Claims (64)
1. Слитый белок, содержащий трансмембранный домен, связанный с аминоконцом домена Fc.1. A fusion protein containing a transmembrane domain linked to the amino terminus of an Fc domain.
2. Слитый белок по п. 1, отличающийся тем, что трансмембранный домен содержит сигнальную якорную последовательность, выбранную из трансмембранного домена нейраминидазы, сигнального якоря гемагглютинин-нейраминидазы вируса парагриппа, сигнального якоря рецептора трансферрина, сигнального якоря от инвариантной цепи МНС класса II, сигнального якоря от гликопротеина Р, сигнального якоря от рецептора асиалогликопротеина, и сигнального якорь от нейтральной эндопептидазы.2. The fusion protein according to claim 1, characterized in that the transmembrane domain contains a signal anchor sequence selected from the transmembrane domain of neuraminidase, the signal anchor of hemagglutinin-neuraminidase of the parainfluenza virus, the signal anchor of the transferrin receptor, the signal anchor from the invariant MHC class II chain, the signal anchor from glycoprotein P, a signal anchor from the asialoglycoprotein receptor, and a signal anchor from neutral endopeptidase.
3. Слитый белок по п. 1, отличающийся тем, что трансмембранный домен содержит пептидную последовательность гемагглютинин-нейраминидазы (NA) вируса парагриппа.3. The fusion protein according to claim 1, characterized in that the transmembrane domain contains the peptide sequence of hemagglutinin-neuraminidase (NA) of the parainfluenza virus.
4. Слитый белок по п. 3, отличающийся тем, что пептидная последовательность гемагглютинин-нейраминидазы (NA) вируса парагриппа содержит последовательность, имеющую по меньшей мере 81% идентичности с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 17.4. The fusion protein according to claim 3, characterized in that the peptide sequence of the hemagglutinin-neuraminidase (NA) of the parainfluenza virus contains a sequence having at least 81% identity with SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 17.
5. Слитый белок по п. 4, отличающийся тем, что пептидная последовательность гемагглютинин-нейраминидазы (NA) вируса парагриппа содержит последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 17.5. The fusion protein according to claim 4, characterized in that the peptide sequence of the hemagglutinin-neuraminidase (NA) of the parainfluenza virus contains a sequence that has at least 95% identity with SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 17.
6. Слитый белок по п. 1, отличающийся тем, что домен Fc содержит Fc домен иммуноглобулина, выбранного из IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA и IgE.6. The fusion protein according to claim 1, characterized in that the Fc domain contains the Fc domain of an immunoglobulin selected from IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA and IgE.
7. Слитый белок по п. 1, дополнительно содержащий пептидный линкер между трансмембранным доменом и Fc доменом.7. A fusion protein according to claim 1, additionally containing a peptide linker between the transmembrane domain and the Fc domain.
8. Нуклеиновая кислота, кодирующая слитый белок по любому из пп. 1-7.8. Nucleic acid encoding a fusion protein according to any one of paragraphs. 1-7.
9. Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 8.9. A vector containing a nucleic acid according to claim 8.
10. Клетка, содержащая вектор по п. 9.10. A cell containing a vector according to item 9.
11. Сконструированная частица или экзосома плазматической мембраны (РМ), содержащая слитый белок по любому из пп. 1-7.11. The engineered particle or exosome of the plasma membrane (PM) containing the fusion protein according to any one of paragraphs. 1-7.
12. Композиция для увеличения числа NK-клеток, содержащая связанный с мембраной перевернутый домен Fc, связанный с внешней поверхностью фидерной клетки, сконструированной частицы РМ или экзосомы.12. A composition for increasing the number of NK cells, containing a membrane-bound inverted Fc domain associated with the outer surface of a feeder cell, an engineered PM particle, or an exosome.
13. Композиция для увеличения числа NK-клеток по п. 12, содержащая сконструированную частицу РМ или сконструированную экзосому, по существу не содержащую фидерных клеток.13. The NK cell augmentation composition of claim 12, comprising an engineered PM particle or engineered exosome substantially free of feeder cells.
14. Композиция для увеличения числа NK-клеток по п. 13, отличающаяся тем, что сконструированная частица РМ дополнительно содержит по меньшей мере один эффекторный агент NK-клетки.14. The composition for increasing the number of NK cells according to claim 13, characterized in that the engineered PM particle additionally contains at least one NK cell effector agent.
