Claims (81)
1. Соединение формулы (I)1. Compound of formula (I)
или его фармацевтически приемлемая соль,or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
где R1 представляет собой водород или 5-6 членный гетероарил, необязательно замещенный метилом;where R 1 represents hydrogen or 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted with methyl;
R2 представляет собой водород или -(CHR8)n-(5-9 членный гетероарил), необязательно замещенный галогеном, C1-C3 алкилом, -CH2OH или -OH,R 2 is hydrogen or -(CHR 8 ) n -(5-9 membered heteroaryl) optionally substituted with halogen, C 1 -C 3 alkyl, -CH 2 OH or -OH,
при условии что один из R1 и R2 представляет собой водород,with the proviso that one of R 1 and R 2 is hydrogen,
и еще при условии, что R1 и R2 оба не представляют собой водород;and with the proviso that R 1 and R 2 are not both hydrogen;
R3 представляет собой водород, галоген, C1-C3 алкил, циклопропил, -CHF2, -CF3, C1-C4 алкокси, -OCHF2 или -OCF3;R 3 is hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, cyclopropyl, -CHF 2 , -CF 3 , C 1 -C 4 alkoxy, -OCHF 2 or -OCF 3 ;
R4 представляет собой водород, галоген, C1-C3 алкил, циклопропил, C1-C4 алкокси или -O-циклопропил;R 4 is hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, cyclopropyl, C 1 -C 4 alkoxy or -O-cyclopropyl;
кольцо A представляет собой C6-C10 арил или 9-10 членный гетероарил;ring A is C 6 -C 10 aryl or 9-10 membered heteroaryl;
R5 представляет собой водород, фтор, циано, C1-C3 алкил, -CHF2, -CF3, циклопропил, C1-C3 алкокси, -OCHF2, -OCF3, -O-циклопропил, -CH2-O-CH3, -C(O)OCH3 или -C(O)N(H)CH3;R 5 is hydrogen, fluorine, cyano, C 1 -C 3 alkyl, -CHF 2 , -CF 3 , cyclopropyl, C 1 -C 3 alkoxy, -OCHF 2 , -OCF 3 , -O-cyclopropyl, -CH 2 -O-CH 3 , -C(O)OCH 3 or -C(O)N(H)CH 3 ;
R6 представляет собой водород, фтор, метил, -OH или метокси;R 6 is hydrogen, fluorine, methyl, -OH or methoxy;
R7 представляет собой водород, бром, хлор, фтор или метокси;R 7 represents hydrogen, bromine, chlorine, fluorine or methoxy;
R8 представляет собой водород или -OH; иR 8 is hydrogen or -OH; And
n обозначает 0 или 1.n stands for 0 or 1.
2. Соединение или соль по п. 1, где R1 представляет собой 5-6 членный гетероарил и R2 представляет собой водород.2. A compound or salt according to claim 1, wherein R 1 is 5-6 membered heteroaryl and R 2 is hydrogen.
3. Соединение или соль по п. 1, где R1 представляет собой водород и R2 представляет собой 5-6 членный гетероарил.3. A compound or salt according to claim 1, wherein R 1 is hydrogen and R 2 is 5-6 membered heteroaryl.
