[go: up one dir, main page]

RU2021114996A - METHODS FOR OBTAINING CYTOTOXIC BENZODIAZEPINE DERIVATIVES - Google Patents

METHODS FOR OBTAINING CYTOTOXIC BENZODIAZEPINE DERIVATIVES Download PDF

Info

Publication number
RU2021114996A
RU2021114996A RU2021114996A RU2021114996A RU2021114996A RU 2021114996 A RU2021114996 A RU 2021114996A RU 2021114996 A RU2021114996 A RU 2021114996A RU 2021114996 A RU2021114996 A RU 2021114996A RU 2021114996 A RU2021114996 A RU 2021114996A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
reacting
azodicarboxylate
paragraphs
Prior art date
Application number
RU2021114996A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2813137C2 (en
Inventor
Майкл РЕАРДОН
Ричард А. СИЛВА
Original Assignee
Иммуноджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иммуноджен, Инк. filed Critical Иммуноджен, Инк.
Publication of RU2021114996A publication Critical patent/RU2021114996A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2813137C2 publication Critical patent/RU2813137C2/en

Links

Claims (123)

1. Способ получения соединения формулы (IIA):1. Method for obtaining the compound of formula (IIA):
Figure 00000001
Figure 00000001
 включающий введение в реакцию соединения формулы (IA):comprising introducing into the reaction a compound of formula (IA):
Figure 00000002
Figure 00000002
 с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA).with cyanuric acid chloride to form a compound of formula (IIA). 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют от 0,6 до 1,0 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты по отношению к соединению (IA).2. The method according to claim 1, characterized in that 0.6 to 1.0 molar equivalent of cyanuric acid chloride is used with respect to the compound (IA). 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что используют от 0,7 до 0,8 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты.3. Method according to claim 2, characterized in that 0.7 to 0.8 molar equivalent of cyanuric acid chloride is used. 4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что используют 0,75 молярного эквивалента или 0,85 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты.4. The method according to claim 2, characterized in that 0.75 molar equivalent or 0.85 molar equivalent of cyanuric acid chloride is used. 5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что реакцию проводят в DMF.5. The method according to any one of paragraphs. 1-4, characterized in that the reaction is carried out in DMF. 6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIA) с соединением формулы (a):6. The method according to any one of paragraphs. 1-5, characterized in that the method further comprises reacting a compound of formula (IIA) with a compound of formula (a):
Figure 00000003
Figure 00000003
 с образованием соединения формулы (IIIA):to form a compound of formula (IIIA):
Figure 00000004
Figure 00000004
 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIIA) с соединением формулы (b):7. The method according to claim 6, characterized in that the method further comprises reacting a compound of formula (IIIA) with a compound of formula (b):
Figure 00000005
Figure 00000005
 с образованием соединения формулы (IVA):to form a compound of formula (IVA):
Figure 00000006
Figure 00000006
 8. Способ по п. 6 или 7, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы (IIA) и соединением формулы (a) проводят в присутствии спирт-активирующего агента и азодикарбоксилата.8. The method according to claim 6 or 7, characterized in that the reaction between the compound of formula (IIA) and the compound of formula (a) is carried out in the presence of an alcohol-activating agent and an azodicarboxylate. 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что спирт-активирующий агент представляет собой трибутилфосфин или трифенилфосфин, и азодикарбоксилат выбирают из группы, состоящей из: диэтилазодикарбоксилата (DEAD), диизопропилазодикарбоксилата (DIAD), 1,1’- (азодикарбонил)дипиперидина (ADDP) и дитретбутил-азодикарбоксилата (DTAD).9. The method according to claim 8, wherein the alcohol activating agent is tributylphosphine or triphenylphosphine and the azodicarboxylate is selected from the group consisting of: diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), 1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine (ADDP) and di-tert-butyl azodicarboxylate (DTAD). 10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что спирт-активирующий агент представляет собой трифенилфосфин и азодикарбоксилат представляет собой диизопропилазодикарбоксилат (DIAD).10. The method of claim 8 wherein the alcohol activating agent is triphenylphosphine and the azodicarboxylate is diisopropyl azodicarboxylate (DIAD). 11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что трифенилфосфин и диизопропилазодикарбоксилат сначала смешивают вместе с образованием комплекса трифенилфосфин-азодикарбоксилат перед смешиванием комплекса с соединением формулы (IIA) и соединением формулы (а).11. The method of claim 10, wherein the triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate are first mixed together to form a triphenylphosphine-azodicarboxylate complex before complexing with the compound of formula (IIA) and the compound of formula (a). 12. Способ по любому из пп. 7-11, отличающийся тем, что соединение формулы (IIIA) вводят в реакцию с соединением формулы (b) в присутствии основания.12. The method according to any one of paragraphs. 7-11, characterized in that the compound of formula (IIIA) is reacted with the compound of formula (b) in the presence of a base. 13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия.13. The method according to claim 12, characterized in that the base is sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride or potassium hydride. 14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат калия.14. The method according to p. 13, characterized in that the base is potassium carbonate. 15. Способ по любому из пп. 7-14, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы (IIIA) и соединением формулы (b) проводят в присутствии йодида калия или йодида цезия.15. The method according to any one of paragraphs. 7-14, characterized in that the reaction between the compound of formula (IIIA) and the compound of formula (b) is carried out in the presence of potassium iodide or cesium iodide. 16. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что способ дополнительно включает стадии:16. The method according to any one of paragraphs. 1-5, characterized in that the method further comprises the steps: i) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIA):i) reacting a compound of formula (IIA) with a sulphurizing agent to form a compound of formula (VIA):
