RU2021282C1 - Method of synthesis of griseolic acid derivative or its ester - Google Patents
Method of synthesis of griseolic acid derivative or its ester Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021282C1 RU2021282C1 SU4355448A RU2021282C1 RU 2021282 C1 RU2021282 C1 RU 2021282C1 SU 4355448 A SU4355448 A SU 4355448A RU 2021282 C1 RU2021282 C1 RU 2021282C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- ester
- synthesis
- room temperature
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- IAPZXUKYTCQQFE-QZKDJMESSA-N (2r,3r,3as,5s)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-[carboxy(hydroxy)methyl]-3-hydroxy-3,3a-dihydro-2h-furo[3,2-b]furan-5-carboxylic acid Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@](C(O)=O)(C(O)C(O)=O)C=C2O1 IAPZXUKYTCQQFE-QZKDJMESSA-N 0.000 title claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 abstract description 14
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- IAPZXUKYTCQQFE-UHFFFAOYSA-N Griseolic acid Natural products NC1=NC=NC2=C1N=CN2C1C(O)C2OC(C(O)=O)(C(O)C(O)=O)C=C2O1 IAPZXUKYTCQQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 0 CC(C(*)**)C(C(C(CN(*)C(C12N)C1=C(N=*)N=C2O)O)O)O Chemical compound CC(C(*)**)C(C(C(CN(*)C(C12N)C1=C(N=*)N=C2O)O)O)O 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способам получения нового производного гризеоловой кислоты формулы I
Известны гризеоловая кислота 1 и ее производные 2, проявляющие способность ингибировать активность фосфодиэстеразы, специфической к различным циклическим нуклеотидам, например 3', 5'-циклический аденозин монофосфат (сАМР/фосфодиэстеразы (РDE) или 3', 5'-циклический гуанозин монофосфат (с GMP) PDE и может таким образом увеличить уровень циклического нуклеотида, например сАМР или сGМР, в клетках пациента, к которому применено такое соединение. Griseoleic acid 1 and its derivatives 2 are known, which show the ability to inhibit the activity of phosphodiesterase specific for various cyclic nucleotides, for example 3 ', 5'-cyclic adenosine monophosphate (cAMP / phosphodiesterase (PDE) or 3', 5'-cyclic guanosine monophosphate (c GMP) PDE and can thus increase the level of a cyclic nucleotide, such as cAMP or cGMP, in the cells of a patient to whom such a compound is applied.
Целью изобретения является синтез новых производных гризеоловой кислоты, которые проявляют увеличенную активность против сGMP РDE, чем против сАМР РDE. The aim of the invention is the synthesis of new derivatives of griseolic acid, which exhibit increased activity against cMP PDE than against cAMP PDE.
Цель достигается синтезом новых производных гризеоловой кислоты формулы 1, который заключается в том, что соединение общей формулы II
R2 - защищенная метиленовая группа, подвергают взаимодействию с солью азотистой кислоты в водном растворе уксусной кислоты при комнатной температуре в течение 17 ч и в полученном соединении общей формулы III
R 2 - protected methylene group, is subjected to interaction with a salt of nitrous acid in an aqueous solution of acetic acid at room temperature for 17 hours and in the obtained compound of General formula III
П р и м е р 1. Диметиловый эфир 6-дезамино-2-(N',N'-диметиламинометилен)- амино-6-гидроксигризеоловой кислоты. PRI me R 1. Dimethyl ether 6-desamino-2- (N ', N'-dimethylaminomethylene) - amino-6-hydroxygrycelic acid.
