RU2022103864A

RU2022103864A - Пероральные композиции ингибиторов сердечного саркомера

Info

Publication number: RU2022103864A
Application number: RU2022103864A
Authority: RU
Inventors: Чуньшэн ЦЯО
Original assignee: Сайтокинетикс, Инк.
Priority date: 2019-07-17
Filing date: 2020-07-16
Publication date: 2023-08-17

Claims

1. Композиция, содержащая:

(i) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид;

(ii) наполнитель;

(iii) связующее вещество;

(iv) разрыхлитель;

(v) поверхностно-активное вещество;

(vi) смазывающее вещество.

2. Композиция по п. 1, где наполнитель выбран из группы, состоящей из порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, каолина, кукурузного крахмала, маисового крахмала, производных крахмала, прежелатинизированного крахмала, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, дикальцийфосфата, трикальцийфосфата, прессованного сахара, сахарного спирта, маннита, сорбита, мальтита, ксилита, лактита, лактозы, декстрозы, мальтозы, сахарозы, глюкозы, фруктозы, сахарозы, рафинозы, декстратов, трегалозы, мальтодекстринов и смесей любого из вышеперечисленного.

3. Композиция по п. 1 или 2, где связующее вещество выбрано из группы, состоящей из гуммиарабика, аравийской камеди, альгината, альгиновой кислоты, кукурузного крахмала, кополивидона, поливинилпирролидона, желатина, бегената глицерина, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гипромеллозы, лактозы, поливинилового спирта, повидона, полиэтиленоксида, полиакрилатов, картофельного крахмала, прежелатинизированного крахмала, альгината натрия, крахмала натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, крахмала и смесей любого из вышеперечисленного.

4. Композиция по любому из пп. 1-3, где разрыхлитель выбран из группы, состоящей из альгиновой кислоты, кроскармеллозы натрия, целлюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, гликолята крахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, полакрилина калия, прежелатинизированного крахмала, частично гидролизованного крахмала, карбоксиметил крахмала натрия, крахмала, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия и смесей любого из вышеперечисленного.

5. Композиция по любому из пп. 1-4, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из хлорида цетилпиридина, гептадекаэтиленоксицетанола, лецитинов, полиоксиэтиленстеарата, ноноксинола 9, ноноксинола 10, октоксинола 9, сложных эфиров сорбита и жирной кислоты, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, Span 85, полисорбатов, полисорбата 20, полисорбата 21, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 61, полисорбата 65, полисорбата 80, натриевых солей сульфатов жирных спиртов, лаурилсульфата натрия, натриевых солей сульфосукцинатов, диоктилсульфосукцината натрия, неполных сложных эфиров жирных кислот со спиртами, моностеарата глицерина, моноолеата глицерина, простых эфиров жирных спиртов с полиоксиэтиленом, сложных эфиров жирных кислот с полиоксиэтиленом, сополимеров этиленоксида и пропиленоксида (Pluronic®), хлорида бензалкония, этоксилированных триглицеридов и смесей любого из вышеперечисленного.

6. Композиция по любому из пп. 1-5, где смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из гидрогенизированного касторового масла, стеарата магния, моностеарата глицерина, стеарата кальция, бегената глицерина, дистеарата глицерина, глицерилдипальмитостеарата, бегеноилполиокси-8-глицеридов, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька, стеарата цинка, минерального масла, полиэтиленгликоля, полоксамера, лаурилсульфата натрия и смесей любого из вышеперечисленного.

7. Композиция по любому из пп. 1-6, где указанная композиция содержит:

(i) от примерно 1 мас.% до примерно 80 мас.% (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(ii) от примерно 15 мас.% до примерно 90 мас.% наполнителя;

(iii) от примерно 0,1 мас.% до примерно 10 мас.% связующего вещества;

(iv) от примерно 1 мас.% до примерно 10 мас.% разрыхлителя;

(v) от примерно 0,1 мас.% до примерно 10 мас.% поверхностно-активного вещества; и

(vi) от примерно от 0,1 мас.% до примерно 10 мас.% смазывающего вещества.

8. Композиция по любому из пп. 1-7, где указанная композиция содержит:

(i) примерно 20 мас.% (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(ii) примерно 70 мас.% наполнителя;

(iii) примерно 2 мас.% связующего вещества;

(iv) примерно 5 мас.% разрыхлителя;

(v) примерно 2 мас.% поверхностно-активного вещества; и

(vi) примерно 1 мас.% смазывающего вещества.