4. Соединение или соль по п. 1, имеющее формулу (II)4. Compound or salt according to claim 1 having formula (II)
где R2a отсутствует или представляет собой галоген, C1-C3 алкил, -CH2OH или -OH;where R 2a is absent or represents halogen, C 1 -C 3 alkyl, -CH 2 OH or -OH;
R3 представляет собой водород, галоген, C1-C3 алкил, циклопропил, -CHF2, -CF3, C1-C4 алкокси, -OCHF2 или -OCF3;R 3 is hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, cyclopropyl, -CHF 2 , -CF 3 , C 1 -C 4 alkoxy, -OCHF 2 or -OCF 3 ;
R4 представляет собой водород, галоген, C1-C3 алкил, циклопропил, C1-C4 алкокси или -O-циклопропил;R 4 is hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, cyclopropyl, C 1 -C 4 alkoxy or -O-cyclopropyl;
кольцо A представляет собой C6-C10 арил или 9-10 членный гетероарил;ring A is C 6 -C 10 aryl or 9-10 membered heteroaryl;
R5 представляет собой водород, фтор, циано, C1-C3 алкил, -CHF2, -CF3, циклопропил, C1-C3 алкокси, -OCHF2, -OCF3, -O-циклопропил, -CH2-O-CH3, -C(O)OCH3 или -C(O)N(H)CH3;R 5 is hydrogen, fluorine, cyano, C 1 -C 3 alkyl, -CHF 2 , -CF 3 , cyclopropyl, C 1 -C 3 alkoxy, -OCHF 2 , -OCF 3 , -O-cyclopropyl, -CH 2 -O-CH 3 , -C(O)OCH 3 or -C(O)N(H)CH 3 ;
R6 представляет собой водород, фтор, метил, -OH или метокси; иR 6 is hydrogen, fluorine, methyl, -OH or methoxy; And
R7 представляет собой водород, бром, хлор, фтор или метокси.R 7 represents hydrogen, bromine, chlorine, fluorine or methoxy.
5. Соединение или соль по любому из пп. 1-4, где кольцо A представляет собой фенил, хинолинил, бензоксазолил, инданил или тетрагидронафтил.5. The compound or salt according to any one of paragraphs. 1-4, where ring A is phenyl, quinolinyl, benzoxazolyl, indanyl or tetrahydronaphthyl.
6. Соединение или соль по п. 5, где кольцо A представляет собой фенил.6. A compound or salt according to claim 5, wherein ring A is phenyl.
7. Соединение или соль по п. 1 или п. 4, имеющее формулу (III)7. Compound or salt according to claim 1 or claim 4 having formula (III)
, ,
где R2a отсутствует или представляет собой галоген, C1-C3 алкил, -CH2OH или -OH;where R 2a is absent or represents halogen, C 1 -C 3 alkyl, -CH 2 OH or -OH;
R3 представляет собой водород, галоген, C1-C3 алкил, циклопропил, -CHF2, -CF3, C1-C4 алкокси, -OCHF2 или -OCF3;R 3 is hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, cyclopropyl, -CHF 2 , -CF 3 , C 1 -C 4 alkoxy, -OCHF 2 or -OCF 3 ;
R4 представляет собой водород, галоген, C1-C3 алкил, циклопропил, C1-C4 алкокси или -O-циклопропил;R 4 is hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, cyclopropyl, C 1 -C 4 alkoxy or -O-cyclopropyl;
R5 представляет собой водород, фтор, циано, C1-C3 алкил, -CHF2, -CF3, циклопропил, C1-C3 алкокси, -OCHF2, -OCF3, -O-циклопропил, -CH2-O-CH3, -C(O)OCH3 или -C(O)N(H)CH3;R 5 is hydrogen, fluorine, cyano, C 1 -C 3 alkyl, -CHF 2 , -CF 3 , cyclopropyl, C 1 -C 3 alkoxy, -OCHF 2 , -OCF 3 , -O-cyclopropyl, -CH 2 -O-CH 3 , -C(O)OCH 3 or -C(O)N(H)CH 3 ;
R6 представляет собой водород, фтор, метил, -OH или метокси; иR 6 is hydrogen, fluorine, methyl, -OH or methoxy; And
R7 представляет собой водород, бром, хлор, фтор или метокси.R 7 represents hydrogen, bromine, chlorine, fluorine or methoxy.