477 мг диметилового эфира 2-(N',N'-диметиламинометилен)-аминогризеоловой кислоты растворяют в 50 мл водного раствора уксусной кислоты (80 об.% ). При охлаждении льдом добавляют 1,34 г нитрита натрия и смеси дают выдержку 17 ч при комнатной температуре. После исчезновения исходного вещества, что контролируется методом тонкослойной хроматографии, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Добавляют этанол и затем его отгоняют, причем эти операции добавления и отгонки повторяют до тех пор, пока не исчезнет запах уксусной кислоты. Остаток растворяют в смеси 50 мл хлористого метилена, 20 мл воды и 5 мл водного раствора бикарбоната натрия (5 г в 100 мл). Органический слой отделяют и экстрагируют 3 раза порциями по 30 мл хлористого метилена и экстракты объединяют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку (Ф.Мерк), предварительно заполненную силикагелем и элюируемую хлористым метиленом, содержащим 10 об.% метанола. Основные фракции собирают и подвергают лиофильной сушке из бензола, получая 310 мг указанного в заготовке вещества в виде белого порошка. 477 mg of 2- (N ', N'-dimethylaminomethylene) -aminogrycelic acid dimethyl ester is dissolved in 50 ml of an aqueous solution of acetic acid (80 vol.%). While cooling with ice, 1.34 g of sodium nitrite was added and the mixture was allowed to stand for 17 hours at room temperature. After the disappearance of the starting material, which is controlled by thin layer chromatography, the solvent is distilled off under reduced pressure. Ethanol is added and then it is distilled off, and these addition and distillation operations are repeated until the smell of acetic acid disappears. The residue is dissolved in a mixture of 50 ml of methylene chloride, 20 ml of water and 5 ml of an aqueous solution of sodium bicarbonate (5 g in 100 ml). The organic layer was separated and extracted 3 times with 30 ml of methylene chloride each and the extracts were combined. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified using a chromatographic column (F. Merck), pre-filled with silica gel and eluted with methylene chloride containing 10 vol.% Methanol. The main fractions are collected and freeze-dried from benzene to obtain 310 mg of the material indicated in the workpiece as a white powder.
Спектр УФ-поглощения (в метаноле) λмакc, нм: кислотный - 292, нейтральный - 300, основной 279.UV absorption spectrum (in methanol) λ max , nm: acid - 292, neutral - 300, basic 279.
П р и м е р 2. 2-Амино-6-дезамино-6-гидроксигризеоловая кислота. PRI me R 2. 2-amino-6-desamino-6-hydroxygryzoleic acid.
130 мг диметилового эфира 6-дезамино-2-(N', N'-диметиламинометилен)амино-6-ги- дроксигризеоловой кислоты растворяют в 20 мл концентрированного водного аммиака и смеси дают выдержку при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор выпаривают насухо при пониженном давлении, и остаток растворяют в 10 мл воды. Полученный раствор подкисляют до значения рН 2,3 и затем подвегают хроматографической очистке на предварительно заполненной колонке РР-8 (Ф.Мерк), которую промывают водой и затем элюируют водой, содержащей 5 об. % ацетонитрила. Основные фракции собирают и подвергают лиофильной очистке, получая 67 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. 130 mg of 6-desamino-2- (N ', N'-dimethylaminomethylene) amino-6-hydroxygryzeolic acid dimethyl ester was dissolved in 20 ml of concentrated aqueous ammonia and the mixture was allowed to stand at room temperature for 3 hours. The solution was evaporated to dryness at reduced pressure, and the residue was dissolved in 10 ml of water. The resulting solution was acidified to a pH of 2.3 and then subjected to chromatographic purification on a pre-filled column PP-8 (F. Merck), which was washed with water and then eluted with water containing 5 vol. % acetonitrile. The main fractions were collected and lyophilized to give 67 mg of the title compound as a white powder.
Спектр УФ-поглощения (в воде) λмакс, нм: кислотный 255, 273 (плечо), нейтральный - 253, 278 (плечо); основной 264.UV absorption spectrum (in water) λ max , nm: acid 255, 273 (shoulder), neutral - 253, 278 (shoulder); core 264.
ЯМР-спектр (в дейтродиметилсульфоксида), м.д.: 4,48 (1Н, синглет), 4,53 (1Н, дублет, I = 4,9 Гц), 5,07 (1Н, д, I = 2,4 Гц), 5,79 (1Н, дд, I = 2,4 и 4,9 Гц), 6,25 (1Н, с) 7,87 (1Н, с). NMR spectrum (in deuteronomethyl sulfoxide), ppm: 4.48 (1H, singlet), 4.53 (1H, doublet, I = 4.9 Hz), 5.07 (1H, d, I = 2, 4 Hz), 5.79 (1H, dd, I = 2.4 and 4.9 Hz), 6.25 (1H, s) 7.87 (1H, s).
Тонкослойная хроматография (относительное значение Rf для гризеоловой кислоты Rf (принято за 1,0): для силикагелевой пластинки (Ф.Мерк) - 0,80 (элюирующий растворитель - вода, метанол: ацетонитрил - 70:15:15 по объему (для пластинки РР-8 с обратной фазой (Ф.Мерк) - 1,44 (элюирующий растворитель - вода, содержащая 2 об.% ацетонитрила и 0,02 об.% уксусной кислоты). Thin layer chromatography (relative value of Rf for griseolic acid Rf (taken as 1.0): for silica gel plate (F. Merck) - 0.80 (eluting solvent - water, methanol: acetonitrile - 70:15:15 by volume (for plate PP-8 with the reverse phase (F. Merck) - 1.44 (the eluting solvent is water containing 2 vol.% Acetonitrile and 0.02 vol.% Acetic acid).
