RU2021101166A - Стабильные концентрированные растворы комплексов радионуклидов - Google Patents
Стабильные концентрированные растворы комплексов радионуклидов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021101166A RU2021101166A RU2021101166A RU2021101166A RU2021101166A RU 2021101166 A RU2021101166 A RU 2021101166A RU 2021101166 A RU2021101166 A RU 2021101166A RU 2021101166 A RU2021101166 A RU 2021101166A RU 2021101166 A RU2021101166 A RU 2021101166A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aqueous solution
- solution
- pharmaceutical agent
- paragraphs
- stabilizer
- Prior art date
Links
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 23
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 21
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 17
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 14
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 claims 9
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims 6
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 4
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 claims 3
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 claims 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims 2
- QVFLVLMYXXNJDT-CSBVGUNJSA-N (2s,3r)-2-[[(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-19-[[(2r)-3-phenyl-2-[[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetyl]amino]pro Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC=C1 QVFLVLMYXXNJDT-CSBVGUNJSA-N 0.000 claims 1
- RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 2-[4-[2-[[(2r)-1-[[(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]carbamoyl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl] Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)NC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC=C1 RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 0.000 claims 1
- 108700038672 Edotreotide Proteins 0.000 claims 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 229940010982 dotatate Drugs 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 1
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims 1
Claims (59)
1. Водный раствор фармацевтического средства, содержащий
(a) комплекс, образованный
(ai) радионуклидом 177Lu (лютеций-177) и
(aii) связывающимся с рецептором соматостатина пептидом, соединенным с хелатообразователем DOTA; и
(b) по меньшей мере два различных стабилизатора, препятствующих радиолитическому разложению;
где
указанный радионуклид присутствует в такой концентрации, которая обеспечивает объемную радиоактивность, составляющую от 250 до 500 МБк/мл; и
указанные стабилизаторы присутствуют в общей концентрации, составляющей от 0,5 до 10,0 мг/мл, и
указанный водный раствор фармацевтического средства содержит менее 1% этанола.
2. Водный раствор фармацевтического средства по п. 1,
где указанный компонент (b) содержит стабилизаторы:
(bi) гентизиновую кислоту или ее соль и
(bii) аскорбиновую кислоту или ее соль.
3. Водный раствор фармацевтического средства по п. 2, где
(bi) гентизиновая кислота присутствует в концентрации, составляющей от 0,5 до 2 мг/мл, предпочтительно от 0,5 до 1 мг/мл; и
(bii) аскорбиновая кислота присутствует в концентрации, составляющей от 2,0 до 5,0 мг/мл.
4. Водный раствор фармацевтического средства по п. 3, дополнительно содержащий
(c) диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA) или ее соль в концентрации от 0,01 до 0,10 мг/мл.
5. Водный раствор фармацевтического средства по п. 3 или п. 4, дополнительно содержащий
(d) ацетатный буфер, состоящий из
(di) уксусной кислоты в концентрации от 0,3 до 0,7 мг/мл и
(dii) ацетата натрия в концентрации от 0,4 до 0,9 мг/мл;
предпочтительно указанный ацетатный буфер обеспечивает pH от 4,5 до 6,0, предпочтительно от 5,0 до 5,5.
6. Водный раствор фармацевтического средства по любому из пп. 1-5, где по меньшей мере один из стабилизаторов присутствует во время образования комплекса из компонентов (ai) и (aii), и по меньшей мере один из стабилизаторов добавляется после образования комплекса из компонентов (ai) и (aii).
7. Водный раствор фармацевтического средства по любому из пп. 1-5, где по меньшей мере гентизиновая кислота присутствует во время образования комплекса из компонентов (ai) и (aii), и по меньшей мере аскорбиновая кислота добавляется после образования комплекса из компонентов (ai) и (aii).
8. Водный раствор фармацевтического средства по любому из пп. 1-5, где единственный стабилизатор, присутствующий во время образования комплекса из компонентов (ai) и (aii), представляет собой гентизиновую кислоту, и единственный стабилизатор, добавленный после образования комплекса из компонентов (ai) и (aii), представляет собой аскорбиновую кислоту.
