RU2021262C1

RU2021262C1 - N-(5-bromo-2-pyridyl)-amide of p-methylbenzoylpyruvic acid showing antiinflammatory and analgetic activity

Info

Publication number: RU2021262C1
Authority: RU
Inventors: А.В. Милютин; Ф.Я. Назметдинов; В.Э. Колла; Ю.С. Андрейчиков
Original assignee: Милютин Александр Владимирович
Priority date: 1991-07-02
Filing date: 1991-07-02
Publication date: 1994-10-15

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: product: N-(5-bromo-2-pyridyl)-amide of p-methylbenzoylpyruvic acid, empirical formula is C₁₆H₁₃BrN₂O₃, yield is 91%, m. p. is 225-226 C. Reagent 1: 5-bromo-2-aminopyridine. Reagent 2: 5-(p-methylphenyl)-2,3-dihydrofuran-2,3-dione. Reaction conditions: equimolar quantity of reagents, in absolute dioxane. Synthesized compounds are used in medicine as antiinflammatory and analgetic agents. EFFECT: improved method of synthesis. 1 tbl

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к органическому синтезу новых биологически активных соединений, на основе которых могут быть созданы новые лекарственные препараты, обладающие противовоспалительным и анальгетическим действием. The invention relates to the pharmaceutical industry, in particular to the organic synthesis of new biologically active compounds, on the basis of which new drugs can be created that have anti-inflammatory and analgesic effects.

Заявляемое соединение относится к классу амидов ароилпировиноградной кислоты, а именно к N-(5-бром-2)амиду-п-метилбензоилпировиноградной кислоты формулы I
H₃C

CO-CH₂-CO-CO-NH

Br который проявляет противовоспалительную и анальгетическую активность.The inventive compound belongs to the class of amides of aroylpyruvic acid, namely to N- (5-bromo-2) amide-p-methylbenzoylpyruvic acid of the formula I
H ₃ C

CO-CH ₂ -CO-CO-NH

Br which exhibits anti-inflammatory and analgesic activity.

Ближайшим аналогом по структуре и фармакологическому действию является N-(2-пиридил)амид-п-хлорбензоилпировиноградной кислоты формулы
Cl

CO-CH₂-CO-CO-NH

который получают нагреванием смеси 5-(п-хлорфенил)-2,3-дигидрофуран-2,3-диона с 2-аминопиридином в растворе абсолютного толуола в течение 15 мин при температуре его кипения. Схема реакции:

+

В качестве эталона сравнения противовоспалительной активности выбран широко используемый в медицинской практике препарат - ортофен.The closest analogue in structure and pharmacological action is N- (2-pyridyl) amide-p-chlorobenzoylpyruvic acid of the formula
Cl

CO-CH ₂ -CO-CO-NH

which is obtained by heating a mixture of 5- (p-chlorophenyl) -2,3-dihydrofuran-2,3-dione with 2-aminopyridine in a solution of absolute toluene for 15 minutes at its boiling point. Reaction Scheme:

+

Orthophene, a drug widely used in medical practice, was chosen as a standard for comparing anti-inflammatory activity.

Целью соединения является поиск новых соединений, обладающих противовоспалительным действием среди пиридиламидов ароилпировиноградной кислоты. The purpose of the compound is to search for new compounds with anti-inflammatory effect among pyridylamides of aroylpyruvic acid.

Указанная цель достигается синтезом N-(5-бром-2-пиридил)амида-п-метилбензоилпировиноградной кислоты формулы I, который проявляет противовоспалительную и анальгетическую активность. This goal is achieved by the synthesis of N- (5-bromo-2-pyridyl) amide-p-methylbenzoylpyruvic acid of the formula I, which exhibits anti-inflammatory and analgesic activity.

Заявляемое соединение N-(5-бром-2-пиридил)амид-п-метилбензоилпировиноградной кислоты I получено при взаимодействии эквимолекулярных количеств 5-бром-2-аминопиридина с 5-(п-метилфенил)-2,3-дигидрофуран-2,3-дионом в среде абсолютного диоксана по схеме

⁺

П р и м е р. N-(5-бром-2-пиридил)амид-п-метилбензоилпировиноградной кислоты.The inventive compound N- (5-bromo-2-pyridyl) amide-p-methylbenzoylpyruvic acid I was obtained by reacting equimolecular amounts of 5-bromo-2-aminopyridine with 5- (p-methylphenyl) -2,3-dihydrofuran-2,3 dion in absolute dioxane according to the scheme

⁺

PRI me R. N- (5-bromo-2-pyridyl) amide-p-methylbenzoylpyruvic acid.

К 1,88 г (0,01 моля) 5-(п-метилфенил)-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в 30 мл абс. диоксана прибавляют при перемешивании 1,79 г (0,01 моля) 5-бром-2-аминопирина в 20 мл абс. диоксана при комнатной температуре. После испарения растворителя сухой остаток перекристаллизовывают из уксусной кислоты. Получают 3,3 г (91,0%) целевого продукта. To 1.88 g (0.01 mol) of 5- (p-methylphenyl) -2,3-dihydrofuran-2,3-dione in 30 ml of abs. dioxane is added with stirring 1.79 g (0.01 mol) of 5-bromo-2-aminopyrine in 20 ml of abs. dioxane at room temperature. After evaporation of the solvent, the dry residue is recrystallized from acetic acid. 3.3 g (91.0%) of the expected product are obtained.