8. Соединение или соль по любому из пп. 1, 4 или 7, имеющее формулу (IV)8. Connection or salt according to any one of paragraphs. 1, 4 or 7 having the formula (IV)
(IV), (IV)
где R2a отсутствует или представляет собой галоген, C1-C3 алкил, -CH2OH или -OH;where R 2a is absent or represents halogen, C 1 -C 3 alkyl, -CH 2 OH or -OH;
R5 представляет собой водород, фтор, циано, C1-C3 алкил, -CHF2, -CF3, циклопропил, C1-C3 алкокси, -OCHF2, -OCF3, -O-циклопропил, -CH2-O-CH3, -C(O)OCH3 или -C(O)N(H)CH3;R 5 is hydrogen, fluorine, cyano, C 1 -C 3 alkyl, -CHF 2 , -CF 3 , cyclopropyl, C 1 -C 3 alkoxy, -OCHF 2 , -OCF 3 , -O-cyclopropyl, -CH 2 -O-CH 3 , -C(O)OCH 3 or -C(O)N(H)CH 3 ;
R6 представляет собой водород, фтор, метил, -OH или метокси; иR 6 is hydrogen, fluorine, methyl, -OH or methoxy; And
R7 представляет собой водород, бром, хлор, фтор или метокси.R 7 represents hydrogen, bromine, chlorine, fluorine or methoxy.
9. Соединение или соль по любому из пп. 1-8, где R5 представляет собой метокси, R6 представляет собой метокси и R7 представляет собой водород.9. The compound or salt according to any one of paragraphs. 1-8, where R 5 is methoxy, R 6 is methoxy and R 7 is hydrogen.
10. Соединение или соль по любому из пп. 1-8, где R5 представляет собой метокси, R6 представляет собой водород и R7 представляет собой водород.10. The compound or salt according to any one of paragraphs. 1-8, where R 5 is methoxy, R 6 is hydrogen, and R 7 is hydrogen.
11. Соединение или соль по любому из пп. 1, 4 или 7, имеющее формулу (VI)11. The compound or salt according to any one of paragraphs. 1, 4 or 7 having the formula (VI)
(VI), (VI)
где R2a отсутствует или представляет собой галоген, C1-C3 алкил, -CH2OH или -OH;where R 2a is absent or represents halogen, C 1 -C 3 alkyl, -CH 2 OH or -OH;
R3 представляет собой водород, галоген или C1-C3 алкил;R 3 is hydrogen, halogen or C 1 -C 3 alkyl;
R4 представляет собой водород, галоген, C1-C3 алкил, циклопропил, C1-C4 алкокси или -O-циклопропил,R 4 is hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, cyclopropyl, C 1 -C 4 alkoxy or -O-cyclopropyl,
при условии, что по меньшей мере один из R3 и R4 представляет собой водород;with the proviso that at least one of R 3 and R 4 is hydrogen;
R5 представляет собой водород, метил, -CH2-OCH3, -CF3, C1-C3 алкокси или -C(O)OCH3; R 5 is hydrogen, methyl, -CH 2 -OCH 3 , -CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy or -C(O)OCH 3 ;
R6 представляет собой водород, фтор, метил, -OH или метокси.R 6 is hydrogen, fluorine, methyl, -OH or methoxy.
12. Соединение или соль по любому из пп. 1-11, где R2a отсутствует или представляет собой фтор, метил, -CH2OH или -OH.12. The compound or salt according to any one of paragraphs. 1-11, where R 2a is absent or represents fluorine, methyl, -CH 2 OH or -OH.
13. Соединение или соль по любому из пп. 1-11, где R2a отсутствует.13. The compound or salt according to any one of paragraphs. 1-11, where R 2a is absent.
14. Соединение или соль по любому из пп. 1-7 или 11-13, где R3 представляет собой водород, галоген или C1-C3 алкил.14. The compound or salt according to any one of paragraphs. 1-7 or 11-13, where R 3 represents hydrogen, halogen or C 1 -C 3 alkyl.
15. Соединение или соль по любому из пп. 1-7 или 11-13, где R3 представляет собой водород, фтор, бром или метил.15. The compound or salt according to any one of paragraphs. 1-7 or 11-13, where R 3 represents hydrogen, fluorine, bromine or methyl.
