[go: up one dir, main page]

RU2020124097A - НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ДОМЕНА BTB Keap1 - Google Patents

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ДОМЕНА BTB Keap1 Download PDF

Info

Publication number
RU2020124097A
RU2020124097A RU2020124097A RU2020124097A RU2020124097A RU 2020124097 A RU2020124097 A RU 2020124097A RU 2020124097 A RU2020124097 A RU 2020124097A RU 2020124097 A RU2020124097 A RU 2020124097A RU 2020124097 A RU2020124097 A RU 2020124097A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
disease
compound
Prior art date
Application number
RU2020124097A
Other languages
English (en)
Inventor
Йохан БАРТОЛОМЕУС
Роланд Бюрли
Ребекка ДЖАРВИС
Шон ДЖОНСТОН
Тор ОСТЕНФЕЛЬД
Ина ТЕРСТИГЕ
Массимилиано ТРАВАЛЬИ
Стефане ТУРКОТТЕ
Original Assignee
Медиммьюн Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Медиммьюн Лимитед filed Critical Медиммьюн Лимитед
Publication of RU2020124097A publication Critical patent/RU2020124097A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Claims (102)

1. Соединение формулы (I’)
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, где
X выбран из -C(O)- и -S(O)2-;
каждый из R1 и R2 независимо выбран из H и C1-6алкила; или R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спироциклоалкильное или спирогетероциклоалкильное кольцо;
R3 выбран из гидроксила и необязательно замещенного алкокси;
R4 выбран из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой -C(O)-.
3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой -S(O)2-.
4. Соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1 и R2 представляет собой H.
5. Соединение формулы (I)
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемая соль, где
каждый из R1 и R2 независимо выбран из C1-6алкила; или R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спироциклоалкильное или спирогетероциклоалкильное кольцо;
R3 выбран из гидроксила и необязательно замещенного алкокси;
R4 выбран из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
6. Соединение формулы (I)
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемая соль, где
каждый из R1 и R2 независимо выбран из C1-6алкила; или R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спироциклоалкильное кольцо;
R3 выбран из гидроксила и необязательно замещенного алкокси;
R4 выбран из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
7. Соединение по любому из предыдущих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где
R4 выбран из необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридинила, необязательно замещенного изохинолинила, необязательно замещенного пиразинила, необязательно замещенного тиофенила и необязательно замещенного тиазолила.
8. Соединение по п. 7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой необязательно замещенный пиридинил.
9. Соединение по любому из предыдущих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где
R4 необязательно замещен одним или несколькими R5; и
R5, независимо для каждого случая, выбран из галогена, CN, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного алкилсульфонила, необязательно замещенного алкоксила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкенила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
10. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 замещен одним или двумя R5.
11. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 замещен двумя R5.
12. Соединение по любому из пп. 9-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5, независимо для каждого случая, выбран из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного алкоксила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкенила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиразолила, необязательно замещенного пиридинила, необязательно замещенного тиазолила, необязательно замещенного имидазолила, необязательно замещенного пиримидинила, необязательно замещенного изоксазолила, необязательно замещенного изотиазолила и необязательно замещенного триазолопиридинила.
13. Соединение по любому из пп. 9-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5, независимо для каждого случая, выбран из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкоксила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
14. Соединение по п. 13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5, независимо для каждого случая, выбран из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкоксила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиразолила, необязательно замещенного пиридинила и необязательно замещенного тиазолила.