Ингибирующая активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Inhibitory activity of phosphodiesterase (PDE).
Было испытано соединение примера 2 изобретения наряду с гризеоловой кислотой в качестве сравнительного соединения. The compound of Example 2 of the invention was tested along with griseolic acid as a comparative compound.
Испытание проводили практически в соответствии со способом, аналогичным методу A. Z. Pichard, W.I.Cheung - Journad of Biological Chemistry, (251, 5726-5737, (1976). Неочищенный ферментный раствор полученный из крысиного мозга, использовали в качестве источника сАМР ФДЭ. В качестве субстрата использовали 14С-меченый сАМР. Его использовали в буферном 0,2М растворе Трис-соляной кислоты рН 8,0 в количестве, достаточном для получения окончательной концентрации 0,14 мкМ. "Трис" является трис-(гидроксиметил)аминометаном. Раствор субстрата смешивают с соответствующим количеством используемого соединения, растворенного в объеме 2,0-5,0 мкл диметилсульфоксида и с 20 мкл раствора змеиного яда и 40 мкл неочищенного раствора фермента. Добавляют достаточное количество буфера Трис-соляной кислоты до получения полного объема 100 мкл. Полученной смеси дают реагировать при 30оС в течение 20 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь обрабатывают смолой "Амберлит" (торговая марка) 1РР-58 и определяют уровень оставшейся радиоактивности аденозина в продукте. Эксперимент проводят для ряда различных концентраций для каждого активного соединения и отсюда рассчитывают значения 50% ингибирования (l50).The test was carried out practically in accordance with a method similar to the method of AZ Pichard, WICheung - Journad of Biological Chemistry, (251, 5726-5737, (1976). The crude enzyme solution obtained from rat brain was used as a source of cAMP PDE. The substrate was used 14 C-labeled cAMP It was used in a buffer of 0.2 M Tris-hydrochloric acid pH 8.0 in an amount sufficient to obtain a final concentration of 0.14 μM. Tris is Tris (hydroxymethyl) aminomethane. The substrate solution is mixed with appropriate amount using the soluble compound dissolved in a volume of 2.0-5.0 μl of dimethyl sulfoxide and with 20 μl of snake venom solution and 40 μl of a crude enzyme solution A sufficient amount of Tris-hydrochloric acid buffer is added until a total volume of 100 μl is obtained.The resulting mixture is allowed to react at 30 about C for 20 minutes at the end of this period of time, the reaction mixture was treated with Amberlit resin (trademark) 1PP-58 and the level of remaining radioactivity of adenosine in the product was determined. The experiment is carried out for a number of different concentrations for each active compound, and from here the values of 50% inhibition are calculated (l 50 ).
Эксперимент повторяют, за исключением того, что вместо сАМР используют циклический гуанозинмонофосфат (сGМР) в качестве субстрата. Снова рассчитывают значения I50 в зависимости от сGМР ФДЭ.The experiment is repeated, except that instead of cAMP, cyclic guanosine monophosphate (cGMP) is used as a substrate. Again I 50 values are calculated depending on the cGMP PDE.
Полученные результаты представлены в таблице, где значения I50 представлены в мкмолях.The results are presented in the table, where the values of I 50 are presented in micromoles.
Из данных таблицы видно, что активность соединения по изобретению в качестве ингибитора ФДЭ исключительно велика. Различие в активностях против сАМР ФДЭ и сGМР ФДЭ также отчетливо видно. From the table it is seen that the activity of the compounds according to the invention as a PDE inhibitor is extremely high. The difference in activities against cAMP PDE and cGMP PDE is also clearly visible.
Таким образом, возможны различные терапевтические применения соединений, например при лечении сердечно-сосудистых заболеваний; в качестве противоастматических агентов; как релаксанты гладкой мускулатуры, в качестве психотропных или невротропных агентов; в качестве противовоспалительных агентов при лечении рака и при лечении диабетов. Thus, various therapeutic uses of the compounds are possible, for example in the treatment of cardiovascular diseases; as anti-asthma agents; as smooth muscle relaxants, as psychotropic or neurotropic agents; as anti-inflammatory agents in the treatment of cancer and in the treatment of diabetes.
