RU2018131821A - Композиции и их применения - Google Patents
Композиции и их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018131821A RU2018131821A RU2018131821A RU2018131821A RU2018131821A RU 2018131821 A RU2018131821 A RU 2018131821A RU 2018131821 A RU2018131821 A RU 2018131821A RU 2018131821 A RU2018131821 A RU 2018131821A RU 2018131821 A RU2018131821 A RU 2018131821A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- paragraphs
- malignant tumor
- pro
- amino acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 110
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 32
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 26
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 claims 20
- 101001113483 Homo sapiens Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Proteins 0.000 claims 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 14
- 102100034671 L-lactate dehydrogenase A chain Human genes 0.000 claims 13
- 108010088350 Lactate Dehydrogenase 5 Proteins 0.000 claims 13
- 230000006536 aerobic glycolysis Effects 0.000 claims 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 11
- -1 1,2-dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 claims 10
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 claims 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 10
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 claims 9
- PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N alpha-D-ara-dHexp Natural products OCC1OC(O)CC(O)C1O PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 9
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 claims 8
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 claims 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 7
- AOUOVFRSCMDPFA-QSDJMHMYSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-carboxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O AOUOVFRSCMDPFA-QSDJMHMYSA-N 0.000 claims 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 5
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical group NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 4
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 claims 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 4
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims 3
- NQIHMZLGCZNZBN-PXNSSMCTSA-N Trp-Trp Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)N)C(O)=O)=CNC2=C1 NQIHMZLGCZNZBN-PXNSSMCTSA-N 0.000 claims 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims 3
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 3
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims 3
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 claims 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 3
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 claims 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 108010045269 tryptophyltryptophan Proteins 0.000 claims 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims 3
- MJIDYLIDXWGFRN-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[2-(diaminomethylidene)hydrazinyl]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NC(=N)NN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MJIDYLIDXWGFRN-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 2
- NNWQLZWAZSJGLY-VKHMYHEASA-N (2s)-2-azaniumyl-4-azidobutanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCN=[N+]=[N-] NNWQLZWAZSJGLY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 claims 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 claims 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical group C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HOKKHZGPKSLGJE-VKHMYHEASA-N (2s)-2-(methylamino)butanedioic acid Chemical group CN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- SGFJAJFBGVAOFW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-[[3-[(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)amino]-3-oxopropyl]amino]-4-oxobutyl]phenyl]methyl]propanedioic acid Chemical compound C1=C2SC(C)=NC2=CC=C1NC(=O)CCNC(=O)CCCC1=CC=C(CC(C(O)=O)C(O)=O)C=C1 SGFJAJFBGVAOFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JASNXOXPNZWQRV-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-naphthalen-2-ylpropanoate Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(CC(O)=O)N)=CC=C21 JASNXOXPNZWQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 claims 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 claims 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims 1
- 229940122261 Lactate dehydrogenase A inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 claims 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 1
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Claims (158)
1. Соединение, способное модулировать активность поли(АДФ-рибоза)полимеразы 1 (PARP-1) и/или лактатдегидрогеназы A (LDHA), где соединение содержит фрагмент в соответствии с формулой 1 или его соль, производное, пролекарственное средство или миметик.
Формула 1: [X1-X2-X3-X4-X3-X4-X3-],
где X1 представляет собой пептидный фрагмент, способный ингибировать расщепление PARP-1;
где X2 может отсутствовать или присутствовать; когда X2 присутствует, X2 выбирают из Val или Ser;
где одно из X3 и X4 выбирают из Trp-Trp и Ar1-Ar2;
где другое из X3 и X4 выбирают из Arg-Arg, Gpa-Gpa, Hca-Hca и Ar3-Ar4; и
где
Hca представляет собой аминокислотный остаток гомоцистеиновой кислоты;
Gpa представляет собой аминокислотный остаток гуанидинофенилаланина;
каждое из Ar1, Ar2, Ar3 и Ar4 представляет собой аминокислотный остаток, имеющий арильную боковую цепь, где арильные боковые цепи независимо выбирают из необязательно замещенной нафтильной группы, необязательной замещенной 1,2-дигидронафтильной группы и необязательно замещенной 1,2,3,4-тетрагидронафтильной группы; и
Aza представляет собой аминокислотный остаток азидогомоаланина.
2. Соединение по п. 1, содержащее по меньшей мере один метящий фрагмент.