15. Соединение по п. 14 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5, независимо для каждого случая, выбран из галогена и необязательно замещенного алкила.
16. Соединение по любому из пп. 9-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R5, независимо для каждого случая, необязательно замещен одним или несколькими R6; и
R6, независимо для каждого случая, выбран из галогена, CN, оксо, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилсульфонила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, арила и гетероарила.
17. Соединение по п. 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R6, независимо для каждого случая, выбран из галогена, CN, оксо, алкила, алкокси, алкилсульфонила и циклоалкила.
18. Соединение по п. 17 или его фармацевтически приемлемая соль, где R6, независимо для каждого случая, выбран из галогена, алкила и алкилсульфонила.
19. Соединение формулы (Ia)
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемая соль, где
каждый из R1 и R2 независимо выбран из C1-6алкила; или R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спироциклоалкильное или спирогетероциклоалкильное кольцо;
R3 выбран из гидроксила и необязательно замещенного алкокси;
R5, независимо для каждого случая, выбран из галогена, CN, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного алкилсульфонила, необязательно замещенного алкоксила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкенила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и
p выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
20. Соединение формулы (Ia)
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемая соль, где
каждый из R1 и R2 независимо выбран из C1-6алкила; или R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спироциклоалкильное кольцо;
R3 выбран из гидроксила и необязательно замещенного алкокси;
R5, независимо для каждого случая, выбран из галогена, CN, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного алкилсульфонила, необязательно замещенного алкоксила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкенила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и
p выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
21. Соединение по п. 19 или 20 или его фармацевтически приемлемая соль, где p выбран из 1 и 2.
22. Соединение по п. 21 или его фармацевтически приемлемая соль, где p равняется 2.
23. Соединение по любому из пп. 19-22 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5, независимо для каждого случая, выбран из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного алкоксила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкенила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиразолила, необязательно замещенного пиридинила, необязательно замещенного тиазолила, необязательно замещенного имидазолила, необязательно замещенного пиримидинила, необязательно замещенного изоксазолила, необязательно замещенного изотиазолила и необязательно замещенного триазолопиридинила.
24. Соединение по любому из пп. 19-22 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5, независимо для каждого случая, выбран из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкоксила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
25. Соединение по п. 24 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5, независимо для каждого случая, выбран из галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкоксила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиразолила, необязательно замещенного пиридинила и необязательно замещенного тиазолила.
26. Соединение по п. 25 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5, независимо для каждого случая, выбран из галогена и необязательно замещенного алкила.
27. Соединение по п. 19 или 20 или его фармацевтически приемлемая соль, где p равняется 2, и R5, независимо для каждого случая, выбран из галогена и необязательно замещенного алкила.
28. Соединение по п. 27 или его фармацевтически приемлемая соль, где в одном случае R5 представляет собой галоген, и в другом случае R5 представляет собой необязательно замещенный алкил.
29. Соединение по п. 28 или его фармацевтически приемлемая соль, где в одном случае R5 представляет собой -F, и в другом случае R5 представляет собой -CH(F)2.
30. Соединение по любому из пп. 19-25 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R5, независимо для каждого случая, необязательно замещен одним или несколькими R6; и
R6, независимо для каждого случая, выбран из галогена, CN, оксо, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилсульфонила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, арила и гетероарила.