Соединения по изобретению могут соответственно также быть использованы в качестве терапевтических агентов при различных церебральных циркуляторных расстройствах, таких как церебральных последствий инсульта, и в качестве активаторов метаболизма в мозге, например при лечении старческого паралича или травматических поражений мозга. The compounds of the invention can accordingly also be used as therapeutic agents in various cerebral circulatory disorders, such as cerebral consequences of a stroke, and as activators of metabolism in the brain, for example in the treatment of senile paralysis or traumatic brain injuries.
Соединения по изобретению можно вводить орально в форме твердых препаратов, которые могут при необходимости содержать различного родах обычные добавки. Эти добавки включают такие разбавители, как сахара и препараты целлюлозы; такие связующие как крахмал, смолы и метиленцеллюлозу; и распределяющие агенты. Дозы могут изменяться в зависимости от симптомов заболевания, возраста и массы пациента. The compounds of the invention can be administered orally in the form of solid preparations, which may optionally contain various kinds of conventional additives. These additives include diluents such as sugars and cellulose preparations; binders such as starch, resins and methylene cellulose; and distribution agents. Doses may vary depending on the symptoms of the disease, age and weight of the patient.
Claims (1)
или его сложного эфира, отличающийся тем, что соединение общей формулы
где R1 - карбоксизащищающая группа;
R2 - защищенная метиленовая группа,
подвергают взаимодействию с солью азотистой кислоты в водном растворе уксусной кислоты при комнатной температуре в течение 17 ч и в полученном соединении общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные значения,
удаляют защитные группы обработкой основанием в присутствии водного растворителя при комнатной температуре в течение 3 ч.A method of obtaining a derivative of griseolic acid of the formula
or its ester, characterized in that the compound of General formula
where R 1 is a carboxy protecting group;
R 2 is a protected methylene group,
subjected to interaction with a salt of nitrous acid in an aqueous solution of acetic acid at room temperature for 17 hours and in the obtained compound of General formula
where R 1 and R 2 have the indicated meanings,
protecting groups are removed by treatment with a base in the presence of an aqueous solvent at room temperature for 3 hours
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-91987 | 1985-04-27 | ||
| JP9198785 | 1985-04-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021282C1 true RU2021282C1 (en) | 1994-10-15 |
Family
ID=14041818
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4355448 RU2021282C1 (en) | 1985-04-27 | 1988-03-30 | Method of synthesis of griseolic acid derivative or its ester |
| RU93005286/04A RU2056424C1 (en) | 1985-04-27 | 1993-05-14 | Derivative of griseolic acid or its esters |
| RU93005243/04A RU2073000C1 (en) | 1985-04-27 | 1993-06-07 | Derivatives of griseolic acid or their pharmaceutically acceptable salts or their esters (variants) |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93005286/04A RU2056424C1 (en) | 1985-04-27 | 1993-05-14 | Derivative of griseolic acid or its esters |
| RU93005243/04A RU2073000C1 (en) | 1985-04-27 | 1993-06-07 | Derivatives of griseolic acid or their pharmaceutically acceptable salts or their esters (variants) |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH072747B2 (en) |
| RU (3) | RU2021282C1 (en) |
| SU (1) | SU1766259A3 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2132331C1 (en) * | 1998-06-03 | 1999-06-27 | Институт молекулярной генетики РАН | Furan derivatives highly labeled with tritium |
| RU2165421C2 (en) * | 1999-05-07 | 2001-04-20 | Пермская государственная фармацевтическая академия | 1-phenyl-2-[beta-(5'-nitro-2'-furyl)vinyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[4,5- b]quinolin-4-on and 1-m-chlorophenyl-2-[beta-(5'-nitro-2'-furyl)vinyl]-7,8- dihydro-6h-pyrimido[4,5-b]pyrimidin-4-on with antimicrobial activity |
-
1986
- 1986-04-18 JP JP61089240A patent/JPH072747B2/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-04-20 SU SU4202394A patent/SU1766259A3/en active
-
1988