15. Композиция для увеличения числа NK-клеток по п. 12, дополнительно содержащая по меньшей мере один эффекторный агент NK-клетки.15. The NK cell increasing composition of claim 12, further comprising at least one NK cell effector agent.
16. Композиция для увеличения числа NK-клеток по п. 14 или 15, отличающаяся тем, что по меньшей мере один эффекторный агент NK-клетки представляет собой IL-21 или IL-15.16. The composition for increasing the number of NK cells according to claim 14 or 15, characterized in that at least one effector agent of the NK cell is IL-21 or IL-15.
17. Композиция для увеличения числа NK-клеток по п. 16, дополнительно содержащая второй эффекторный агент NK-клетки, причем второй эффекторный агент NK-клетки представляет собой 41BBL.17. The NK cell increasing composition of claim 16, further comprising a second NK cell effector agent, the second NK cell effector agent being 41BBL.
18. Композиция для увеличения числа NK-клеток по п. 12, отличающаяся тем, что сконструированная частица РМ содержит везикулу плазматической мембраны, очищенной от фидерных клеток для NK-клеток, трансфицированных или трансдуцированных слитым белком, содержащим трансмембранный домен, связанный с доменом Fc, и по меньшей мере один эффекторный агент NK-клетки.18. The composition for increasing the number of NK cells according to claim 12, characterized in that the engineered PM particle contains a plasma membrane vesicle purified from feeder cells for NK cells transfected or transduced with a fusion protein containing a transmembrane domain associated with an Fc domain, and at least one NK cell effector agent.
19. Композиция для увеличения числа NK-клеток по п. 12, отличающаяся тем, что сконструированная частица РМ содержит экзосому, полученную из фидерных клеток для NK-клеток, трансфицированных слитым белком, содержащим трансмембранный домен, связанный с доменом Fc, и по меньшей мере один эффекторный агент NK-клетки.19. The composition for increasing the number of NK cells according to claim 12, characterized in that the engineered PM particle contains an exosome obtained from feeder cells for NK cells transfected with a fusion protein containing a transmembrane domain associated with an Fc domain, and at least one NK cell effector agent.
20. Композиция для увеличения числа NK-клеток по п. 17, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный эффекторный агент NK-клетки, причем по меньшей мере один дополнительный эффекторный агент NK-клетки являет собой цитокин, молекулу адгезии или агент, активирующий NK-клетки; причем по меньшей мере один дополнительный эффекторный агент NK-клетки выбран из IL-15, IL-2, IL-12, IL-18, IL-21, MICA, UBLP, 2sB4, LFA-1, лиганда Notch, лигандов для NKp46 или BCM1/SLAMF2, лигандов TLR и лигандов NKG2D.20. The NK cell augmentation composition of claim 17, further comprising at least one additional NK cell effector agent, wherein at least one additional NK cell effector agent is a cytokine, an adhesion molecule, or an NK-activating agent. cells; wherein at least one additional NK cell effector agent is selected from IL-15, IL-2, IL-12, IL-18, IL-21, MICA, UBLP, 2sB4, LFA-1, Notch ligand, ligands for NKp46, or BCM1/SLAMF2, TLR ligands and NKG2D ligands.
21. Композиция для увеличения числа NK-клеток по п. 12, отличающаяся тем, что сконструированная частица РМ является частицей плазматической мембраны содержащей плазматическую мембрану, а композиция дополнительно содержит твердый носитель, причем плазматическая мембрана покрывает, по меньшей мере, часть твердого носителя.21. The composition for increasing the number of NK cells according to claim 12, characterized in that the engineered PM particle is a plasma membrane particle containing a plasma membrane, and the composition additionally contains a solid carrier, and the plasma membrane covers at least part of the solid carrier.
22. Композиция для увеличения числа NK-клеток по п. 21, отличающаяся тем, что твердый носитель содержит по меньшей мере одну из магнитных микрочастиц, гранул диоксида кремния, гранул полистирола, гранул латекса, микроструктур, контрастного агента и/или противоракового терапевтического агента.22. The composition for increasing the number of NK cells according to claim 21, characterized in that the solid carrier contains at least one of magnetic microparticles, silicon dioxide granules, polystyrene granules, latex granules, microstructures, a contrast agent and / or an anti-cancer therapeutic agent.