16. Соединение или соль по любому из пп. 1-7 или 11-13, где R4 представляет собой водород, фтор, метил, этил, циклопропил, -O-циклопропил или C1-C4 алкокси.16. The compound or salt according to any one of paragraphs. 1-7 or 11-13, where R 4 represents hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, cyclopropyl, -O-cyclopropyl or C 1 -C 4 alkoxy.
17. Соединение или соль по любому из пп. 1-7 или 11-13, где R4 представляет собой водород.17. The compound or salt according to any one of paragraphs. 1-7 or 11-13, where R 4 represents hydrogen.
18. Соединение или соль по любому из пп. 1-7 или 11-13, где R4 представляет собой C1-C3 алкокси.18. The compound or salt according to any one of paragraphs. 1-7 or 11-13, where R 4 represents C 1 -C 3 alkoxy.
19. Соединение или соль по любому из пп. 1-7 или 11-13, где R4 представляет собой метокси.19. The compound or salt according to any one of paragraphs. 1-7 or 11-13, where R 4 is methoxy.
20. Соединение или соль по любому из пп. 1-7 или 11-13, где по меньшей мере один из R3 и R4 представляет собой водород.20. The compound or salt according to any one of paragraphs. 1-7 or 11-13, where at least one of R 3 and R 4 is hydrogen.
21. Соединение или соль по любому из пп. 11-20, где R5 представляет собой метокси и R6 представляет собой метокси.21. The compound or salt according to any one of paragraphs. 11-20, where R 5 is methoxy and R 6 is methoxy.
22. Соединение или соль по любому из пп. 11-20, где R5 представляет собой метокси и R6 представляет собой водород.22. The compound or salt according to any one of paragraphs. 11-20, where R 5 is methoxy and R 6 is hydrogen.
23. Соединение по п. 1, которое представляет собой23. The compound according to claim 1, which is
или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
24. Соединение по п. 1, которое представляет собой24. The compound according to claim 1, which is
или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
25. Соединение по п. 1, которое представляет собой25. The compound according to claim 1, which is
или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.26. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
27. Способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту такого количества соединения по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении рака.27. A method of treating cancer in a patient, comprising administering to the patient an amount of a compound according to any one of claims 1 to 25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that is effective in treating cancer.
28. Способ по п. 27, где рак представляет собой рак молочной железы.28. The method of claim 27 wherein the cancer is breast cancer.
29. Способ по п. 27, где рак представляет собой ER положительный рак молочной железы.29. The method of claim 27 wherein the cancer is ER positive breast cancer.
30. Комбинация соединения по любому из пп. 1-25 или его фармацевтически приемлемой соли с противоопухолевым средством или с лучевой терапией для лечения рака.30. The combination of the connection according to any one of paragraphs. 1-25 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with an antitumor agent or with radiation therapy for the treatment of cancer.
31. Комбинация соединения по любому из пп. 1-25 или его фармацевтически приемлемая соль с противоопухолевым средством для лечения рака.31. The combination of the connection according to any one of paragraphs. 1-25 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with an antitumor agent for the treatment of cancer.
32. Комбинация по п. 30 или 31, где рак представляет собой рак молочной железы.32. The combination of claim 30 or 31 wherein the cancer is breast cancer.
33. Комбинация по п. 32, где рак молочной железы представляет собой ER положительный рак молочной железы.33. The combination of claim 32 wherein the breast cancer is ER positive breast cancer.
34. Кристаллическая форма безводного свободного основания 2-метокси-N-{4-метокси-6-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-1,2-бензоксазол-3-ил}бензол-1-сульфонамида, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях 2θ: 13,4 и 18,1 2θ±0,2 2θ.34. Crystalline form of 2-methoxy-N-{4-methoxy-6-[(1H-pyrazol-1-yl)methyl]-1,2-benzoxazol-3-yl}benzene-1-sulfonamide anhydrous free base having an X-ray powder diffraction pattern containing peaks at 2θ values: 13.4 and 18.1 2θ±0.2 2θ.