[go: up one dir, main page]

RU2020112387A - Специфический активатор akt3 и его применение - Google Patents

Специфический активатор akt3 и его применение Download PDF

Info

Publication number
RU2020112387A
RU2020112387A RU2020112387A RU2020112387A RU2020112387A RU 2020112387 A RU2020112387 A RU 2020112387A RU 2020112387 A RU2020112387 A RU 2020112387A RU 2020112387 A RU2020112387 A RU 2020112387A RU 2020112387 A RU2020112387 A RU 2020112387A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
aryl
heteroaryl
subject
Prior art date
Application number
RU2020112387A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2020112387A3 (ru
RU2815372C2 (ru
Inventor
Самир КХЛЕИФ
Микаэл МКРТИЧЯН
Original Assignee
Огаста Юниверсити Рисерч Инститьют, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Огаста Юниверсити Рисерч Инститьют, Инк. filed Critical Огаста Юниверсити Рисерч Инститьют, Инк.
Publication of RU2020112387A publication Critical patent/RU2020112387A/ru
Publication of RU2020112387A3 publication Critical patent/RU2020112387A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2815372C2 publication Critical patent/RU2815372C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/10—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K40/11—T-cells, e.g. tumour infiltrating lymphocytes [TIL] or regulatory T [Treg] cells; Lymphokine-activated killer [LAK] cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/20—Cellular immunotherapy characterised by the effect or the function of the cells
    • A61K40/22—Immunosuppressive or immunotolerising
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
    • A61K40/41—Vertebrate antigens
    • A61K40/416—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
    • A61K40/41—Vertebrate antigens
    • A61K40/42—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
    • A61K40/41—Vertebrate antigens
    • A61K40/42—Cancer antigens
    • A61K40/4242—Transcription factors, e.g. SOX or c-MYC
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Claims (54)

1. Соединение формулы I:
Figure 00000001
Формула I
или его фармацевтически приемлемый энантиомер, соль или сольват,
где кольца A, B и C независимо представляют собой шестичленные арильные или N-содержащие гетероарильные моно- или бициклические кольцевые системы, содержащие ноль или большее количество N-атомов, таких как фенил, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, триазин, хинолин, хиназолин, изохинолин, нафталин, нафтиридин, индол, изоиндол, циннолин, фталазин, хиноксалин, птеридин, пурин и бензимидазол.
R1 выбирают из -(C1-C30)-алкила, -(C3-C12)-циклоалкила, -(C3-C12)-гетероциклоалкила, -(C6-C20)-арила, или -(C3-C20)-гетероарильных групп необязательно замещенных одним или большим количеством заместителей, выбранных из -(C1-C12)-алкила, -(C3-C12)-циклоалкила, -(C3-C12)-гетероциклоалкила, -O-(C1-C12)-алкила, -O-(C1-C12)-алкил-(C6-C20)-арила, -O-(C3-C12)-циклоалкила, -S-(C1-C12)-алкила, -S-(C3-C12)-циклоалкила, -COO-(C1-C12)-алкила, -COO-(C3-C12)-циклоалкила, -CONH-(C1-C12)-алкила, -CONH-(C3-C12)-циклоалкила, -CO-(C1-C12)-алкила, -CO-(C3-C12)-циклоалкила, -N-[(C1-C12)-алкил]2, -(C6-C20)-арила, -(C6-C20)-арил-(C1-C12)-алкила, -(C6-C20)-арил-O-(C1-C12)-алкила, -(C3-C20)-гетероарила, -(C3-C20)-гетероарил-(C1-C12)-алкила, -(C3-C20)-гетероарил-O-(C1-C12)-алкила, -COOH, -OH, -SH, -SO3H, -CN, -NH2, или галогена;
X, Y и Z независимо выбирают из =O, -NH, -S, -N-(C1-C30)-алкила или -(C1-C30)-арила;
R2 выбирают из -(C1-C30)-алкила, =O, -OH, -SO2, -SO, или -SOCH3; и
R3 выбирают из -(C1-C30)-алкила, -(C3-C12)-циклоалкила, -(C3-C12)-гетероциклоалкила, -(C6-C20)-арила, или -(C3-C20)-гетероарильных групп, необязательно замещенных одним или большим количеством заместителей, выбранных из -(C1-C12)-алкила, -(C3-C12)-циклоалкила, -(C3-C12)-гетероциклоалкила, -O-(C1-C12)-алкила, -O-(C1-C12)-алкила-(C6-C20)-арила, -O-(C3-C12)-циклоалкила, -S-(C1-C12)-алкила, -S-(C3-C12)-циклоалкила, -COO-(C1-C12)-алкила, -COO-(C3-C12)-циклоалкила, -CONH-(C1-C12)-алкила, -CONH-(C3-C12)-циклоалкила, -CO-(C1-C12)-алкила, -CO-(C3-C12)-циклоалкила, -N-[(C1-C12)-алкил]2, -(C6-C20)-арила, -(C6-C20)-арил-(C1-C12)-алкила, -(C6-C20)-арил-O-(C1-C12)-алкила, -(C3-C20)-гетероарила, -(C3-C20)-гетероарил-(C1-C12)-алкила, -(C3-C20)-гетероарил-O-(C1-C12)-алкила, -COOH, -OH, -SH, -SO3H, -CN, -NH2, или галогена.