Figure 00000007
Figure 00000007
 ii) введения в реакцию соединения формулы (VIA) с соединением формулы (b):ii) reacting a compound of formula (VIA) with a compound of formula (b):
Figure 00000008
Figure 00000008
 с образованием соединения формулы (VA):to form a compound of formula (VA):
Figure 00000009
Figure 00000009
 iii) введения в реакцию соединения формулы (VA) с соединением формулы (a):iii) reacting a compound of formula (VA) with a compound of formula (a):
Figure 00000010
Figure 00000010
 с образованием соединения формулы (IVA):to form a compound of formula (IVA):
Figure 00000011
Figure 00000011
 где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.where X 1 represents the ester of sulfonic acid. 17. Способ по любому из пп. 1-5, дополнительно включающий стадии:17. The method according to any one of paragraphs. 1-5, further comprising steps: i) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIA):i) reacting a compound of formula (IIA) with a sulphurizing agent to form a compound of formula (VIA):
Figure 00000012
Figure 00000012
 ii) введения в реакцию соединения формулы (VIA) с соединением формулы (a):ii) reacting a compound of formula (VIA) with a compound of formula (a):
Figure 00000013
Figure 00000013
 с образованием соединения формулы (IIIA):to form a compound of formula (IIIA):
Figure 00000014
(IIIA); и
Figure 00000014
(IIIA); and ii) введения в реакцию соединения формулы (IIIA) с соединением формулы (b):ii) reacting a compound of formula (IIIA) with a compound of formula (b):
Figure 00000015
Figure 00000015
 с образованием соединения формулы (IVA):to form a compound of formula (IVA):
Figure 00000016
Figure 00000016
 где X1i представляет собой эфир сульфокислоты.where X 1 i represents an ester of sulfonic acid. 18. Способ по любому из пп. 1-5, дополнительно включающий стадии:18. The method according to any one of paragraphs. 1-5, further comprising steps: i) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIA):i) reacting a compound of formula (IIA) with a sulphurizing agent to form a compound of formula (VIA):
Figure 00000017
Figure 00000017
 ii) введения в реакцию соединения формулы (VIA) с соединением формулы (b):ii) reacting a compound of formula (VIA) with a compound of formula (b):
Figure 00000018
Figure 00000018
 с образованием соединения формулы (VA):to form a compound of formula (VA):
Figure 00000019
Figure 00000019
 iii) введения в реакцию соединения формулы (VA) с имин-восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IIIA):iii) reacting a compound of formula (VA) with an imine reducing agent to form a compound of formula (IIIA):
Figure 00000014
(IIIA); и
Figure 00000014
(IIIA); and iv) введения в реакцию соединения формулы (IIIA) с соединением формулы (b):iv) reacting a compound of formula (IIIA) with a compound of formula (b):
Figure 00000020
Figure 00000020
 с образованием соединения формулы (IVA):to form a compound of formula (IVA):
Figure 00000021
Figure 00000021
 где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.where X 1 represents the ester of sulfonic acid. 19. Способ получения соединения формулы (IIB):19. Method for obtaining the compound of formula (IIB):
Figure 00000022
Figure 00000022
 включающий введение в реакцию соединения формулы (IB):comprising introducing into the reaction a compound of formula (IB):
Figure 00000023
Figure 00000023
 с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIB).with cyanuric acid chloride to form a compound of formula (IIB). 20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что используют от 0,6 до 1,0 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты по отношению к соединению (IB).20. The method according to claim 19, characterized in that 0.6 to 1.0 molar equivalent of cyanuric acid chloride is used with respect to the compound (IB). 21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что используют от 0,7 до 0,8 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты.21. The method according to claim 19, characterized in that from 0.7 to 0.8 molar equivalent of cyanuric acid chloride is used. 22. Способ по п. 19, отличающийся тем, что используют 0,75 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты.22. The method according to claim 19, characterized in that 0.75 molar equivalent of cyanuric acid chloride is used. 23. Способ по любому из пп. 19-22, отличающийся тем, что реакцию проводят в DMF.23. The method according to any one of paragraphs. 19-22, characterized in that the reaction is carried out in DMF. 24. Способ по любому из пп. 19-23, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIB) с соединением формулы (a):24. The method according to any one of paragraphs. 19-23, characterized in that the method further comprises reacting a compound of formula (IIB) with a compound of formula (a):
Figure 00000024
Figure 00000024
 с образованием соединения формулы (IIIB):to form a compound of formula (IIIB):
Figure 00000025
Figure 00000025
 25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIIB) с соединением формулы (b):25. The method of claim 24, wherein the method further comprises reacting a compound of formula (IIIB) with a compound of formula (b):
Figure 00000026
Figure 00000026
 с образованием соединения формулы (IVB):to form a compound of formula (IVB):
Figure 00000027
Figure 00000027