23. Инфузионный состав для увеличения числа NK-клеток, содержащий любую из композиций по пп. 12-22 для увеличения числа NK-клеток в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.23. Infusion composition to increase the number of NK cells, containing any of the compositions according to paragraphs. 12-22 to increase the number of NK cells in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
24. Инфузионный состав для увеличения числа NK-клеток по п. 23, отличающийся тем, что состав выбран из рецептуры для парентеральной инфузии, артериальной инфузии, венозной инфузии, инфузии, опосредованной искусственным катетером, внутривенной, внутрибрюшинной, подкожной инъекции, пероральной и местной доставки.24. An infusion composition for increasing the number of NK cells according to claim 23, characterized in that the composition is selected from a formulation for parenteral infusion, arterial infusion, venous infusion, infusion mediated by an artificial catheter, intravenous, intraperitoneal, subcutaneous injection, oral and topical delivery .
25. Инфузионный состав для увеличения числа NK-клеток по п. 24 вводится субъекту, нуждающемуся в in vivo размножении NK-клеток.25. The NK cell expansion infusion formulation of claim 24 is administered to a subject in need of in vivo expansion of NK cells.
26. Композиция NK-клеток, содержащая популяцию NK-клеток in vitro, контактирующую с композицией для увеличения числа NK-клеток по п. 12.26. An NK cell composition comprising an in vitro NK cell population in contact with the NK cell increase composition of claim 12.
27. Композиция NK-клеток по п. 26, дополнительно содержащая по меньшей мере один эффекторный агент NK-клетки.27. The NK cell composition of claim 26, further comprising at least one NK cell effector agent.
28. Композиция NK-клеток по п. 27, отличающаяся тем, что по меньшей мере один эффекторный агент NK-клетки представляет собой IL-21 или IL-15.28. An NK cell composition according to claim 27, wherein at least one NK cell effector agent is IL-21 or IL-15.
29. Композиция NK-клеток по п. 27, отличающаяся тем, что по меньшей мере один эффекторный агент NK-клетки является растворимым.29. An NK cell composition according to claim 27, wherein at least one NK cell effector agent is soluble.
30. Размноженная популяция NK-клеток, подвергнутых in vitro воздействию композиции для увеличения числа NK-клеток по п. 26, причем композиция содержит фидерные клетки или по меньшей мере одну сконструированную частицу и не содержит фидерных клеток, причем фидерные клетки или сконструированная частица содержат домен Fc, связанный с их внешней поверхностью.30. An expanded population of NK cells exposed in vitro to a composition for increasing the number of NK cells according to claim 26, wherein the composition contains feeder cells or at least one engineered particle and does not contain feeder cells, and the feeder cells or engineered particle contain a domain Fc associated with their outer surface.
31. Размноженная популяция NK-клеток по п. 30, отличающаяся тем, что размноженные NK-клетки могут проявлять повышенную цитотоксичность по сравнению с неразмноженными NK-клетками.31. Expanded population of NK cells according to claim 30, characterized in that expanded NK cells may exhibit increased cytotoxicity compared to non-expanded NK cells.
32. Размноженная популяция NK-клеток по п. 30, отличающаяся тем, что цитотоксичность размноженных NK-клеток, по меньшей мере, около 2 раза больше по сравнению с неразмноженными NK-клетками.32. Expanded population of NK cells according to claim 30, characterized in that the cytotoxicity of expanded NK cells is at least about 2 times greater compared to unexpanded NK cells.
33. Размноженная популяция NK-клеток по п. 30, отличающаяся тем, что цитотоксичность размноженных NK-клеток, по меньшей мере, около 5 раз больше по сравнению с неразмноженными NK-клетками.33. Expanded population of NK cells according to claim 30, characterized in that the cytotoxicity of expanded NK cells is at least about 5 times greater than that of non-expanded NK cells.
34. Размноженная популяция NK-клеток по п. 30, отличающаяся тем, что цитотоксичность размноженных NK-клеток, по меньшей мере, около 10 раз больше по сравнению с неразмноженными NK-клетками.34. Expanded population of NK cells according to claim 30, characterized in that the cytotoxicity of expanded NK cells is at least about 10 times greater than that of non-expanded NK cells.