9. Композиция по любому из пп. 1-7, где указанная композиция содержит:

(i) примерно 10 мас.% (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(ii) примерно 80 мас.% наполнителя;

(iii) примерно 2 мас.% связующего вещества;

(iv) примерно 5 мас.% разрыхлителя;

(vi) примерно 1 мас.% смазывающего вещества.

10. Композиция по любому из пп. 1-7, где указанная композиция содержит:

(i) примерно 5 мас.% (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(ii) примерно 85 мас.% наполнителя;

(iii) примерно 2 мас.% связующего вещества;

(iv) примерно 5 мас.% разрыхлителя;

(vi) примерно 1 мас.% смазывающего вещества.

11. Композиция по любому из пп. 1-7, где указанная композиция содержит:

(ii-1) примерно 44 мас.% маннита;

(ii-2) примерно 26 мас.% микрокристаллической целлюлозы;

(iii) примерно 2 мас.% гидроксипропилцеллюлозы;

(iv) примерно 5 мас.% кроскармеллозы натрия;

(v) примерно 2 мас.% лаурилсульфата натрия; и

(vi) примерно 1 мас.% стеарата магния.

12. Композиция по любому из пп. 1-7, где указанная композиция содержит:

(ii-1) примерно 50 мас.% маннита;

(ii-2) примерно 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы;

(iv) примерно 5 мас.% кроскармеллозы натрия;

(v) примерно 2 мас.% лаурил сульфата натрия; и

(vi) примерно 1 мас.% стеарата магния.

13. Композиция по любому из пп. 1-7, где указанная композиция содержит:

(ii-1) примерно 54 мас.% маннита;

(ii-2) примерно 31 мас.% микрокристаллической целлюлозы;

(iv) примерно 5 мас.% кроскармеллозы натрия;

(v) примерно 2 мас.% лаурил сульфата натрия; и

(vi) примерно 1 мас.% стеарата магния.

14. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где указанная композиция предназначена для перорального введения.

15. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где указанная композиция предназначена для введения один раз в сутки.

16. Таблетка, содержащая:

(i) ядро, имеющее общую массу ядра, содержащее:

(a) внутригранулярный компонент, содержащий:

(a-i) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид;

(a-ii) внутригранулярный наполнитель;

(a-iii) внутригранулярное связующее вещество;

(a-iv) внутригранулярный разрыхлитель; и

(a-v) внутригранулярное поверхностно-активное вещество;

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) внегранулярный наполнитель;

(b-ii) внегранулярный разрыхлитель; и

(b-iii) внегранулярное смазывающее вещество;

и необязательно

(ii) слой покрытия, содержащий покрывающий агент.

17. Таблетка по п. 16, где внутригранулярный наполнитель выбран из группы, состоящей из порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, каолина, кукурузного крахмала, маисового крахмала, производных крахмала, прежелатинизированного крахмала, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, дикальцийфосфата, трикальцийфосфата, прессованного сахара, сахарного спирта, маннита, сорбита, мальтита, ксилита, лактита, лактозы, декстрозы, мальтозы, сахарозы, глюкозы, фруктозы, сахарозы, рафинозы, декстратов, трегалозы, мальтодекстринов и смесей любого из вышеперечисленного.

18. Таблетка по п. 16 или 17, где внутригранулярное связующее вещество выбрано из группы, состоящей из гуммиарабика, аравийской камеди, альгината, альгиновой кислоты, кукурузного крахмала, кополивидона, поливинилпирролидона, желатина, бегената глицерина, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гипромеллозы, лактозы, поливинилового спирта, повидона, полиэтиленоксида, полиакрилатов, картофельного крахмала, прежелатинизированного крахмала, альгината натрия, крахмала натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, крахмала и смесей любого из вышеперечисленного.

19. Таблетка по любому из пп. 16-18, где внутригранулярный разрыхлитель выбран из группы, состоящей из альгиновой кислоты, кроскармеллозы натрия, целлюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, гликолята крахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, полакрилина калия, прежелатинизированного крахмала, частично гидролизованного крахмала, карбоксиметил крахмала натрия, крахмала, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия и смесей любого из вышеперечисленного.

20. Таблетка по любому из пп. 16-19, где внутригранулярное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из хлорида цетилпиридина, гептадекаэтиленоксицетанола, лецитинов, полиоксиэтиленстеарата, ноноксинола 9, ноноксинола 10, октоксинола 9, сложных эфиров сорбита и жирной кислоты, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, Span 85, полисорбатов, полисорбата 20, полисорбата 21, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 61, полисорбата 65, полисорбата 80, натриевых солей сульфатов жирных спиртов, лаурилсульфата натрия, натриевых солей сульфосукцинатов, диоктилсульфосукцината натрия, неполных сложных эфиров жирных кислот со спиртами, моностеарата глицерина, моноолеата глицерина, простых эфиров жирных спиртов с полиоксиэтиленом, сложных эфиров жирных кислот с полиоксиэтиленом, сополимеров этиленоксида и пропиленоксида (Pluronic®), хлорида бензалкония, этоксилированных триглицеридов и смесей любого из вышеперечисленного.