- 1988-03-30 RU SU4355448 patent/RU2021282C1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 RU RU93005286/04A patent/RU2056424C1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 RU RU93005243/04A patent/RU2073000C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Европейский патент А-0029329, C 07H 19/16, 1981. * |
| Патент США N 4460765, кл. 536-26, C 07H 19/16, 1984. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2132331C1 (en) * | 1998-06-03 | 1999-06-27 | Институт молекулярной генетики РАН | Furan derivatives highly labeled with tritium |
| RU2165421C2 (en) * | 1999-05-07 | 2001-04-20 | Пермская государственная фармацевтическая академия | 1-phenyl-2-[beta-(5'-nitro-2'-furyl)vinyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[4,5- b]quinolin-4-on and 1-m-chlorophenyl-2-[beta-(5'-nitro-2'-furyl)vinyl]-7,8- dihydro-6h-pyrimido[4,5-b]pyrimidin-4-on with antimicrobial activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2073000C1 (en) | 1997-02-10 |
| JPS6230782A (en) | 1987-02-09 |
| RU2056424C1 (en) | 1996-03-20 |
| JPH072747B2 (en) | 1995-01-18 |
| SU1766259A3 (en) | 1992-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Srivastava et al. | Synthesis and antiviral activity of certain thiazole C-nucleosides | |
| Dushin et al. | Total syntheses of KS-501, KS-502, and their enantiomers | |
| Phadtare et al. | Nucleic acid derived allenols. Unusual analogs of nucleosides with antiretroviral activity | |
| DE3850571T2 (en) | 2 ', 3'-DIDEOXYRIBOFURANOXIDE DERIVATIVES. | |
| HRP20000275A2 (en) | Chemical compounds | |
| MC1068A1 (en) | PURINE DERIVATIVES AND MEDICINES CONTAINING IT PROCESS FOR PREPARATION OF PURINE DERIVATIVES NENT | |
| EP0192535A1 (en) | Alpha-[oxo-2-hexahydro-2,4,5,6,7a-thieno(3,2-c)pyridyl-5]phenyl-acetic-acid derivatives, process for their preparation and their therapeutical use | |
| SU1468421A3 (en) | Method of producing 6-disamino-6-griseolic acid | |
| Novinson et al. | Adenosine cyclic 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase inhibitors. 2. 3-Substituted 5, 7-dialkylpyrazolo [1, 5-a] pyrimidines | |
| FR2776660A1 (en) | DIAZEPINO-INDOLES OF IV PHOSPHODIESTERASES | |
| RU2021282C1 (en) | Method of synthesis of griseolic acid derivative or its ester | |
| FR2881426A1 (en) | New pyrazole substituted imidazole compounds are kinase inhibitors, useful as an inhibiting agent of a reaction catalyzed kinase and for the manufacture of a drug to treat cancer | |
| KUBo et al. | Calmodulin inhibitors from the bitter mushroom Naematoloma fasciculare (Fr.) Karst.(Strophariaceae) and absolute configuration of fasciculols | |
| Ovchinnikov et al. | Synthesis and vasodilating properties of N-alkylamide derivatives of 4-amino-3-furoxancarboxylic acid and related azo derivatives | |
| White et al. | Nitrosation of the N-alkyl-O-acylhydroxylamines. A new deamination method | |
| US5236926A (en) | 9-substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors or PNP for pharmaceutical compositions | |
| JP2000516578A (en) | Adenosine deaminase inhibitor | |
| Fourrière et al. | Synthesis of difluorinated carbocyclic analogues of 5-deoxypentofuranoses and 1-amino-5-deoxypentofuranoses: en route to fluorinated carbanucleosides | |
| Kabat et al. | Nucleosides. 141. Synthesis of 5-. beta.-D-ribofuranosylnicotinamide and its N-methyl derivative. The isosteric and isoelectronic analogs of nicotinamide nucleoside | |
| Davis et al. | The synthesis of the N-methyl analogue of S-adenosylmethionine; NMR observation of diastereomers | |
| MUROFUSHI et al. | Studies on griseolic acid derivatives. IV. Synthesis and phosphodiesterase inhibitory activity of acylated derivatives of griseolic acid | |
| Seley et al. | The importance of the 4′-hydroxyl hydrogen for the anti-trypanosomal and antiviral properties of (+)-5′-noraristeromycin and two 7-deaza analogues | |
| Numao et al. | Showdomycin analogs: synthesis and antitumor evaluation | |
| Miller et al. | Formation and isolation of simple, stable, acyclic di-and tripeptide hemiacetals | |
| Borrachero et al. | Higher glycosamino acid precursors: C7 and C8 aminodialdoses via regio-and stereoselective [3+ 2] cycloaddition of vinyl trimethylsilane to C-glycosyl nitrones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040420 |