3. Соединение по п. 1 или 2, где X1 выбирают из SEQ ID NO: 21 (формула 2), SEQ ID NO: 22 (формула 3), SEQ ID NO: 23 (формула 4) и SEQ ID NO: 24 (формула 5):
SEQ ID NO: 21. (формула 2): -Pro-X5-X6-Pro-X7-Pro-,
где как X5, так и X7 представляют собой аминокислотные остатки, несущие кислые боковые цепи, или где как X5, так и X7 представляют собой аминокислотные остатки, несущие основные боковые цепи;
где каждый из аминокислотных остатков, несущих кислые боковые цепи выбирают независимо из Glu, Aza и Hca; и
где X6 выбирают из Gly, Ala, MeGly и (CH2)3;
SEQ ID NO: 22. (формула 3): -Pro-X8-Gly-Pro-X9-Pro-,
где каждое из X8 и X9 выбирают независимо из Asp и Glu;
SEQ ID NO: 23 (формула 4): -Pro-Arg-Lys-Pro-Arg-Pro-;
SEQ ID NO: 24. (формула 5): -Gly-X11-Glu-Val-X12-X13-,
где X11 выбирают из Asp и Glu;
где X12 выбирают из Asp, остатка N-алкиласпарагиновой кислоты, остатка N-ариласпарагиновой кислоты, Glu, остатка N-алкилглутаминовой кислоты и остатка N-арилглутаминовой кислоты;
где X13 выбирают из Gly, остатка N-алкилглицина и остатка N-арилглицина;
при условии, что, если X12 представляет собой Asp, то X13 представляет собой остаток N-алкилглутаминовой кислоты или остаток N-арилглутаминовой кислоты.
4. Соединение по п. 3, где X1 представляет собой SEQ ID NO: 21 (формула 2).
5. Соединение по п. 4, где X5 представляет собой Glu или Hca и/или X7 представляет собой Glu или Hca.
6. Соединение по п. 4, где X1 выбирают из:
i. SEQ ID NO: 2 -Pro-Arg-Gly-Pro-Arg-Pro-;
ii. SEQ ID NO: 4 -Pro-Glu-Gly-Pro-Glu-Pro-;
iii. SEQ ID NO: 25 -Pro-Hca-Gly-Pro-Hca-Pro-;
iv. SEQ ID NO: 26 -Pro-Hca-MeGly-Pro-Hca-Pro-;
v. SEQ ID NO: 27 -Pro-Aza-MeGly-Pro-Aza-Pro-;
vi. SEQ ID NO: 28 -Pro-Hca-Gly-Pro-Aza-Pro-;
vii. SEQ ID NO: 41 -Pro-Aza-Gly-Pro-Hca-Pro-; и
viii. SEQ ID NO: 42 -Pro-Aza-Gly-Pro-Aza-Pro.
7. Соединение по п. 6, где X1 представляет собой SEQ ID NO: 22 (формула 3), X8 представляет собой Asp и X9 представляет собой Asp; или где X1 представляет собой SEQ ID NO: 24 (формула 5).
8. Соединение по п. 3, где X1 представляет собой SEQ ID NO: 24 (формула 5), X11 представляет собой Asp и X12 представляет собой Asp или остаток N-алкиласпарагиновой кислоты.
9. Соединение по п. 8, где X1 представляет собой –Gly-Asp-Glu-Val-NMeAsp-MeGly-Val (SEQ ID NO: 29), где NMeAsp представляет собой остаток N-метиласпарагиновой кислоты.
10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где X2 присутствует и где X2 представляет собой Val.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где X3 выбирают из Trp-Trp и Ar1-Ar2 и где X4 выбирают из Arg-Arg, Gpa-Gpa и Hca-Hca.
12. Соединение по п. 11, где Ar1 и/или Ar2 содержит необязательно замещенную нафтильную группу.
13. Соединение по п. 12, где Ar1 и/или Ar2 представляет собой остаток гамма-[2-(1-сульфонил-5-нафтил)-аминоэтиламида («Eda») глутаминовой кислоты.
14. Соединение по любому из пп. 11-13, где X4 представляет собой Arg-Arg, Gpa-Gpa или Hca-Hca.
15. Соединение по любому из пп. 1-10, где X3 представляет собой Ar1-Ar2 и X4 представляет собой Ar3-Ar4.
16. Соединение по п. 15, где каждое из Ar1 и Ar2 представляет собой Eda, где каждое из Ar3 и Ar4 представляет собой Nap, где «Nap» представляет собой аминокислотный остаток 3-амино-3-(-2-нафтил)-пропионовой кислоты.
