Claims (40)
1. Способ лечения пациента с раком посредством антитела, которое связывается с PD1, включающий введение антитела, которое связывается с PD1, пациенту с раком, где у пациента было определено наличие опухоли с общей нагрузкой пассажирскими генными мутациями, превышающей фоновую мутационную нагрузку опухоли.1. A method of treating a patient with cancer using an antibody that binds to PD1, comprising administering an antibody that binds to PD1 to a patient with cancer, wherein the patient has been determined to have a tumor with a total passenger gene mutation load that exceeds the background mutation load of the tumor.
2. Способ по п.1, в котором нагрузка пассажирскими генными мутациями определяется как большая, чем фоновая мутационная нагрузка, посредством:2. The method according to claim 1, wherein the passenger gene mutation load is determined to be greater than the background mutation load by:
определения общей нагрузки пассажирскими генными мутациями опухоли;determination of the total load of passenger gene mutations of the tumor;
создания фоновой мутационной нагрузки опухоли иcreation of a background mutational load of the tumor and
нормализации общей нагрузки пассажирскими генными мутациями по отношению к фоновой мутационной нагрузке.normalization of the total load of passenger gene mutations in relation to the background mutation load.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что фоновая мутационная нагрузка определяется на основе случайно выбранных генов опухоли и где количество случайно выбранных генов равно количеству пассажирских генов, используемых для определения общей нагрузки пассажирскими генными мутациями.3. The method according to claim 2, characterized in that the background mutation load is determined on the basis of randomly selected tumor genes and where the number of randomly selected genes is equal to the number of passenger genes used to determine the total load of passenger gene mutations.
4. Способ по п. 2 или 3, отличающееся тем, что нормализация общей нагрузки пассажирскими генными мутациями по отношению к фоновой мутационной нагрузке включает получение z-показателя, указывающего количество стандартных отклонений от среднего значения фоновой мутационной нагрузке.4. The method according to claim 2 or 3, characterized in that normalizing the total load of passenger gene mutations in relation to the background mutation load includes obtaining a z-score indicating the number of standard deviations from the average value of the background mutation load.
5. Способ по любому из пп.2-4, дополнительно включающий классификацию мутантного гена в опухоли в качестве пассажирского гена.5. The method according to any one of claims 2-4, further comprising classifying the mutant gene in the tumor as a passenger gene.
6. Способ по п.5 отличающийся тем, что классификация мутантного гена в опухоли в качестве пассажирского гена включает выбор мутантного гена из опухоли и сопоставление мутантного гена со структурой данных, содержащей пассажирские гены, определенные в соответствии с индексом пассажирских генов.6. The method according to claim 5, characterized in that classifying a mutant gene in a tumor as a passenger gene includes selecting a mutant gene from the tumor and comparing the mutant gene with a data structure containing passenger genes determined in accordance with a passenger gene index.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что индекс пассажирских генов предусматривает коэффициент корреляции между долей образцов, содержащих мутантный ген, полученных от когорты пациентов с раком, и медианным числом мутантных генов для каждого типа опухоли в когорте пациентов с раком.7. The method according to claim 6, characterized in that the passenger gene index provides a correlation coefficient between the proportion of samples containing a mutant gene obtained from a cohort of patients with cancer and the median number of mutant genes for each tumor type in the cohort of patients with cancer.
8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что антитело, которое связывается с PD1, включает последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HCVR), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21.8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the antibody that binds to PD1 comprises a heavy chain variable region (HCVR) sequence comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:21.
9. Способ по п.2, дополнительно включающий получение данных о генетической последовательности, где данные о генетической последовательности содержат множество генов и получены из опухоли пациента.9. The method of claim 2, further comprising obtaining genetic sequence data, wherein the genetic sequence data comprises a plurality of genes and is obtained from a tumor of the patient.
