапия представляет собой инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL).26. The method according to claim 24, characterized in that the cell therapy is tumor-infiltrating lymphocytes (TIL).
27. Способ по п. 24, отличающийся тем, что клеточная терапия представляет собой терапию с использованием сконструированных клеток, выбранную из группы, состоящей из терапии с использованием сконструированных TCR, терапии с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR) или их комбинации.27. The method of claim 24, wherein the cell therapy is a therapy using engineered cells selected from the group consisting of therapy using engineered TCRs, therapy using chimeric antigen receptors (CARs), or a combination thereof.
28. Способ по п. 24, отличающийся тем, что клеточная терапия представляет собой Т-клетки с химерным антигенным рецептором (CAR-T-клетки).28. The method according to claim 24, characterized in that the cell therapy is chimeric antigen receptor T cells (CAR-T cells).
29. Способ по п. 24, отличающийся тем, что клеточная терапия представляет собой Т-клетки со сконструированным TCR (TCR-T-клетки).29. The method according to claim 24, characterized in that the cell therapy is T cells with an engineered TCR (TCR-T cells).
30. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-14 для применения в лечении рака.30. An antibody or antigen-binding fragment according to any one of claims 1-14 for use in the treatment of cancer.
31. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-14 для применения при производстве лекарственного препарата для лечения рака.31. An antibody or antigen-binding fragment according to any one of claims 1 to 14 for use in the manufacture of a medicinal product for the treatment of cancer.
32. Способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективной комбинации, состоящей из терапевтически эффективного количества (i) антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-14 или фармацевтической композиции по п. 15 и (ii) второго антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которая снижает супрессию PD-1 с помощью PD-L1.32. A method for treating cancer, comprising administering to a subject in need thereof an effective combination consisting of a therapeutically effective amount of (i) an antibody or antigen-binding fragment according to any one of claims 1-14 or a pharmaceutical composition according to claim 15 and (ii) a second antibody or antigen-binding fragment thereof, which reduces the suppression of PD-1 by PD-L1.
33. Комбинация антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-14 и второго антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которая снижает супрессию PD-1 с помощью PD-L1, для применения в лечении рака.33. A combination of an antibody or antigen-binding fragment according to any one of claims 1-14 and a second antibody or antigen-binding fragment thereof that reduces the suppression of PD-1 by PD-L1, for use in the treatment of cancer.
34. Комбинация антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-14 и второго антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которая снижает супрессию PD-1 с помощью PD-L1, для применения при производстве лекарственного средства для лечения рака.34. A combination of an antibody or antigen-binding fragment according to any one of claims 1-14 and a second antibody or antigen-binding fragment thereof that reduces the suppression of PD-1 by PD-L1, for use in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
35. Способ индуцирования или усиления центральных Т-клеток памяти, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-14.35. A method for inducing or enhancing central memory T cells, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of an antibody or antigen-binding fragment according to any one of claims 1-14.
36. Способ ингибирования истощения Т-клеток, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-14.36. A method for inhibiting T cell depletion comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of an antibody or antigen-binding fragment according to any one of claims 1-14.
37. Выделенный полинуклеотид, кодирующий антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-14.37. An isolated polynucleotide encoding an antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of claims 1-14.
38. Клетка-хозяин, содержащая полинуклеотид по п. 37.38. A host cell containing a polynucleotide according to claim 37.
39. Клетка-хозяин по п. 38, отличающаяся тем, что представляет собой клетку млекопитающего.39. The host cell according to claim 38, characterized in that it is a mammalian cell.