17. Соединение для применения при модулировании активности поли(АДФ-рибоза)полимеразы 1 (PARP-1) и/или лактатдегидрогеназы A (LDHA), где соединение содержит фрагмент в соответствии с формулой 6.
Формула 6: -Pro-X14-X15-Pro-X16-Pro-,
где каждое из X14 и X16 выбирают независимо из аминокислотного остатка, несущего боковую цепь, нафтильной группы, несущей заместитель, 1,2-дигидронафтильной группы, несущей заместитель, 1,2,3,4-тетрагидронафтильной группы, несущей заместитель, и пропильной группы, несущей заместитель, где каждая боковая цепь или заместитель содержит кислотную функциональную группу; и
где X15 выбирают из Gly, Ala, MeGly и (CH2)3.
18. Соединение по п. 17, где каждое из X14 и X16 представляет собой аминокислотный остаток.
19. Соединение по п. 18, где по меньшей мере одно из X14 и X16 представляет собой Asp.
20. Соединение по п. 19, где X14 и/или X16 содержит сульфогруппу.
21. Соединение по любому из пп. 17-20, где соединение представляет собой пептидное соединение, содержащее в общей сложности от 16 до 18 единиц, где каждая единица представляет собой аминокислотный остаток, необязательно замещенную нафтильную группу, необязательно замещенную 1,2-дигидронафтильную группу и необязательно замещенную 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу или необязательно замещенную пропильную группу.
22. Соединение по любому из пп. 17-21, содержащее структуру в соответствии с формулой 8.
Формула 8: [X17-X2-X3-X4-X3-X4-X3],
где X17 представляет собой фрагмент в соответствии с формулой 6; и
где X2, X3 и X4 представляют собой таковые, как определено в п. 1, и необязательно где X3 и X4 представляют собой таковые, как определено в п. 11.
23. Соединение по любому из пп. 17-22, содержащее метящий фрагмент.
24. Соединение, содержащее анионный фрагмент, способный модулировать активность поли(АДФ-рибоза)полимеразы 1 (PARP-1) и/или лактатдегидрогеназы A (LDHA) фактически, как описано выше в настоящее документе.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, по любому из пп. 1-24, и фармацевтический носитель, разбавитель или вспомогательное средство.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, содержащая дополнительное терапевтическое средство.
27. Фармацевтическая композиция по п. 26, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор аэробного гликолиза.
28. Фармацевтическая композиция по п. 27, где ингибитор аэробного гликолиза представляет собой 2-дезоксиглюкозу.
29. Соединение по любому из пп. 1-24 или фармацевтическая композиция по любому из пп. 25-28 для применения в медицине.
30. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по п. 29, где соединение или композиция предусмотрена для применения в лечении злокачественной опухоли.
31. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по п. 30, где соединение или композиция предусмотрена для введения с дополнительным терапевтическим средством.
32. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по п. 31, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор аэробного гликолиза.
33. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 30-32, где соединение или композиция предусмотрена для применения в режиме лечения, дополнительно предусматривающем применение лучевой терапии и/или хирургического вмешательства.
34. Применение соединения по любому из пп. 1-24 при производстве лекарственного препарата для лечения злокачественной опухоли.
35. Применение соединения по любому из пп. 1-24 для модулирования активности поли(АДФ-рибоза)-полимеразы и/или лактатдегидрогеназы A (LDHA) in vitro.
36. Способ лечения злокачественной опухоли, где способ предусматривает введение пациенту соединения по любому из пп. 1-4 или фармацевтической композиции по любому из пп. 25-28.
37. Способ по п. 36, дополнительно предусматривающий введение пациенту ингибитора аэробного гликолиза.
38. Способ по п. 36 или 37, дополнительно предусматривающий применение одного или нескольких из химиотерапии, лучевой терапии и хирургического вмешательства.
39. Способ по любому из пп. 36-38, где соединение содержит метящий фрагмент, и где способ предусматривает стадию выявления соединения.
40. Способ анализа, где способ предусматривает:
i. приведение клеток в контакт с соединением по любому из пп. 1-23; и
ii. выявление соединения.
41. Способ по п. 40, где клетки содержат по меньшей мере одну клетку злокачественной опухоли.
42. Способ по п. 40 или 41, где способ предусматривает вестерн-блоттинг.
43. Способ по любому из пп. 40-42, где стадия (ii) предусматривает флуоресцентную детекцию.