35. Композиция, содержащая терапевтическую дозу NK-клеток, включающую размноженную популяцию NK-клеток по пп. 30-34 и фармацевтически приемлемый носитель.35. A composition containing a therapeutic dose of NK cells, including a propagated population of NK cells according to paragraphs. 30-34 and a pharmaceutically acceptable carrier.
36. Размноженная популяция NK-клеток по п. 30 или композиция по п. 35, дополнительно содержащая по меньшей мере один эффекторный агент NK-клетки.36. The expanded NK cell population of claim 30, or the composition of claim 35, further comprising at least one NK cell effector agent.
37. Композиция по п. 36, отличающаяся тем, что по меньшей мере один эффекторный агент NK-клетки выбранный из IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, MICA, UBLP, 2B4, LFA-1, лиганда Notch, лигандов для NKp46 или BCM1/SLAMF2, лигандов TLR и лигандов NKG2D.37. Composition according to claim 36, characterized in that at least one NK cell effector agent selected from IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, MICA, UBLP, 2B4, LFA -1, Notch ligand, ligands for NKp46 or BCM1/SLAMF2, TLR ligands and NKG2D ligands.
38. Композиция NK-клеток по п. 37, отличающаяся тем, что по меньшей мере один эффекторный агент NK-клетки является растворимым.38. An NK cell composition according to claim 37, wherein at least one NK cell effector agent is soluble.
39. Композиция по п. 37, дополнительно содержащая второй эффекторный агент NK-клетки, причем второй эффекторный агент NK-клетки представляет собой 41BBL.39. The composition of claim 37 further comprising a second NK cell effector agent, wherein the second NK cell effector agent is 41BBL.
40. Способ лечения, облегчения, уменьшения и/или ингибирования рака, метастазов или инфекционного заболевания, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции для увеличения числа NK-клеток по любому из пп. 12-39, необязательно, приведение в контакт с популяцией NK-клеток.40. A method of treating, alleviating, reducing and/or inhibiting cancer, metastasis, or an infectious disease, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a composition to increase the number of NK cells according to any one of paragraphs. 12-39 optionally contacting a population of NK cells.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что рак выбран из группы, состоящей из опухоли, гематологического рака, лимфомы, лейкемии, острого миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома, хронического миелоидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, миелофиброза, множественной миеломы, колоректального рака, рака толстой кишки, рака легких, рака головы и шеи, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака печени, рака кожи, рака простаты, рака почек, внутрибрюшинного рака и рака груди.41. The method according to claim 40, characterized in that the cancer is selected from the group consisting of tumor, hematological cancer, lymphoma, leukemia, acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, myelofibrosis, multiple myeloma, colorectal cancer , colon cancer, lung cancer, head and neck cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, liver cancer, skin cancer, prostate cancer, kidney cancer, intraperitoneal cancer, and breast cancer.
42. Способ ингибирования, уменьшения и/или предотвращения рака или рецидивов метастазов до или после трансплантации стволовых клеток, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции или размноженных популяций NK-клеток по любому из пп. 12-39.42. A method for inhibiting, reducing and/or preventing cancer or recurrence of metastases before or after stem cell transplantation, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a composition or propagated populations of NK cells according to any one of paragraphs. 12-39.
43. Способ по любому из пп. 40-42, дополнительно включающий введение субъекту по меньшей мере одного терапевтического агента против рака в комбинации с эффективным количеством композиции или размноженной популяции NK-клеток.43. The method according to any one of paragraphs. 40-42 further comprising administering to the subject at least one cancer therapeutic agent in combination with an effective amount of the composition or expanded population of NK cells.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что по меньшей мере один терапевтический агент против рака выбран из химиотерапевтического агента, препаративной схемы на основе лекарственного средства или их комбинации.44. The method of claim 43 wherein the at least one cancer therapeutic agent is selected from a chemotherapeutic agent, a drug regimen, or a combination thereof.
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что химиотерапевтический агент выбран из CHOP, FLAG и 7+3, а препаративная схема на основе лекарственного средства выбрана из Су-Flu, Bu-Flu и Flu-Mel.45. The method of claim 44 wherein the chemotherapeutic agent is selected from CHOP, FLAG and 7+3 and the drug regimen is selected from Cy-Flu, Bu-Flu and Flu-Mel.