2. Соединение формулы II:
Figure 00000002
Формула II
или его фармацевтически приемлемый энантиомер, соль или сольват, где:
R1 выбирают из -(C1-C30)-алкила, -(C3-C12)-циклоалкила, -(C3-C12)-гетероциклоалкила, -(C6-C20)-арила, или -(C3-C20)-гетероарильных групп необязательно замещенных одним или большим количеством заместителей, выбранных из -(C1-C12)-алкила, -(C3-C12)-циклоалкила, -(C3-C12)-гетероциклоалкила, -O-(C1-C12)-алкила, -O-(C1-C12)-алкил-(C6-C20)-арила, -O-(C3-C12)-циклоалкила, -S-(C1-C12)-алкила, -S-(C3-C12)-циклоалкила, -COO-(C1-C12)-алкила, -COO-(C3-C12)-циклоалкила, -CONH-(C1-C12)-алкила, -CONH-(C3-C12)-циклоалкила, -CO-(C1-C12)-алкила, -CO-(C3-C12)-циклоалкила, -N-[(C1-C12)-алкил]2, -(C6-C20)-арила, -(C6-C20)-арил-(C1-C12)-алкила, -(C6-C20)-арил-O-(C1-C12)-алкила, -(C3-C20)-гетероарила, -(C3-C20)-гетероарил-(C1-C12)-алкила, -(C3-C20)-гетероарил-O-(C1-C12)-алкила, -COOH, -OH, -SH, -SO3H, -CN, -NH2, или галогена;
X, Y и Z независимо выбирают из -O, -NH, -S, -N-(C1-C30)-алкила или -(C1-C30)-арила;
R2 выбирают из -(C1-C30)-алкила, =O, -OH, -SO2, -SO, или -SOCH3; и
R3 выбирают из -(C1-C30)-алкила, -(C3-C12)-циклоалкила, -(C3-C12)-гетероциклоалкила, -(C6-C20)-арила, или -(C3-C20)-гетероарильных групп, необязательно замещенных одним или большим количеством заместителей, выбранных из -(C1-C12)-алкила, -(C3-C12)-циклоалкила, -(C3-C12)-гетероциклоалкила, -O-(C1-C12)-алкила, -O-(C1-C12)-алкила-(C6-C20)-арила, -O-(C3-C12)-циклоалкила, -S-(C1-C12)-алкила, -S-(C3-C12)-циклоалкила, -COO-(C1-C12)-алкила, -COO-(C3-C12)-циклоалкила, -CONH-(C1-C12)-алкила, -CONH-(C3-C12)-циклоалкила, -CO-(C1-C12)-алкила, -CO-(C3-C12)-циклоалкила, -N-[(C1-C12)-алкил]2, -(C6-C20)-арила, -(C6-C20)-арил-(C1-C12)-алкила, -(C6-C20)-арил-O-(C1-C12)-алкила, -(C3-C20)-гетероарила, -(C3-C20)-гетероарил-(C1-C12)-алкила, -(C3-C20)-гетероарил-O-(C1-C12)-алкила, -COOH, -OH, -SH, -SO3H, -CN, -NH2, или галогена.