9. Водный раствор фармацевтического средства по любому из пп. 6-8, где данный/данные стабилизатор/стабилизаторы, который/которые присутствует/присутствуют во время образования комплекса из компонентов (ai) и (aii), присутствует/присутствуют во время образования комплекса в общей концентрации от 15 до 50 мг/мл, предпочтительно от 20 до 40 мг/мл.
10. Водный раствор фармацевтического средства по п. 9, где единственный стабилизатор, присутствующий во время образования комплекса из компонентов (ai) и (aii), представляет собой гентизиновую кислоту и присутствует во время образования комплекса в концентрации от 20 до 40 мг/мл, предпочтительно от 25 до 35 мг/мл.
11. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, который характеризуется сроком хранения, составляющим по меньшей мере 72 ч при хранении при ≤ 25°C, в частности по меньшей мере 72 ч при хранении при 25°C.
12. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, для которого радиохимическая чистота (определенная с помощью HPLC) сохраняется на уровне ≥ 95% в течение по меньшей мере 72 ч при хранении при 25°C.
13. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, где указанный раствор получен при изготовлении в промышленном масштабе, в частности получен с размером партии, соответствующим по меньшей мере 20 ГБк, по меньшей мере 50 ГБк, по меньшей мере 70 ГБк.
14. Водный раствор фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, который является готовым к применению.
15. Способ изготовления водного раствора фармацевтического средства по любому из предыдущих пунктов, включающий стадии способа
(1) образования комплекса радионуклида 177Lu и связывающегося с рецептором соматостатина пептида, соединенного с хелатообразователем DOTA, посредством
(1.1) получения водного раствора, содержащего радионуклид;
(1.2) получения водного раствора, содержащего связывающийся с рецептором соматостатина пептид, соединенный с хелатообразователем, и по меньшей мере один стабилизатор, препятствующий радиолитическому разложению; и
(1.3) смешивания растворов, полученных на стадиях (1.1) и (1.2), и нагревания полученной смеси;
(2) разбавления раствора комплекса, полученного на стадии (1), посредством
(2.1) получения водного раствора для разбавления, необязательно содержащего по меньшей мере один стабилизатор, препятствующий радиолитическому разложению; и
(2.2.) смешивания раствора комплекса, полученного на стадии (1), с раствором для разбавления, полученным на стадии (2.1), с получением конечного раствора;
где если раствор, полученный на (1.2), содержит только один стабилизатор, то раствор, полученный на (2.1), содержит по меньшей мере один стабилизатор,
указанные стабилизаторы присутствуют в общей концентрации, составляющей от 0,5 до 10,0 мг/мл, и
указанный водный раствор фармацевтического средства содержит менее 1% этанола.
16. Способ по п. 15, где раствор, полученный на стадии (1.2), содержит по меньшей мере один стабилизатор, и раствор, полученный на стадии (2.1), содержит по меньшей мере один стабилизатор.
17. Способ по п. 15, где раствор, полученный на стадии (1.2), содержит по меньшей мере стабилизатор, представляющий собой гентизиновую кислоту, и раствор, полученный на стадии (2.1), содержит по меньшей мере стабилизатор, представляющий собой аскорбиновую кислоту.
18. Способ по п. 15, где раствор, полученный на стадии (1.2), содержит только один стабилизатор, который представляет собой гентизиновую кислоту, и раствор, полученный на стадии (2.1), содержит только один стабилизатор, который представляет собой аскорбиновую кислоту.
19. Способ по любому из пп. 15-18, где раствор, полученный на стадии (1.2), содержит стабилизатор/стабилизаторы в общей концентрации от 15 до 50 мг/мл, предпочтительно от 20 до 40 мг/мл.
20. Способ по любому из пп. 15-18, где раствор, полученный на стадии (1.2), содержит только один стабилизатор, который представляет собой гентизиновую кислоту, в концентрации от 20 до 40 мг/мл, предпочтительно от 25 до 35 мг/мл.
21. Способ по любому из пп. 15-20, где раствор на стадии (1.2) дополнительно содержит буфер, предпочтительно ацетатный буфер.
22. Способ по любому из пп. 15-21, где на стадии (1.3) полученную смесь нагревают до температуры от 70 до 99°C, предпочтительно от 90 до 98°C, в течение от 2 до 59 мин, предпочтительно от 10 до 15 мин.