46. Способ модуляции репертуара Т-клеток во время или после трансплантации стволовых клеток, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции или размноженных популяций NK-клеток по любому из пп. 12-39.46. A method for modulating the repertoire of T cells during or after stem cell transplantation, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a composition or expanded populations of NK cells according to any one of paragraphs. 12-39.
47. Способ предотвращения, ингибирования, уменьшения или облегчения острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина», включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции или размноженной популяции NK-клеток по любому из пп. 12-39.47. A method of preventing, inhibiting, reducing, or alleviating an acute or chronic graft-versus-host reaction, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a composition or expanded population of NK cells according to any one of paragraphs. 12-39.
48. Способ предотвращения, ингибирования, уменьшения или облегчения острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» по п. 47, дополнительно включающий введение субъекту профилактического агента GvHD в сочетании с эффективным количеством композиции или размноженной популяции NK-клеток.48. The method of preventing, inhibiting, reducing, or alleviating an acute or chronic graft-versus-host disease according to claim 47, further comprising administering to the subject a GvHD prophylactic agent in combination with an effective amount of the composition or expanded population of NK cells.
49. Способ предотвращения, ингибирования, уменьшения или облегчения реактивации вируса, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции или размноженной популяции NK-клеток по любому из пп. 12-39.49. A method of preventing, inhibiting, reducing or facilitating virus reactivation, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a composition or propagated population of NK cells according to any one of paragraphs. 12-39.
50. Способ предотвращения, ингибирования, уменьшения или облегчения реактивации вируса по п. 49, отличающийся тем, что вирусная инфекция включает вирус простого герпеса - 1 (HSV-1), вирус простого герпеса - 2 (HSV-2), цитомегаловирус (CMV), ветряную оспу, вирус опоясывающего лишая (VZV), вирус Эпштейна-Барра (EBV), аденовирус, аденоассоциированный вирус, парвовирус, вирус JC и вирус ВК.50. The method of preventing, inhibiting, reducing or facilitating virus reactivation according to claim 49, characterized in that the viral infection includes herpes simplex virus - 1 (HSV-1), herpes simplex virus - 2 (HSV-2), cytomegalovirus (CMV) , chickenpox, herpes zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus (EBV), adenovirus, adeno-associated virus, parvovirus, JC virus, and BK virus.
51. Способ предотвращения, ингибирования, уменьшения или облегчения оппортунистических инфекций, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции или размноженной популяции NK-клеток по любому из пп. 12-39.51. A method of preventing, inhibiting, reducing or alleviating opportunistic infections, comprising administering to a subject in need thereof, an effective amount of a composition or propagated population of NK cells according to any one of paragraphs. 12-39.
52. Состав среды для увеличения числа NK-клеток, содержащий композицию для увеличения числа NK-клеток по п. 12 в сочетании с одним компонентом среды.52. A medium composition for increasing the number of NK cells, containing the composition for increasing the number of NK cells according to claim 12 in combination with one component of the medium.
53. Состав среды для увеличения числа NK-клеток по п. 52, дополнительно содержащий по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из цитокина, IL-2, IL-12, IL-18, NAM, восстановителей, тромбоцитов человека, лизатов тромбоцитов человека, инсулина и аскорбата.53. The composition of the medium for increasing the number of NK cells according to claim 52, additionally containing at least one additional component selected from cytokine, IL-2, IL-12, IL-18, NAM, reducing agents, human platelets, human platelet lysates , insulin and ascorbate.
54. Размноженная популяция NK-клеток по любому из пп. 30-34, отличающаяся тем, что размноженные NK-клетки проявляют повышенную секрецию противоопухолевых цитокинов по сравнению с неразмноженными NK-клетками.54. Expanded population of NK cells according to any one of paragraphs. 30-34, characterized in that expanded NK cells exhibit increased secretion of antitumor cytokines compared to non-expanded NK cells.