44. Соединение, способное модулировать активность поли(АДФ-рибоза)полимеразы 1 (PARP-1) и/или лактатдегидрогеназы A (LDHA), где соединение содержит фрагмент в соответствии с формулой 1 или его соль, производное, пролекарственное средство или миметик.
Формула 1: [X1-X2-X3-X4-X3-X4-X3-],
где X1 представляет собой фрагмент, способный ингибировать расщепление PARP-1;
где X2 может отсутствовать или присутствовать; когда X2 присутствует, X2 выбирают из Val или Ser;
где одно из X3 и X4 выбирают из Trp-Trp и Ar1-Ar2;
где другое из X3 и X4 выбирают из Arg-Arg, Gpa-Gpa, Hca-Hca и Ar3-Ar4; и
где
Hca представляет собой аминокислотный остаток гомоцистеиновой кислоты;
Gpa представляет собой аминокислотный остаток гуанидинофенилаланина;
каждое из Ar1, Ar2, Ar3 и Ar4 представляет собой аминокислотный остаток, имеющий арильную боковую цепь, где арильные боковые цепи независимо выбирают из необязательно замещенной нафтильной группы, необязательной замещенной 1,2-дигидронафтильной группы и необязательно замещенной 1,2,3,4-тетрагидронафтильной группы;
Aza представляет собой аминокислотный остаток азидогомоаланина;
где X1 имеет структуру или представляет собой производное структур либо
a)
либо
b)
45. Соединение по п. 44, содержащее по меньшей мере один метящий фрагмент.
46. Соединение по п. 45, где по меньшей мере один метящий фрагмент содержит флуоресцентную метку.
47. Соединение по любому из пп. 44-46, где соединение представляет собой соединение, состоящее из:
цикло-[X1-X2-X3-X4-X3-X4-X3]
или его соли, производного, пролекарственного средства или миметика.
48. Соединение по любому из пп. 44-47, где соединение представляет собой миметик, в котором NH-группы одной или нескольких пептидных связей замещены CH2-группами.
49. Соединение по любому из пп. 44-48, где соединение представляет собой миметик, в котором один или несколько аминокислотных остатков замещены арильной группой.
50. Соединение по п. 49, где арильная группа представляет собой нафтильную группу.
51. Соединение по любому из пп. 44-50, где соединение представляет собой миметик, в котором один или несколько аминокислотных остатков замещены необязательно замещенной нафтильной группой, необязательно замещенной 1,2-дигидронафтильной группой, необязательно замещенной 1,2,3,4-тетрагидронафтильной группой, несущей заместитель, или необязательно замещенной пропильной группой.
52. Соединение по любому из пп. 44-51, где соединение представляет собой соединение-миметик, содержащее заместители, выбранные из групп, которые образуют боковые цепи из любой из 23 протеиногенных аминокислот.
53. Соединение по п. 52, где соединение представляет собой соединение-миметик, имеющее 50 % аминокислотных остатков или менее, замещенных этими группами.
54. Соединение по любому из пп.43-53, дополнительно содержащее ингибитор аэробного гликолиза.
55. Соединение по п. 54, где ингибитор аэробного гликолиза представляет собой 2-дезоксиглюкозу (2-DOG).
56. Соединение по любому из пп. 43-55 для применения в медицине.
57. Соединение п. 56, где композиция предусмотрена для применения в лечении злокачественной опухоли.
58. Соединение для лечения злокачественной опухоли, содержащее агонист поли(АДФ-рибоза)-полимеразы 1 (PARP-1) и ингибитор лактатдегидрогеназы A (LDHA).
59. Соединение по п. 58, где агонист PARP-1 и ингибитор LDHA представляют собой монотерапевтическое средство.
60. Соединение по п. 58 или п. 59, где соединение способно связываться с участком DEVD или GDEVDG PARP-1 и/или защищать таковой от расщепления.
61. Соединение по любому из пп. 58-60, где соединение содержит пептид, имеющий от 16 до 18 аминокислот, или его соль, производное, пролекарственное средство или миметик.
62. Соединение по п. 61, содержащее аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15 или SEQ ID NO: 16
63. Соединение по п. 61 или п. 62, где пептид содержит последовательность из 4-6 аминокислот, которая связывается с участком DEVD или GDEVDG PARP-1 и/или ингибирует расщепление PARP.
64. Соединение по любому из пп. 58-63, где соединение представляет собой соединение, как заявлено в пп. 1-23 и пп. 44-53.
65. Соединение, как заявлено в любом из пп.58-64, содержащее или дополнительно содержащее ингибитор аэробного гликолиза.