23. Способ по любому из пп. 15-22, где раствор на стадии (2.1) дополнительно содержит диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA) или ее соль.
24. Способ по любому из пп. 15-23, дополнительно включающий стадии способа
(3) пропускания раствора, полученного на стадии (2), через фильтр с размером пор 0,2 мкм:
(4) распределения отфильтрованного раствора, полученного на стадии (3), в контейнеры для единицы дозы в объеме, необходимом для доставки радиоактивной дозы, составляющей от 5,0 до 10 МБк, предпочтительно от 7,0 до 8,0 МБк, более предпочтительно от 7,3 до 7,7 МБк, еще более предпочтительно 7,4-7,5 МБк, предпочтительно указанный объем составляет от 10 до 50 мл, более предпочтительно от 15 до 30 мл, еще более предпочтительно от 20 до 25 мл.
25. Способ по любому из пп. 15-24, где раствор на стадии (1.1) содержит LuCl3 и HCl.
26. Способ по любому из пп. 15-25, где раствор на стадии (1.2) содержит DOTA-TATE или DOTA-TOC, гентизиновую кислоту, уксусную кислоту и ацетат натрия.
27. Способ по любому из пп. 15-26, где раствор на стадии (2.1) содержит DTPA и аскорбиновую кислоту.
28. Способ по любому из пп. 24-27, где контейнеры для единицы дозы на стадии (4) представляют собой флаконы, укупоренные пробкой, помещенные в свинцовый контейнер.
29. Водный раствор фармацевтического средства, полученный с помощью способа по любому из пп. 15-28.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16/045,484 | 2018-07-25 | ||
| IBPCT/IB2018/055575 | 2018-07-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021101166A true RU2021101166A (ru) | 2022-08-25 |
| RU2789366C2 RU2789366C2 (ru) | 2023-02-02 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112969675B (zh) | 用于合成放射性核素络合物的方法 | |
| JP7358451B2 (ja) | 安定な濃厚放射性核種錯体溶液 | |
| JP2023117417A5 (ru) | ||
| EP2157583A1 (en) | Strontium-82/rubidium-82 generator, method for producing a rubidium-82 comprising diagnostic agent, said diagnostic agent and its use in medicine | |
| US20210379212A1 (en) | Stable, concentrated radionuclide complex solutions | |
| HRP20250912T1 (hr) | Stabilne, koncentrirane otopine radionuklidnih kompleksa | |
| JP2025111424A5 (ru) | ||
| US20090155167A1 (en) | Automated method | |
| Eersels et al. | Manufacturing I‐123‐labelled radiopharmaceuticals. pitfalls and solutions | |
| CN106999603A (zh) | 从放射性药物中除去乙醛的方法 | |
| CN103889930A (zh) | 用于制备68Ga络合物的工艺 | |
| JP2009229201A (ja) | Ｇａのイオンを単離する方法とそのための装置 | |
| JP2015516457A (ja) | 放射性医薬品の製造用キット及び製造方法 | |
| JP2025506322A (ja) | 放射性核種錯体の大規模合成のための方法 | |
| RU2021101166A (ru) | Стабильные концентрированные растворы комплексов радионуклидов | |
| CN109437343A (zh) | 一种高锝酸钠溶液的制备方法 | |
| JP2025521871A (ja) | 化合物ｉの液体組成物、調製方法及びその使用 | |
| RU2021101167A (ru) | Стабильные концентрированные растворы комплексов радионуклидов | |
| RU2826739C2 (ru) | Способы синтеза радионуклидного комплекса | |
| JP2025183243A (ja) | 安定な濃厚放射性核種錯体溶液 | |
| TWI905175B (zh) | 放射性標記psma結合配位體的方法及其套組 | |
| RU2216516C2 (ru) | Способ получения раствора хлорида стронция с радионуклидом стронция-89 | |
| RU2846977C1 (ru) | Способы мечения радиоактивными изотопами psma-связывающих лигандов и наборы для их осуществления | |
| JP2023135733A (ja) | ジルコニウム錯体およびその合成方法 | |
| CN116585888A (zh) | 一种基于140Nd-140Pr发生器分离140Pr的方法 |