21. Таблетка по любому из пп. 16-20, где внегранулярный наполнитель выбран из группы, состоящей из порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, каолина, кукурузного крахмала, маисового крахмала, производных крахмала, прежелатинизированного крахмала, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, дикальцийфосфата, трикальцийфосфата, прессованного сахара, сахарного спирта, маннита, сорбита, мальтита, ксилита, лактита, лактозы, декстрозы, мальтозы, сахарозы, глюкозы, фруктозы, сахарозы, рафинозы, декстратов, трегалозы, мальтодекстринов и смесей любого из вышеперечисленного.

22. Таблетка по любому из пп. 16-21, где внегранулярный разрыхлитель выбран из группы, состоящей из альгиновой кислоты, кроскармеллозы натрия, целлюлозы, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, гликолята крахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, полакрилина калия, прежелатинизированного крахмала, частично гидролизованного крахмала, карбоксиметил крахмала натрия, крахмала, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия и смесей любого из вышеперечисленного.

23. Таблетка по любому из пп. 16-22, где внегранулярное смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из гидрогенизированного касторового масла, стеарата магния, моностеарата глицерина, стеарата кальция, бегената глицерина, дистеарата глицерина, глицерилдипальмитостеарата, бегеноилполиокси-8-глицеридов, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька, стеарата цинка, минерального масла, полиэтиленгликоля, полоксамера, лаурил сульфата натрия и смесей любого из вышеперечисленного.

24. Таблетка по любому из пп. 16-23, где ядро содержит:

(а) внутригранулярный компонент, содержащий:

(a-i) от примерно 1% до примерно 80%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(a-ii) от примерно 10% до примерно 80%, от общей массы ядра, внутригранулярного наполнителя;

(a-iii) от примерно 0,1% до примерно 10%, от общей массы ядра, внутригранулярного связующего вещества;

(a-iv) от примерно 0,1% до примерно 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного разрыхлителя; и

(a-v) от примерно 0,1% до примерно 5%, от общей массы ядра, внутригранулярного поверхностно-активного вещества;

и

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) от примерно 5% до примерно 15%, от общей массы ядра, внегранулярного наполнителя;

(b-ii) от примерно 0,1% до примерно 5%, от общей массы ядра, внегранулярного разрыхлителя; и

(b-iii) от примерно 0,1% до примерно 5%, от общей массы ядра, внегранулярного смазывающего вещества.

25. Таблетка по любому из пп. 16-24, где ядро содержит:

(a-i) примерно 20%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(a-ii-1) примерно 44%, от общей массы ядра, маннита;

(a-ii-2) примерно 15%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 2%, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 3%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 2%, от общей массы ядра, лаурил сульфата натрия;

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 11%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 2%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 1%, от общей массы ядра, стеарата магния.

26. Таблетка по любому из пп. 16-24, где ядро содержит:

(a-i) примерно 10%, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(a-ii-1) примерно 50%, от общей массы ядра, маннита;

(a-ii-2) примерно 19%, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-ii) примерно 2%, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия;

27. Таблетка по любому из пп. 16-24, где ядро содержит:

(a-i) примерно 5 мас.% (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(a-ii-1) примерно 54 мас.% маннита;

(a-ii-2) примерно 20 мас.% микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 2 мас.% гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 3 мас.% кроскармеллозы натрия;

(a-v) примерно 2 мас.% лаурилсульфата натрия;

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 11 мас.% микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 2 мас.% кроскармеллозы натрия;

(b-iii) примерно 1 мас.% стеарата магния.

28. Таблетка по любому из пп. 16-27, включающая слой покрытия, содержащий покрывающий агент.

29. Таблетка по п. 28, где покрывающий агент выбран из группы, состоящей из Opadry QX White 21А180025, Opadry I и Opadry II.

30. Таблетка по п. 28 или 29, где покрывающий агент представляет собой Opadry QX White 21А180025.

31. Таблетка по любому из пп. 16-24, где ядро содержит:

(a-i) примерно 2,5 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(a-ii-1) примерно 27 мг маннита;

(a-ii-2) примерно 10 мг микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 1 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 1,5 мг кроскармеллозы натрия; и

(a-v) примерно 1 мг лаурилсульфата натрия;

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 5,5 мг микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 1 мг кроскармеллозы натрия; и

(b-iii) примерно 0,5 мг стеарата магния.