3. Соединение формулы III:
Figure 00000003
Формула III
или его фармацевтически приемлемый энантиомер, соль или сольват, где:
R1 выбирают из -(C1-C30)-алкила, -(C3-C12)-циклоалкила, -(C3-C12)-гетероциклоалкила, -(C6-C20)-арила, или -(C3-C20)-гетероарильных групп необязательно замещенных одним или большим количеством заместителей, выбранных из -(C1-C12)-алкила, -(C3-C12)-циклоалкила, -(C3-C12)-гетероциклоалкила, -O-(C1-C12)-алкила, -O-(C1-C12)-алкил-(C6-C20)-арила, -O-(C3-C12)-циклоалкила, -S-(C1-C12)-алкила, -S-(C3-C12)-циклоалкила, -COO-(C1-C12)-алкила, -COO-(C3-C12)-циклоалкила, -CONH-(C1-C12)-алкила, -CONH-(C3-C12)-циклоалкила, -CO-(C1-C12)-алкила, -CO-(C3-C12)-циклоалкила, -N-[(C1-C12)-алкил]2, -(C6-C20)-арила, -(C6-C20)-арил-(C1-C12)-алкила, -(C6-C20)-арил-O-(C1-C12)-алкила, -(C3-C20)-гетероарила, -(C3-C20)-гетероарил-(C1-C12)-алкила, -(C3-C20)-гетероарил-O-(C1-C12)-алкила, -COOH, -OH, -SH, -SO3H, -CN, -NH2, или галогена;
X, Y и Z независимо выбирают из -O, -NH, -S, -N-(C1-C30)-алкила или -(C1-C30)-арила;
R2 выбирают из -(C1-C30)-алкила, =O, -OH, -SO2, -SO, или -SOCH3; и
R4 выбирают из -(C1-C12)-алкила, -(C3-C12)-циклоалкила, -(C3-C12)-гетероциклоалкила, -O-(C1-C12)-алкила, -O-(C1-C12)-алкил-(C6-C20)-арила, -O-(C3-C12)-циклоалкила, -S-(C1-C12)-алкила, -S-(C3-C12)-циклоалкила, -COO-(C1-C12)-алкила, -COO-(C3-C12)-циклоалкила, -CONH-(C1-C12)-алкила, -CONH-(C3-C12)-циклоалкила, -CO-(C1-C12)-алкила, -CO-(C3-C12)-циклоалкила, -N-[(C1-C12)-алкил]2, -(C6-C20)-арила, -(C6-C20)-арил-(C1-C12)-алкила, -(C6-C20)-арил-O-(C1-C12)-алкила, -(C3-C20)-гетероарила, -(C3-C20)-гетероарил-(C1-C12)-алкила, -(C3-C20)-гетероарил-O-(C1-C12)-алкила, -COOH, -OH, -SH, -SO3H, -CN, -NH2, или галогена.
4. Соединение формулы IV:
Figure 00000004
Формула IV
или его энантиомер, полиморф или фармацевтически приемлемая соль.
5. Способ усиления иммуносупрессивного ответа у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту любого из соединений по пп. 1-4 или его энантиомера, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли, которые селективно активируют Akt3 в количестве, эффективном для усиления иммуносупрессивного ответа у указанного субъекта.
6. Способ по п. 5, в котором у указанного субъекта имеется воспалительное нарушение или заболевание.
7. Способ лечения воспалительного нарушения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей любое из соединений по пп. 1-4 или его энантиомер, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, которые селективно активируют Akt3 в количестве, эффективном для индукции, усиления или стимуляции иммуносупрессивного ответа у указанного субъекта.
8. Способ по любому из пп. 5-7, в котором указанное воспалительное нарушение или заболевание выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита, системной красной волчанки, гнездной алопеции, анкилозирующего спондилита, антифосфолипидного синдрома, аутоиммунной болезни Аддисона, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного заболевания внутреннего уха, аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (ALPS), аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры (ATP), болезни Бехчета, буллезного пемфигоида, кардиомиопатии, дерматита, ассоциированного со спру-целиакией, синдрома хронической усталости и иммунодефицита, синдрома (CFIDS), хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии, рубцового пемфигоида, холодовой агглютининовой болезни, синдрома Креста, болезни Крона, болезни Дего, дерматомиозита, дерматомиозита ювенильного, дискоидной волчанки, эссенциальной смешанной криоглобулинемии, фибромиалгии-фибромиозита, болезни Грейвса, болезни Гийена-Барре, тиреоидита Хашимото, идиопатического легочного фиброза, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ITP), IgA-нефропатии, инсулинозависимого диабета (тип I), ювенильного артрита, болезни Меньера, смешанного заболевания соединительной ткани, рассеяного склероза, миастении, ожирения, пузырчатки обыкновенной, пернициозной анемии, узелкового полиартериита, полихондрита, полигландулярного синдрома, ревматической полимиалгии, полимиозита и дерматомиозита, первичной агаммаглобулинемии, первичного билиарного цирроза, псориаза, феномена Рейно, синдрома Рейтера, ревматической лихорадки, саркоидоза, склеродермии, синдрома Шегрена, синдрома мышечной скованности, артериита Такаясу, височного артериита/гигантоклеточного артериита, язвенного колита, увеита, васкулита, витилиго и гранулематоза Вегенера.