31. Соединение по п. 30 или его фармацевтически приемлемая соль, где R6, независимо для каждого случая, выбран из галогена, CN, оксо, алкила, алкокси, алкилсульфонила и циклоалкила.
32. Соединение по п. 31 или его фармацевтически приемлемая соль, где R6, независимо для каждого случая, выбран из галогена, алкила и алкилсульфонила.
33. Соединение по любому из пп. 1-3 и пп. 5-32 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из C1-4алкила.
34. Соединение по п. 33 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из метила и этила.
35. Соединение по п. 34 или его фармацевтически приемлемая соль, где оба из R1 и R2 представляют собой метил.
36. Соединение по любому из пп. 1-3 и пп. 5-32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спироциклопропильное, спироциклобутильное или спироциклопентильное кольцо.
37. Соединение по п. 36 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спироциклопропильное или спироциклопентильное кольцо.
38. Соединение по п. 37 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спироциклопропильное кольцо.
39. Соединение по любому из предыдущих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой необязательно замещенный алкокси.
40. Соединение по п. 39 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой метокси.
41. Соединение по п. 39 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой трифторметокси.
42. Соединение по п. 39 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой метокси-d 3 .
43. Соединение, выбранное из любого из соединений 1-57, 59-94, 96, 98-120, 122-137, 139-158, 160-212 и 214-240 и их фармацевтически приемлемых солей.
44. Соединение, которое представляет собой соединение 14
Figure 00000005
(14) или его фармацевтически приемлемую соль.
45. Соединение, которое представляет собой соединение 42
Figure 00000006
(42) или его фармацевтически приемлемую соль.
46. Соединение, которое представляет собой соединение 163
Figure 00000007
(163) или его фармацевтически приемлемую соль.
47. Соединение, которое представляет собой соединение 186
Figure 00000008
(186) или его фармацевтически приемлемую соль.
48. Соединение, которое представляет собой соединение 194
Figure 00000009
(194) или его фармацевтически приемлемую соль.
49. Фармацевтическая композиция, содержащая (a) соединение по любому из предыдущих пунктов и (b) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
50. Соединение по любому из пп. 1-48 или фармацевтическая композиция по п. 49 для применения в качестве лекарственного препарата.
51. Способ лечения заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активатора транскрипции Nrf2, содержащего по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-48 или фармацевтическую композицию по п. 49.
52. Способ ингибирования белка Keap1, включающий приведение в контакт клетки с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-48 или фармацевтической композиции по п. 49.
53. Способ лечения нейродегенеративного нарушения у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-48 или фармацевтической композиции по п. 49.
54. Способ по п. 53, где нейродегенеративное нарушение выбрано из болезни Альцгеймера (AD), болезни Паркинсона (PD), болезни Хантингтона (HD) и других заболеваний, обусловленных CAG-триплетными (или полиглутаминовыми) повторами, амиотрофического латерального склероза (ALS; болезни Лу Герига), болезни диффузных телец Леви, хореи-акантоцитоза, первичного латерального склероза, рассеянного склероза (MS), лобно-височной деменции, атаксии Фридрейха, острой травмы головы и эпилепсии (подавления активации микроглии).
55. Способ по п. 54, где нарушение представляет собой болезнь Паркинсона.
56. Способ лечения воспалительного нарушения у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-48 или фармацевтической композиции по п. 49.
57. Способ по п. 56, где воспалительное нарушение выбрано из (i) респираторных заболеваний; (ii) сердечно-сосудистого заболевания; (iii) метаболического заболевания; (iv) полиорганной недостаточности, развивающейся вследствие системного сепсиса и/или обширной травмы; (v) воспалительного артрита, (vi) воспалительного заболевания кишечника (IBD) и (vii) воспалительных заболеваний кожи.
58. Способ по п. 57, где респираторное заболевание выбрано из хронической обструктивной болезни легких (COPD), астмы, идиопатического легочного фиброза и лучевого пневмонита.
59. Способ по п. 57, где сердечно-сосудистое заболевание выбрано из атеросклеротического заболевания.
60. Способ по п. 57, где метаболическое заболевание выбрано из острого повреждения почки, хронического заболевания почки, острого повреждения печени и хронической печеночной недостаточности.