 26. Способ по п. 24 или 25, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (a) проводят в присутствии спирт-активирующего агента и азодикарбоксилата.26. The method according to claim 24 or 25, characterized in that the reaction between the compound of formula (IIB) and the compound of formula (a) is carried out in the presence of an alcohol activating agent and an azodicarboxylate. 27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что спирт-активирующий агент представляет собой трибутилфосфин или трифенилфосфин, и азодикарбоксилат выбирают из группы, состоящей из: диэтилазодикарбоксилата (DEAD), диизопропилазодикарбоксилата (DIAD), 1,1’- (азодикарбонил)дипиперидина (ADDP) и дитретбутил-азодикарбоксилата (DTAD).27. The method according to claim 26, characterized in that the alcohol-activating agent is tributylphosphine or triphenylphosphine, and the azodicarboxylate is selected from the group consisting of: diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), 1,1'- (azodicarbonyl) dipiperidine (ADDP) and di-tert-butyl azodicarboxylate (DTAD). 28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что спирт-активирующий агент представляет собой трифенилфосфин и азодикарбоксилат представляет собой диизопропилазодикарбоксилат (DIAD).28. The method of claim 27 wherein the alcohol activating agent is triphenylphosphine and the azodicarboxylate is diisopropyl azodicarboxylate (DIAD). 29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что трифенилфосфин и диизопропилазодикарбоксилат сначала смешивают вместе с образованием комплекса трифенилфосфин-азодикарбоксилат перед смешиванием комплекса с соединением формулы (IIB) и соединением формулы (а).29. The method of claim 28, wherein the triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate are first mixed together to form a triphenylphosphine-azodicarboxylate complex before complexing with the compound of formula (IIB) and the compound of formula (a). 30. Способ по любому из пп. 25-29, отличающийся тем, что соединение формулы (IIIB) вводят в реакцию с соединением формулы (b) в присутствии основания.30. The method according to any one of paragraphs. 25-29, characterized in that the compound of formula (IIIB) is reacted with the compound of formula (b) in the presence of a base. 31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия.31. The method according to claim 30, characterized in that the base is sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride or potassium hydride. 32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат калия.32. The method according to p. 31, characterized in that the base is potassium carbonate. 33. Способ по любому из пп. 25-32, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы (IIIB) и соединением формулы (b) проводят в присутствии йодида калия или йодида цезия.33. The method according to any one of paragraphs. 25-32, characterized in that the reaction between the compound of formula (IIIB) and the compound of formula (b) is carried out in the presence of potassium iodide or cesium iodide. 34. Способ по любому из пп. 19-23, отличающийся тем, что способ дополнительно включает стадии:34. The method according to any one of paragraphs. 19-23, characterized in that the method further comprises the steps of: i) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIB):i) reacting a compound of formula (IIB) with a sulphurizing agent to form a compound of formula (VIB):
Figure 00000028
Figure 00000028
 ii) введения в реакцию соединения формулы (VIB) с соединением формулы (b):ii) reacting a compound of formula (VIB) with a compound of formula (b):
Figure 00000029
Figure 00000029
 с образованием соединения формулы (VB):to form a compound of formula (VB):
Figure 00000030
Figure 00000030
 iii) введения в реакцию соединения формулы (VB) с соединением формулы (a):iii) reacting a compound of formula (VB) with a compound of formula (a):
Figure 00000031
Figure 00000031
 с образованием соединения формулы (IVB):to form a compound of formula (IVB):
Figure 00000032
Figure 00000032
 35. Способ по любому из пп. 19-23, дополнительно включающий стадии:35. The method according to any one of paragraphs. 19-23, further comprising the steps of: i) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIB):i) reacting a compound of formula (IIB) with a sulphurizing agent to form a compound of formula (VIB):
Figure 00000033
Figure 00000033
 ii) введения в реакцию соединения формулы (VIB) с соединением формулы (a):ii) reacting a compound of formula (VIB) with a compound of formula (a):
Figure 00000034
Figure 00000034
 с образованием соединения формулы (IIIB):to form a compound of formula (IIIB):
Figure 00000035
Figure 00000035
 iii) введения в реакцию соединения формулы (IIIB) с соединением формулы (b):iii) reacting a compound of formula (IIIB) with a compound of formula (b):
Figure 00000036
Figure 00000036
 с образованием соединения формулы (IVB):to form a compound of formula (IVB):
Figure 00000037
Figure 00000037
 где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.where X 1 represents the ester of sulfonic acid. 36. Способ по любому из пп. 19-23, дополнительно включающий стадии:36. The method according to any one of paragraphs. 19-23, further comprising the steps of: i) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIB):i) reacting a compound of formula (IIB) with a sulphurizing agent to form a compound of formula (VIB):
Figure 00000038
Figure 00000038
 ii) введения в реакцию соединения формулы (VIB) с соединением формулы (b):ii) reacting a compound of formula (VIB) with a compound of formula (b):
Figure 00000039
Figure 00000039
 с образованием соединения формулы (VB):to form a compound of formula (VB):
Figure 00000040
Figure 00000040
 iii) введения в реакцию соединения формулы (VB) с имин-восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IIIB):iii) reacting a compound of formula (VB) with an imine reducing agent to form a compound of formula (IIIB):
Figure 00000041
Figure 00000041
 iv) введения в реакцию соединения формулы (IIIB) с соединением формулы (b):iv) reacting a compound of formula (IIIB) with a compound of formula (b):
Figure 00000042
Figure 00000042
 с образованием соединения формулы (IVB).to form a compound of formula (IVB).
RU2021114996A 2018-11-12 2019-11-11 Methods of obtaining cytotoxic benzodiazepine derivatives RU2813137C2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/758,814 2018-11-12