9. Способ лечения аутоиммунного заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей любое из соединений по пп. 1-4 или его энантиомер, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, которые селективно ингибируют Akt3 в количестве, эффективном для индукции, стимуляции или усиления иммуносупрессивного ответа у указанного субъекта.
10. Способ по п. 9, в котором указанное аутоиммунное заболевание выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита, системной красной волчанки, гнездной алопеции, аутоиммунной болезни Аддисона, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного заболевания внутреннего уха, аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (ALPS), аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры (ATP), болезни Крона, рассеянного склероза и миастении.
11.Способ по любому из пп. 5-10, в котором иммуносупрессивный ответ, который усиливается, выбирают из группы, состоящей из иммуносупрессивной функции природной Treg (nTreg) и индукции превращения типовой T-клетки в индуцированную Treg (iTreg).
12.Способ по п. 11, в котором иммуносупрессивная функция nTreg представляет собой секрецию одного или большего количества противовоспалительных цитокинов.
13. Способ по п. 12, в котором противовоспалительным цитокином является IL-10, TGFβ или их комбинация.
14. Способ по любому из пп. 5-13, дополнительно включающий введение субъекту второго иммуносупрессивного агента.
15. Способ по п. 14, в котором указанный второй активный агент представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из преднизона, будесонида, преднизолона, циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, эверолимуса, азатиоприна, лефлуномида, микофенолата, абатацепта, адалимумаба, анакинры, цертолизумаба, этанерцепта, голимумаба, инфликсимаба, иксекизумаба, натализумаба, ритуксимаба, секукинумаба, тоцилизумаба, устекинумаба, ведолизумаба, базиликсимаба, даклизумаба и муромонаба.
16. Способ по любому из пп. 5-15, в котором любое одно из соединений по пп. 1-4 вводят в количестве, повышающем экспрессию FoxP3 на иммунных клетках.
17. Способ по п. 16, в котором иммунные клетки содержат iTreg.
18. Способ по любому из пп. 5-17, в котором любое одно из соединений по пп. 1-4 вводят в количестве, эффективном для увеличения пролиферации iTreg.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая любое из соединений по пп. 1-4 или его энантиомер, полиморф или фармацевтически приемлемую соль, а также вспомогательное вещество.
20. Композиция по п. 19, в которой любое из соединений по пп. 1-4 или его энантиомер, полиморф или фармацевтически приемлемая соль находятся в количестве, эффективном для усиления супрессивного иммунного ответа при введении субъекту, нуждающемуся в этом.
21. Способ усиления иммуносупрессивного ответа у субъекта, нуждающегося в этом, включающий приведение в контакт иммунных клеток ex vivo с любым из соединений по пп. 1-4 или его энантиомером, полиморфом или фармацевтически приемлемой солью в количестве, эффективном для увеличения экспрессии FoxP3 на иммунных клетках, и введения указанных приведенных в контакт иммунных клеток указанному субъекту.
22. Способ по п. 21, в котором указанные иммунные клетки включают аутологичные иммунные клетки.
23. Способ по п. 21 или 22, в котором указанные иммунные клетки включают Т-клетки.
24. Способ по п. 23, в котором указанные Т-клетки включают Treg.
25. Способ по п. 24, в котором указанные Treg включают iTreg.
26. Способ ингибирования или уменьшения отторжения трансплантата у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения эффективного количества любого из соединений по пп. 1-4 или его энантиомера, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли для повышения экспрессии FoxP3 на иммунных клетках указанного субъекта.