61. Способ по п. 57, где воспалительный артрит представляет собой подагру.
62. Способ по п. 57, где воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона или язвенный колит.
63. Способ по п. 57, где воспалительное заболевание кожи представляет собой атопический дерматит.
64. Способ лечения аутоиммунного нарушения у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-48 или фармацевтической композиции по п. 49.
65. Способ по п. 64, где аутоиммунное нарушение выбрано из системной красной волчанки (SLE), синдрома Шегрена, ревматоидного артрита, псориатического артрита, псориаза и миозита.
66. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-48 или фармацевтической композиции по п. 49.
67. Способ по п. 66, где рак выбран из рака легкого, рака молочной железы, рака желудка, колоректального рака, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака желчного пузыря, рака яичника, рака печени, карциномы пищевода, глиомы, плоскоклеточной карциномы пищевода, рака поджелудочной железы, рака эндометрия, папиллярного рака, видов рака головы и шеи, рака кожи, гепатоклеточной карциномы и карциномы почки и мочевого пузыря.
68. Способ лечения осложнений или вредных последствий у субъекта, возникающих вследствие образования реакционноспособных молекул окислителя (ROS) или окислительного повреждения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-48 или фармацевтической композиции по п. 49.
69. Способ по п. 68, где образование реакционноспособных молекул окислителя (ROS) или окислительное повреждение являются результатом экстракорпоральной мембранной оксигенации (ECMO), сердечно-легочного шунтирования (CBP), заместительной почечной терапии, для которой необходим экстракорпоральный контур, или пересадки сердца, почки или печени.
70. Способ по п. 69, где заместительная почечная терапия, для которой необходим экстракорпоральный контур, выбрана из гемодиализа, гемофильтрации и гемодиафильтрации.
71. Применение соединения по любому из пп. 1-48 или фармацевтической композиции по п. 49 в получении лекарственного препарата для лечения нейродегенеративного нарушения.
72. Применение по п. 71, где нейродегенеративное нарушение выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера (AD), болезни Паркинсона (PD), болезни Хантингтона (HD) и других заболеваний, обусловленных CAG-триплетными (или полиглутаминовыми) повторами, амиотрофического латерального склероза (ALS; болезни Лу Герига), болезни диффузных телец Леви, хореи-акантоцитоза, первичного латерального склероза, рассеянного склероза (MS), лобно-височной деменции, атаксии Фридрейха, острой травмы головы и эпилепсии (подавления активации микроглии).
73. Применение соединения по любому из пп. 1-48 или фармацевтической композиции по п. 49 в получении лекарственного препарата для лечения заболевания у пациента, нуждающегося в этом.
74. Применение по п. 73, где заболевание выбрано из болезни Альцгеймера (AD), болезни Паркинсона (PD), болезни Хантингтона (HD) и других заболеваний, обусловленных CAG-триплетными (или полиглутаминовыми) повторами, амиотрофического латерального склероза (ALS; болезни Лу Герига), болезни диффузных телец Леви, хореи-акантоцитоза, первичного латерального склероза, рассеянного склероза (MS), лобно-височной деменции, атаксии Фридрейха, острой травмы головы и эпилепсии (подавления активации микроглии).
75. Способ лечения заболевания или нарушения у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение соединения по любому из пп. 1-48 или фармацевтической композиции по п. 49.
76. Способ по п. 75, где заболевание или нарушение выбрано из болезни Альцгеймера (AD), болезни Паркинсона (PD), болезни Хантингтона (HD) и других заболеваний, обусловленных CAG-триплетными (или полиглутаминовыми) повторами, амиотрофического латерального склероза (ALS; болезни Лу Герига), болезни диффузных телец Леви, хореи-акантоцитоза, первичного латерального склероза, рассеянного склероза (MS), лобно-височной деменции, атаксии Фридрейха, острой травмы головы и эпилепсии (подавления активации микроглии.
77. Способ по п. 76, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.
RU2020124097A 2017-12-22 2018-12-20 НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ДОМЕНА BTB Keap1 RU2020124097A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762609463P 2017-12-22 2017-12-22
US62/609,463 2017-12-22
PCT/EP2018/086436 WO2019122265A1 (en) 2017-12-22 2018-12-20 Small molecule modulators of the btb domain of keap1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2020124097A true RU2020124097A (ru) 2022-01-24