10. Способ по п.2, в котором нагрузка пассажирскими генными мутациями больше, чем фоновая мутационная нагрузка, когда нормализованная нагрузка пассажирскими генными мутациями составляет по меньшей мере примерно 1, по меньшей мере примерно 1,5, по меньшей мере примерно 2, по меньшей мере примерно 2,5, по меньшей мере примерно 3 или более 3 стандартных отклонений, превышающих среднее значение фоновой мутационной нагрузки.10. The method of claim 2, wherein the passenger gene mutation load is greater than the background mutation load, wherein the normalized passenger gene mutation load is at least about 1, at least about 1.5, at least about 2, at least about 2.5, at least about 3, or more than 3 standard deviations greater than the mean background mutation load.
11. Способ по п.1, в котором нагрузка пассажирскими генными мутациями определяется на основе одного или более пассажирских генов с частотой генетических мутаций, которая сильно коррелирует с общей частотой мутаций опухоли.11. The method of claim 1, wherein the passenger gene mutation load is determined based on one or more passenger genes with a genetic mutation rate that is highly correlated with the overall tumor mutation rate.
12. Способ по п.1, в котором рак представляет собой плоскоклеточный рак кожи (CSCC), уротелиальную карциному мочевого пузыря (BLCA), инвазивную карциному молочной железы (BRCA), плоскоклеточную карциному шейки матки и эндоцервикальную аденокарциному (CESC), аденокарциному толстой кишки/прямой кишки (CORE), мультиформную глиобластому (GBM), плоскоклеточную карциному головы и шеи (HNSC), светлоклеточную карциному почки (KIRC), папиллярную почечно-клеточную карциному почки (KIRP), острый миелоидный лейкоз (LAML), гепатоцеллюлярную карциному печени (LIHC), глиому головного мозга низкой степени злокачественности (LGG), аденокарциному легкого (LUAD), плоскоклеточную карциному легкого (LUSC), серозную цистаденокарциному яичника (OV), феохромоцитому и параганглиому (PCPG), аденокарциному предстательной железы (PRAD), меланому кожи (SKCM) эндометриоидную карциному тела матки или аденокарциному желудка.12. The method of claim 1, wherein the cancer is skin squamous cell carcinoma (CSCC), bladder urothelial carcinoma (BLCA), breast invasive carcinoma (BRCA), cervical squamous cell carcinoma and endocervical adenocarcinoma (CESC), colon/rectum adenocarcinoma (CORE), glioblastoma multiforme (GBM), head and neck squamous cell carcinoma (HNSC), clear cell renal cell carcinoma (KIRC), papillary renal cell carcinoma (KIRP), acute myeloid leukemia (LAML), liver hepatocellular carcinoma (LIHC), low-grade brain glioma (LGG), lung adenocarcinoma (LUAD), lung squamous cell carcinoma (LUSC), ovarian serous cystadenocarcinoma (OV), pheochromocytoma, and paraganglioma (PCPG), prostate adenocarcinoma (PRAD), cutaneous melanoma (SKCM), endometrioid carcinoma of the uterine body or gastric adenocarcinoma.
13. Способ по п.1, в котором рак включает рак легкого.13. The method of claim 1, wherein the cancer comprises lung cancer.
14. Способ по п.13, в котором рак легкого включает немелкоклеточную карциному легкого.14. The method of claim 13, wherein the lung cancer comprises non-small cell lung carcinoma.
15. Способ по п.1, в котором рак включает рак кожи.15. The method of claim 1, wherein the cancer comprises skin cancer.
16. Способ по п.15, в котором рак кожи включает плоскоклеточный рак кожи (CSCC).16. The method of claim 15, wherein the skin cancer comprises squamous cell carcinoma of the skin (CSCC).
17. Способ по п.1, в котором рак включает рак шейки матки.17. The method of claim 1, wherein the cancer comprises cervical cancer.