Полученное соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, нерастворимое в воде, трудно растворимое в бензоле, толуоле, диоксане. Т.пл. 225-226^о. Найдено, %: N 7,60; Br 21,74.The resulting compound is a white crystalline substance, insoluble in water, sparingly soluble in benzene, toluene, dioxane. Mp 225-226 ^about . Found,%: N 7.60; Br 21.74.

Вычислено, %: N 7,75; Br 22,16. Calculated,%: N 7.75; Br 22.16.

Мол. м. 361. Like M. 361.

В ИК-спектре кристаллов соединения I, снятом в вазелиновом масле, имеются полосы поглощения в области 3300 см^-1, 1680 см^-1, 1605 см^-1, обусловленные валентными колебаниями аминогруппы, амидного и γ -кетонного карбонилов.In the IR spectrum of crystals of compound I, taken in liquid paraffin, there are absorption bands in the region of 3300 cm ^-1 , 1680 cm ^-1 , 1605 cm ^-1 , due to stretching vibrations of the amino group, amide and γ-ketone carbonyls.

В ПМР-спектре присутствуют мультиплет протонов ароматического и пиридинового колец с центром 7,53 м.д., аминогруппы в области 10,45 м.д., синглет протонов метильной группы в области 2,08 м.д. The PMR spectrum contains a multiplet of protons of the aromatic and pyridine rings with a center of 7.53 ppm, an amino group in the region of 10.45 ppm, a singlet of protons of the methyl group in the region of 2.08 ppm.

Испытание биологической активности заявляемого соединения проводилось на кафедре фармакологии ПГФИ. A test of the biological activity of the claimed compounds was carried out at the Department of Pharmacology of the PFI.

Острая токсичность определялась по В.Б.Прозоровскому при внутрибрюшинном введении соединения белым мышам в 1% крахмальной слизи. Acute toxicity was determined by V. B. Prozorovsky with intraperitoneal administration of the compound to white mice in 1% starch mucus.

Противовоспалительную активность соединения изучали по каppагениновому тесту. The anti-inflammatory activity of the compound was studied by the capsagenin test.

За наличие противовоспалительного действия принимали торможение отека по сравнению с контролем на 30 и более процентов при тестировании через 4 ч после введения каррагенина. Препарат вводили внутрибрюшинно за 1 ч до введения каррагенина. Inhibition of edema was taken for the presence of anti-inflammatory action compared to the control by 30% or more when tested 4 hours after the administration of carrageenin. The drug was administered intraperitoneally 1 hour before the administration of carrageenin.

Статистическая обработка ЕД₅₀ и ЛД₅₀ проводилась по методу Литчфилда и Уилкоксона.Statistical processing of ED ₅₀ and LD ₅₀ was carried out according to the Litchfield and Wilcoxon method.

Экспериментальные исследования показали наличие у заявляемого соединения противовоспалительной активности. Противовоспалительная активность заявляемого соединения, аналога и стандарта приведена в таблице. Experimental studies have shown the presence of the claimed compounds anti-inflammatory activity. The anti-inflammatory activity of the claimed compound, analog and standard are shown in the table.

Из таблицы видно, что заявляемое соединение проявляет противовоспалительную активность, мало уступает по эффекту ортофену, превосходит аналог, в то же время обладает в 40 раз меньшей токсичностью по сравнению с ортофеном. The table shows that the claimed compound exhibits anti-inflammatory activity, slightly inferior to the effect of orthophene, surpasses the analogue, at the same time, has 40 times less toxicity compared to orthophene.

Анальгетическая активность заявляемого соединения определялась по методике "уксусные корчи". Через час после перорального введения заявляемого соединения вводили внутрибрюшинно 3%-ную уксусную кислоту в дозе 0,1 мл на 10 г массы. Затем в течение 20 мин подсчитывали число корчей. Исследования показали, что заявляемое соединение снижает количество корчей с 32,2 для контроля до 14,4, в 2,2 раза, т.е. обладает выраженной анальгетической активностью. The analgesic activity of the claimed compounds was determined by the method of "vinegar cramps." One hour after oral administration of the claimed compound was administered intraperitoneally 3% acetic acid in a dose of 0.1 ml per 10 g of mass. Then, the number of writhing was counted over 20 minutes. Studies have shown that the claimed compound reduces the number of writhing from 32.2 for control to 14.4, 2.2 times, i.e. possesses pronounced analgesic activity.

Таким образом, заявляемое соединение проявляет противовоспалительную активность, превосходящую активность аналога по структуре, имеет анальгетическую активность, которая отсутствует у аналога, немного уступает эталону по эффективности, в то же время обладает значительно меньшей токсичностью по сравнению с аналогом и эталоном сравнения, относится к классу практически нетоксичных соединений. Следовательно, заявляемое соединение может найти применение в медицине в качестве лекарственного средства противовоспалительного и анальгетического действия. Thus, the claimed compound exhibits anti-inflammatory activity superior to the activity of the analogue in structure, has analgesic activity, which is absent in the analogue, is slightly inferior to the efficiency standard, at the same time, has significantly lower toxicity compared to the analogue and reference standard, practically belongs to the class non-toxic compounds. Therefore, the claimed compound can be used in medicine as an anti-inflammatory and analgesic drug.

Claims

N- (5-Bromo-2-pyridyl) -amide n-methylbenzoylpyruvic acid of the formula
H ₃ C

COCH ₂ COCONH

Br
showing anti-inflammatory and analgesic activity.