32. Таблетка по любому из пп. 16-24, где ядро содержит:

(a-i) примерно 20 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(a-ii-1) примерно 44 мг, от общей массы ядра, маннита;

(a-ii-2) примерно 15 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 2 мг, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 3 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия;

(a-v) примерно 2 мг, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия;

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 11 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 2 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия;

(b-iii) примерно 1 мг, от общей массы ядра, стеарата магния.

33. Таблетка по любому из пп. 16-24, где ядро содержит:

(a-i) примерно 5 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(a-ii-1) примерно 54 мг маннита;

(a-ii-2) примерно 20 мг микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 2 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 3 мг кроскармеллозы натрия;

(a-v) примерно 2 мг лаурилсульфата натрия;

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 11 мг микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 2 мг кроскармеллозы натрия;

(b-iii) примерно 1 мг стеарата магния.

34. Таблетка по любому из пп. 16-24, где ядро содержит:

(a-i) примерно 40 мг, от общей массы ядра, (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(a-ii-1) примерно 88 мг, от общей массы ядра, маннита;

(a-ii-2) примерно 30 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 4 мг, от общей массы ядра, гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 6 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия;

(a-v) примерно 4 мг, от общей массы ядра, лаурилсульфата натрия;

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 22 мг, от общей массы ядра, микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 4 мг, от общей массы ядра, кроскармеллозы натрия;

(b-iii) примерно 2 мг, от общей массы ядра, стеарата магния.

35. Таблетка по любому из пп. 16-24, где ядро содержит:

(a-i) примерно 10 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(a-ii-1) примерно 108 мг маннита;

(a-ii-2) примерно 40 мг микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 4 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 6 мг кроскармеллозы натрия;

(a-v) примерно 4 мг лаурилсульфата натрия;

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 22 мг микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 4 мг кроскармеллозы натрия;

(b-iii) примерно 2 мг стеарата магния.

36. Таблетка по любому из пп. 16-24, где ядро содержит:

(a-i) примерно 7 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(a-ii-1) примерно 35 мг маннита;

(a-ii-2) примерно 13,3 мг микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 1,4 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 2,1 мг кроскармеллозы натрия;

(a-v) примерно 1,4 мг лаурилсульфата натрия;

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 7,7 мг микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 1,4 мг кроскармеллозы натрия;

(b-iii) примерно 0,7 мг стеарата магния.

37. Таблетка по любому из пп. 16-24, где ядро содержит:

(a-i) примерно 40 мг (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(a-ii-1) примерно 200 мг маннита;

(a-ii-2) примерно 76 мг микрокристаллической целлюлозы;

(a-iii) примерно 8 мг гидроксипропилцеллюлозы;

(a-iv) примерно 12 мг кроскармеллозы натрия;

(a-v) примерно 8 мг лаурилсульфата натрия;

(b) внегранулярный компонент, содержащий:

(b-i) примерно 44 мг микрокристаллической целлюлозы;

(b-ii) примерно 8 мг кроскармеллозы натрия;

(b-iii) примерно 4 мг стеарата магния.

38. Способ получения таблетки по любому из пп. 16-37, где указанный способ включает:

(1) изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество;

(2) размол гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, с образованием внутригранулярного компонента;

(3) смешивание внутригранулярного компонента с внегранулярным наполнителем, внегранулярным разрыхлителем и внегранулярным смазывающим веществом с образованием конечной смеси;

(4) прессование конечной смеси с образованием ядра;

(5) необязательно нанесение на ядро слоя покрытия.

39. Способ по п. 38, где изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, включает стадию влажного гранулирования.

40. Способ по п. 38 или 39, где стадия влажного гранулирования дополнительно включает стадию влажного размола.

41. Способ по любому из пп. 38-40, где изготовление гранул, содержащих (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, внутригранулярный наполнитель, внутригранулярное связующее вещество, внутригранулярный разрыхлитель и внутригранулярное поверхностно-активное вещество, дополнительно включает сушку гранул.

42. Способ по любому из пп. 38-41, включающий нанесение на ядро слоя покрытия.

43. Способ лечения заболевания сердца у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту композиции по любому из пп. 1-15 или таблетки по любому из пп. 16-37.

44. Способ по п. 43, где заболевание сердца представляет собой гипертрофическую кардиомиопатию (НСМ).

45. Способ по п. 44, где НСМ является обструктивной или необструктивной либо связана ссаркомерной и/или несаркомерной мутацией.

46. Способ по п. 43, где заболевание сердца представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).