18. Способ по п.8, в котором рак представляет собой cutaneous плоскоклеточный рак кожи (CSCC), уротелиальную карциному мочевого пузыря (BLCA), инвазивную карциному молочной железы (BRCA), плоскоклеточную карциному шейки матки и эндоцервикальную аденокарциному (CESC), аденокарциному толстой кишки/прямой кишки (CORE), мультиформную глиобластому (GBM), плоскоклеточную карциному головы и шеи (HNSC), светлоклеточную карциному почки (KIRC), папиллярную почечно-клеточную карциному почки (KIRP), острый миелоидный лейкоз (LAML), гепатоцеллюлярную карциному печени (LIHC), глиому головного мозга низкой степени злокачественности (LGG), аденокарциному легкого (LUAD), плоскоклеточную карциному легкого (LUSC), серозную цистаденокарциному яичника (OV), феохромоцитому и параганглиому (PCPG), аденокарциному предстательной железы (PRAD), меланому кожи (SKCM), эндометриоидную карциному тела матки или аденокарциному желудка.18. The method of claim 8, wherein the cancer is cutaneous squamous cell carcinoma of the skin (CSCC), bladder urothelial carcinoma (BLCA), invasive breast carcinoma (BRCA), cervical squamous cell carcinoma and endocervical adenocarcinoma (CESC), colon/rectum adenocarcinoma (CORE), glioblastoma multiforme (GBM), head and neck squamous cell carcinoma (HNSC), clear cell renal cell carcinoma (KIRC), papillary renal cell carcinoma (KIRP), acute myeloid leukemia (LAML), liver hepatocellular carcinoma (LIHC), low-grade glioma of the brain (LGG), lung adenocarcinoma (LUAD), lung squamous cell carcinoma (LUSC), ovarian serous cystadenocarcinoma (OV), pheochromocytoma, and paraganglioma (PCPG), prostate adenocarcinoma (PRAD), cutaneous melanoma (SKCM), endometrioid carcinoma of the uterine body, or gastric adenocarcinoma.
19. Способ по п.8, в котором рак включает рак легкого.19. The method of claim 8, wherein the cancer comprises lung cancer.
20. Способ по п.19, в котором рак легкого включает немелкоклеточную карциному легкого.20. The method of claim 19, wherein the lung cancer comprises non-small cell lung carcinoma.
21. Способ по п.8, в котором рак включает рак кожи.21. The method of claim 8, wherein the cancer comprises skin cancer.
22. Способ по п.21, в котором рак кожи включает плоскоклеточный рак кожи (CSCC).22. The method of claim 21, wherein the skin cancer comprises squamous cell carcinoma of the skin (CSCC).
23. Способ по п.8, в котором рак включает рак шейки матки.23. The method of claim 8, wherein the cancer comprises cervical cancer.
24. Способ по п.8, в котором антитело, которое связывается с PD1, дополнительно включает последовательность вариабельного участка легкой цепи (LCVR), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22.24. The method of claim 8, wherein the antibody that binds to PD1 further comprises a light chain variable region (LCVR) sequence comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22.
25. Способ по п.24, в котором рак представляет собой плоскоклеточный рак кожи (CSCC), уротелиальную карциному мочевого пузыря (BLCA), инвазивную карциному молочной железы (BRCA), плоскоклеточную карциному шейки матки и эндоцервикальную аденокарциному (CESC), аденокарциному толстой кишки/прямой кишки (CORE), мультиформную глиобластому (GBM), плоскоклеточную карциному головы и шеи (HNSC), светлоклеточную карциному почки (KIRC), папиллярную почечно-клеточную карциному почки (KIRP), острый миелоидный лейкоз (LAML), гепатоцеллюлярную карциному печени (LIHC), глиому головного мозга низкой степени злокачественности (LGG), аденокарциному легкого (LUAD), плоскоклеточную карциному легкого (LUSC), серозную цистаденокарциному яичника (OV), феохромоцитому и параганглиому (PCPG), аденокарциному предстательной железы (PRAD), меланому кожи (SKCM) эндометриоидную карциному тела матки или аденокарциному желудка.25. The method of claim 24, wherein the cancer is skin squamous cell carcinoma (CSCC), bladder urothelial carcinoma (BLCA), breast invasive carcinoma (BRCA), cervical squamous cell carcinoma and endocervical adenocarcinoma (CESC), colon/rectum adenocarcinoma (CORE), glioblastoma multiforme (GBM), head and neck squamous cell carcinoma (HNSC), clear cell renal cell carcinoma (KIRC), papillary renal cell carcinoma (KIRP), acute myeloid leukemia (LAML), liver hepatocellular carcinoma (LIHC), low-grade glioma of the brain (LGG), lung adenocarcinoma (LUAD), lung squamous cell carcinoma (LUSC), ovarian serous cystadenocarcinoma (OV), pheochromocytoma, and paraganglioma (PCPG), prostate adenocarcinoma (PRAD), cutaneous melanoma (SKCM), endometrioid carcinoma of the uterine body or gastric adenocarcinoma.