27. Способ лечения болезни «трансплантат против хозяина» у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения указанному субъекту эффективного количества любого из соединений по пп. 1-4 или его энантиомера, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли для повышения экспрессии FoxP3 на иммунных клетках указанного субъекта.
28. Способ лечения хронической инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения указанному субъекту эффективного количества любого из соединений по пп. 1-4 или его энантиомера, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли для повышения экспрессии FoxP3 на иммунных клетках указанного субъекта.
29. Способ лечения ожирения у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения указанному субъекту эффективного количества любого из соединений по пп. 1-4 или его энантиомера, полиморфа или фармацевтически приемлемой соли.
RU2020112387A 2017-09-07 2018-09-06 Специфический активатор akt3 и его применение RU2815372C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762555141P 2017-09-07 2017-09-07
US62/555,141 2017-09-07
US201862657345P 2018-04-13 2018-04-13
US62/657,345 2018-04-13
US201862659870P 2018-04-19 2018-04-19
US62/659,870 2018-04-19
PCT/US2018/049715 WO2019051063A1 (en) 2017-09-07 2018-09-06 Specific akt3 activator and uses thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2024106033A Division RU2024106033A (ru) 2017-09-07 2018-09-06 Специфический активатор akt3 и его применение

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2020112387A true RU2020112387A (ru) 2021-10-07
RU2020112387A3 RU2020112387A3 (ru) 2022-03-14
RU2815372C2 RU2815372C2 (ru) 2024-03-13

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
CA3074641A1 (en) 2019-03-14
IL305085A (en) 2023-10-01
JP2020533317A (ja) 2020-11-19
MX2024002012A (es) 2024-03-05
US11957673B2 (en) 2024-04-16
CO2020003120A2 (es) 2020-04-13
IL272909A (en) 2020-04-30
EP3678666B1 (en) 2025-07-09
CL2024001474A1 (es) 2024-11-08
IL272909B2 (en) 2024-01-01
IL272909B1 (en) 2023-09-01
AU2018329840A1 (en) 2020-03-19
RU2020112387A3 (ru) 2022-03-14
US20210113550A1 (en) 2021-04-22
EP3678666A1 (en) 2020-07-15
IL305085B2 (en) 2025-07-01
CN111093663A (zh) 2020-05-01
EP3678666A4 (en) 2021-06-09
CL2020000578A1 (es) 2020-12-11
AU2024219984A1 (en) 2024-10-17
MX2020002611A (es) 2020-07-13
EP4653429A1 (en) 2025-11-26
JP2023134731A (ja) 2023-09-27
US20250009735A1 (en) 2025-01-09
WO2019051063A1 (en) 2019-03-14
KR20200052304A (ko) 2020-05-14
BR112020003494A2 (pt) 2020-08-25
IL305085B1 (en) 2025-03-01
IL318939A (en) 2025-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023134731A5 (ru)
MX2022002271A (es) Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos utiles como activadores de celulas t.
EA202190137A1 (ru) Нафтиридиноновые соединения для применения в качестве активаторов t-клеток
RU2019131017A (ru) Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение
ATE381563T1 (de) 3-substitutierte-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkan und methoden zu deren verwendung
JP2009507030A5 (ru)
JP2015521039A5 (ru)
EA201891930A1 (ru) Способы лечения депрессии с использованием антагонистов орексиновых рецепторов-2
JP2017527561A5 (ru)
PE20140836A1 (es) Derivados de carboxamida y urea que contienen pirazol heteroaromatico sustituido como ligandos del receptor de vanilloide
JP2018522040A5 (ru)
JP2016515524A5 (ru)
JP2015534991A5 (ru)
EP1757594A4 (en) quinazoline derivative
MX379160B (es) Bifidobacterium longum capaz de modular beneficiosamente la respuesta inmune contra una infección respiratoria por virus.
JP2016522231A5 (ru)
JP2018514522A5 (ru)
JPWO2021127561A5 (ru)
JP2018502141A5 (ru)
RU2020112387A (ru) Специфический активатор akt3 и его применение
HK1201262A1 (en) Substituted benzylamine compounds, their use in medicine, and in particular the treatment of hepatitis c virus (hcv) infection
RU2024106033A (ru) Специфический активатор akt3 и его применение
JP2016533368A5 (ru)
JP2013523886A5 (ru)
JP2019516790A5 (ru)