55. Размноженная популяция NK-клеток по любому из пп. 30-34, отличающаяся тем, что размноженные NK-клетки проявляют повышенную экспресию NKG2D, NKp46 и CD16 по сравнению с неразмноженными NK-клетками.55. Expanded population of NK cells according to any one of paragraphs. 30-34, characterized in that expanded NK cells exhibit increased expression of NKG2D, NKp46 and CD16 compared to non-expanded NK cells.
56. Криоконсервированная терапевтическая доза размноженной популяции NK-клеток по любому из пп. 30-34, отличающаяся тем, что увеличенные NK-клетки остаются жизнеспособными после разморозки.56. Cryopreserved therapeutic dose of the propagated population of NK cells according to any one of paragraphs. 30-34, characterized in that the enlarged NK cells remain viable after thawing.
57. Способ повышения цитотоксичности NK-клеток, включающий воздействие на исходную популяцию NK-клеток in vitro композицией, увеличивающей NK-клетки, причем композиция содержит по меньшей мере одну фидерную клетку или сконструированную частицу, содержащую по меньшей мере два эффекторных агента NK-клеток, причем один из по меньшей мере двух эффекторных агентов NK-клеток является IL-21 и домен Fc, связанный с внешней поверхностью фидерной клетки или сконструированной частицы.57. A method for increasing the cytotoxicity of NK cells, which includes exposing the initial population of NK cells in vitro with a composition that increases NK cells, wherein the composition contains at least one feeder cell or engineered particle containing at least two NK cell effector agents, wherein one of the at least two NK cell effector agents is IL-21 and an Fc domain associated with the outer surface of the feeder cell or engineered particle.
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что композиция для увеличения числа NK-клеток включает по меньшей мере одну фидерную клетку, имеющую связанный с мембраной Fc-домен.58. The method of claim 57, wherein the composition for increasing the number of NK cells comprises at least one feeder cell having a membrane-bound Fc domain.
59. Способ по п. 57, отличающийся тем, что композиция для увеличения числа NK-клеток включает сконструированную частицу, выбранная из частицы РМ, имеющей связанный с мембраной домен Fc, и экзосомы, имеющей связанный с мембраной домен Fc.59. The method of claim 57 wherein the NK cell increasing composition comprises an engineered particle selected from a PM particle having a membrane bound Fc domain and an exosome having a membrane bound Fc domain.
60. Способ по п. 57, дополнительно содержащий популяцию размноженых NK-клеток имеющих повышенную цитотоксичность по сравнению с исходной популяцией NK-клеток.60. The method of claim 57, further comprising a population of expanded NK cells having increased cytotoxicity compared to the original population of NK cells.
61. Способ по п. 57, отличающийся тем, что цитотоксичность размноженных NK-клеток, по меньшей мере, около 2 раза больше по сравнению с исходной популяцией NK-клеток.61. The method of claim 57, wherein the cytotoxicity of the expanded NK cells is at least about 2-fold greater than that of the original NK cell population.
62. Способ по п. 57, отличающийся тем, что цитотоксичность размноженных NK-клеток, по меньшей мере, около 5 раз больше по сравнению с исходной популяцией NK-клеток.62. The method of claim 57, wherein the cytotoxicity of the expanded NK cells is at least about 5 times greater than that of the original NK cell population.
63. Способ по п. 57, отличающийся тем, что цитотоксичность размноженных NK-клеток, по меньшей мере, около 10 раз больше по сравнению с исходной популяцией NK-клеток.63. The method of claim 57, wherein the cytotoxicity of the expanded NK cells is at least about 10 times greater than that of the original NK cell population.
64. Способ по любому из пп. 40-51 или пп. 57-63, отличающийся тем, что источники NK-клеток, которые должны быть увеличены или стимулированы, могут включать периферическую кровь (РВМС, аферез, лейкопаки, лейкоциты), NK-клетки, полученные из iPSC, NK-клетки, клетки полученные из ESC, NK-клетки, имеющие полиморфизм высокоаффинного рецептора Fc, имеющего Phe или Val в 158, и генетически модифицированные NK-клетки.64. The method according to any one of paragraphs. 40-51 or paras. 57-63, characterized in that the sources of NK cells to be increased or stimulated may include peripheral blood (PBMC, apheresis, leukopaques, leukocytes), iPSC-derived NK cells, NK cells, ESC-derived cells , NK cells having a high affinity Fc receptor polymorphism having Phe or Val at 158, and genetically modified NK cells.