26. Способ по п.24, в котором рак включает рак легкого.26. The method of claim 24, wherein the cancer comprises lung cancer.
27. Способ по п.26, в котором рак легкого включает немелкоклеточную карциному легкого.27. The method of claim 26, wherein the lung cancer comprises non-small cell lung carcinoma.
28. Способ по п.24, в котором рак включает рак кожи.28. The method of claim 24, wherein the cancer comprises skin cancer.
29. Способ по п.28, в котором рак кожи включает плоскоклеточный рак кожи (CSCC).29. The method of claim 28, wherein the skin cancer comprises squamous cell carcinoma of the skin (CSCC).
30. Способ по п.24, в котором рак включает рак шейки матки.30. The method of claim 24, wherein the cancer comprises cervical cancer.
31. Способ по п.24, в котором антитело, которое связывается с PD1, включает цемиплимаб.31. The method of claim 24, wherein the antibody that binds to PD1 comprises cemiplimab.
32. Способ по п.31, в котором рак представляет собой плоскоклеточный рак кожи (CSCC), уротелиальную карциному мочевого пузыря (BLCA), инвазивную карциному молочной железы (BRCA), плоскоклеточную карциному шейки матки и эндоцервикальную аденокарциному (CESC), аденокарциному толстой кишки/прямой кишки (CORE), мультиформную глиобластому (GBM), плоскоклеточную карциному головы и шеи (HNSC), светлоклеточную карциному почки (KIRC), папиллярную почечно-клеточную карциному почки (KIRP), острый миелоидный лейкоз (LAML), гепатоцеллюлярную карциному печени (LIHC), глиому головного мозга низкой степени злокачественности (LGG), аденокарциному легкого (LUAD), плоскоклеточную карциному легкого (LUSC), серозную цистаденокарциному яичника (OV), феохромоцитому и параганглиому (PCPG), аденокарциному предстательной железы (PRAD), меланому кожи (SKCM) эндометриоидную карциному тела матки или аденокарциному желудка.32. The method of claim 31, wherein the cancer is skin squamous cell carcinoma (CSCC), bladder urothelial carcinoma (BLCA), breast invasive carcinoma (BRCA), cervical squamous cell carcinoma and endocervical adenocarcinoma (CESC), colon/rectum adenocarcinoma (CORE), glioblastoma multiforme (GBM), head and neck squamous cell carcinoma (HNSC), clear cell renal cell carcinoma (KIRC), papillary renal cell carcinoma (KIRP), acute myeloid leukemia (LAML), liver hepatocellular carcinoma (LIHC), low-grade glioma of the brain (LGG), lung adenocarcinoma (LUAD), lung squamous cell carcinoma (LUSC), ovarian serous cystadenocarcinoma (OV), pheochromocytoma, and paraganglioma (PCPG), prostate adenocarcinoma (PRAD), cutaneous melanoma (SKCM), endometrioid carcinoma of the uterine body or gastric adenocarcinoma.
33. Способ по п.31, в котором рак включает рак легкого.33. The method of claim 31, wherein the cancer comprises lung cancer.
34. Способ по п.33, в котором рак легкого включает немелкоклеточную карциному легкого.34. The method of claim 33, wherein the lung cancer comprises non-small cell lung carcinoma.
35. Способ по п.31, в котором рак включает рак кожи.35. The method of claim 31, wherein the cancer comprises skin cancer.
36. Способ по п.35, в котором рак кожи включает плоскоклеточный рак кожи (CSCC).36. The method of claim 35, wherein the skin cancer comprises squamous cell carcinoma of the skin (CSCC).
37. Способ по п.31, в котором рак включает рак шейки матки.37. The method of claim 31, wherein the cancer comprises cervical cancer.