Family

ID=64959339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020124097A RU2020124097A (ru) 2017-12-22 2018-12-20 НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ДОМЕНА BTB Keap1

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11479539B2 (ru)
EP (1) EP3728190A1 (ru)
JP (1) JP2021506916A (ru)
KR (1) KR20200104335A (ru)
CN (1) CN111491922A (ru)
AR (1) AR113995A1 (ru)
AU (1) AU2018386464B2 (ru)
BR (1) BR112020012476A2 (ru)
CA (1) CA3085097A1 (ru)
RU (1) RU2020124097A (ru)
TW (1) TW201938159A (ru)
UY (1) UY38027A (ru)
WO (1) WO2019122265A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3833662T (pt) 2018-08-20 2024-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores da interação proteína-proteína keap1-nrf2
MX2023000779A (es) * 2020-07-16 2023-02-22 Merck Sharp & Dohme Llc Derivados de cianoenona ciclicos como moduladores de keap1.
CN120530096A (zh) * 2022-09-29 2025-08-22 维维迪昂疗法有限公司 作为keap1调节剂的n-丙烯酰吗啉衍生物及其用途
WO2024259171A2 (en) * 2023-06-14 2024-12-19 Vividion Therapeutics, Inc. Keap1 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4172896A (en) 1978-06-05 1979-10-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
US5122733A (en) 1986-01-15 1992-06-16 Karel Havel Variable color digital multimeter
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
US5541231A (en) 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
US5358970A (en) 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
JPH07304707A (ja) * 1994-05-13 1995-11-21 Rikagaku Kenkyusho アブシジン酸誘導体の製造方法
DK1348427T3 (da) 1997-07-29 2008-06-30 Alcon Lab Inc Oftalmiske sammensætninger indeholdende galactomannanpolymerer og borater
US6110973A (en) 1998-01-29 2000-08-29 Sepracor Methods for treating obesity and weight gain using optically pure (-)-bupropion
US8889112B2 (en) 1999-09-16 2014-11-18 Ocularis Pharma, Llc Ophthalmic formulations including selective alpha 1 antagonists
ES2288607T3 (es) * 2002-01-24 2008-01-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Dihidrotiazina y dihidrotiopirano oxazolidinonas antimicrobianas.
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
ES2593113T3 (es) 2003-08-07 2016-12-05 Allergan, Inc. Composiciones para el suministro de agentes terapéuticos en los ojos y métodos para obtener y usar los mismos
US20050059744A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
WO2013067036A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
RU2545758C1 (ru) 2014-03-20 2015-04-10 Общество с ограниченной ответственностью "Алион" Бициклические пиримидины или их фармацевтически приемлемые соли-активаторы антиоксидантной программы и их применение в качестве цитопротекторов

Also Published As

Publication number Publication date
US20210094931A1 (en) 2021-04-01
UY38027A (es) 2019-07-31
US11479539B2 (en) 2022-10-25
JP2021506916A (ja) 2021-02-22
US20230121578A1 (en) 2023-04-20
BR112020012476A2 (pt) 2020-11-24
AR113995A1 (es) 2020-07-08
CA3085097A1 (en) 2019-06-27
EP3728190A1 (en) 2020-10-28
AU2018386464A1 (en) 2020-07-30
AU2018386464B2 (en) 2021-08-05
KR20200104335A (ko) 2020-09-03
WO2019122265A1 (en) 2019-06-27
CN111491922A (zh) 2020-08-04
TW201938159A (zh) 2019-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2020124097A (ru) НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ДОМЕНА BTB Keap1
EP3820860B1 (en) Pyridazine compounds for inhibiting nav1.8
JP2020529405A5 (ru)
JP2020528889A5 (ru)
JP2020537657A5 (ru)
JP2017531002A5 (ru)
JP2019518071A5 (ru)
CN110770233A (zh) 稠合双环类化合物及其在药物中的应用
CN111836814A (zh) 稠环化合物、其制备方法及用途
JP2010526807A5 (ru)
BR112020008457A2 (pt) compostos bicíclicos em ponte como moduladores de receptor de farnesoide x
JP2016537389A5 (ru)
JPH11302173A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2017504650A5 (ru)
JP2018510191A5 (ru)
JP2011523945A5 (ru)
WO2016044331A1 (en) Bicyclic compounds
JP2018536648A5 (ru)
JP2017502092A5 (ru)
CN106660974A (zh) 含氨磺酰基的1,2,5‑噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2021512114A5 (ru)
JP2015508085A5 (ru)
RU2017136715A (ru) Производное имидазоизоиндола, способ его получения и медицинское применение
JP2020529988A5 (ru)
JP2020503332A5 (ru)