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2024102597A Division RU2024102597A (en) 2018-11-12 2019-11-11 METHODS FOR OBTAINING CYTOTOXIC BENZODIAZEPINE DERIVATIVES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2021114996A true RU2021114996A (en) 2022-12-15
RU2813137C2 RU2813137C2 (en) 2024-02-06

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9976072B2 (en) Multicarboxylate compositions and method of making the same
BRPI0406816A (en) Pumpable Large Solids Cement Additives
US8684080B2 (en) Use of surfactant mixtures of polycarboxylates for microemulsion flooding
RU2009117654A (en) OBTAINING AZOXYSTROBINE
BR112013004827A2 (en) "Process for the production of 1-triazole-2-butanol derivatives"
CN1115141C (en) In-situ generation of zinc pyrithione
RU2013151880A (en) LARGE-MOLECULAR HYDROPHOBIC SURFACE-ACTIVE SUBSTANCES
EA200901638A1 (en) METHOD OF OBTAINING 2,6-DIETHYL-4-METHYLPHENYLACETIC ACID
US20130000904A1 (en) Cement Retarder and Method of Using the Same
KR880701276A (en) Dispersing agent for carbonaceous solids-water slurry and carbonaceous solids-water slurry composition obtained by blending the dispersing agent
RU2021114996A (en) METHODS FOR OBTAINING CYTOTOXIC BENZODIAZEPINE DERIVATIVES
CA2514592A1 (en) Delayed phase changing agent for invert emulsion drilling fluid
CN103173197A (en) Gemini surfactant, preparation method thereof, and application thereof in tertiary oil recovery
RU2014129937A (en) METHODS AND INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR PRODUCING PHARMACEUTICAL AGENTS
RU2024102597A (en) METHODS FOR OBTAINING CYTOTOXIC BENZODIAZEPINE DERIVATIVES
IS7978A (en) Process for the preparation of acidic additional salts from polysaccharide alkaline compounds
KR840003004A (en) Method for preparing imidazole derivative
JPH0586989B2 (en)
CN106831505A (en) Petroleum sulfonate modifying interface agent and preparation method thereof
CN108192585B (en) A kind of modified form beet alkali surface activator and its application
KR850001177A (en) Method for preparing phenoxy phenyl alkane derivative
KR840007578A (en) Method for preparing substituted nitro and cyanoguanidines
CN103193983B (en) 2-D zinc coordination polymer with dual penetration structure as well as synthesis method and application of 2-D zinc coordination polymer
KR900016119A (en) Manufacturing method of substituted etenes
CA2851326A1 (en) Use of tris(2-hydroxyphenyl)methane derivatives for tertiary mineral oil production