66. Соединение по п. 65, где ингибитор аэробного гликолиза содержит 2-дезоксиглюкозу (2-DOG).
67. Соединение по пп. 58-66, дополнительно содержащее фармацевтический носитель, разбавитель или вспомогательное средство.
68. Соединение по любому из пп. 58-67, где соединение применяют в режиме лечения, дополнительно предусматривающем применение лучевой терапии и/или хирургического вмешательства.
69. Соединение по любому из пп. 58-68, где злокачественная опухоль представляет собой одно или несколько из злокачественной опухоли молочной железы, злокачественной опухоли предстательной железы, колоректальной злокачественной опухоли, злокачественной опухоли желчного пузыря, злокачественной опухоли яичника, злокачественной опухоли эндометрия, злокачественной опухоли шейки матки, злокачественной опухоли головы и шеи, злокачественной опухоли желудка, злокачественной опухоли поджелудочной железы, злокачественной опухоли пищевода, мелкоклеточной злокачественной опухоли легкого, немелкоклеточной злокачественной опухоли легкого, злокачественной меланомы, нейробластомы, лейкоза, лимфомы, саркомы или глиомы.
70. Соединение по любому из пп. 58-69, где злокачественная опухоль включает в себя множественные злокачественные опухоли или метастатическую злокачественную опухоль.
71. Применение соединения по любому из пп. 58-70 при производстве лекарственного препарата для лечения злокачественной опухоли.
72. Комбинированная терапия для лечения злокачественной опухоли, предусматривающая первое терапевтическое средство, содержащее агонист поли(АДФ-рибоза)-полимеразы 1 (PARP-1) и/или ингибитор лактатдегидрогеназы A (LDHA), и второе терапевтическое средство, содержащее ингибитор аэробного гликолиза.
73. Комбинация по п. 72, где первое и второе терапевтические средства предусмотрены для совместного введения.
74. Комбинация по п. 72 или 73, где соединение способно связываться с участком DEVD или GDEVDG PARP-1 и/или защищать таковой от расщепления.
75. Комбинация по любому из пп. 72-74, где соединение содержит пептид, имеющий от 16 до 18 аминокислот, или его соль, производное, пролекарственное средство или миметик.
76. Комбинация по п. 75, содержащая аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 30.
77. Комбинация по п. 75 или 76, где пептид содержит последовательность из 4-6 аминокислот, которая связывается с участком DEVD или GDEVDG PARP-1 и/или ингибирует расщепление PARP.
78. Комбинация по любому из пп. 72-77, где комбинация содержит соединение, как заявлено в пп. 1-23 и пп. 44-53.
79. Комбинация по пп. 72-78, где ингибитор аэробного гликолиза содержит 2-дезоксиглюкозу (2-DOG).
80. Комбинация по пп. 72-79, где первое и второе терапевтические средства дополнительно содержат фармацевтический носитель, разбавитель или вспомогательное средство.
81. Комбинация по любому из пп. 72-80, где комбинацию применяют в режиме лечения, предусматривающем применение лучевой терапии и/или хирургического вмешательства.
82. Комбинация по любому из пп. 72-81, где злокачественная опухоль представляет собой одно или несколько из злокачественной опухоли молочной железы, злокачественной опухоли предстательной железы, колоректальной злокачественной опухоли, злокачественной опухоли желчного пузыря, злокачественной опухоли яичника, злокачественной опухоли эндометрия, злокачественной опухоли шейки матки, злокачественной опухоли головы и шеи, злокачественной опухоли желудка, злокачественной опухоли поджелудочной железы, злокачественной опухоли пищевода, мелкоклеточной злокачественной опухоли легкого, немелкоклеточной злокачественной опухоли легкого, злокачественной меланомы, нейробластомы, лейкоза, лимфомы, саркомы или глиомы.
83. Комбинация по любому из пп. 72-82, где злокачественная опухоль включает в себя множественные злокачественные опухоли или метастатическую злокачественную опухоль.
84. Применение комбинации по любому из пп. 72-83 при производстве лекарственного препарата для лечения злокачественной опухоли.
85. Соединение для лечения злокачественной опухоли, содержащее агонист поли(АДФ-рибоза)полимеразы 1 (PARP-1) или конкурентный ингибитор протеазы PARP-1, при этом соединение содержит фрагмент в общей сложности из 5 или 6 аминокислотных остатков или его соль, производное, пролекарственное средство или миметик, где фрагмент имеет либо
i. аминокислотные остатки во втором и пятом положениях, содержащие любые встречающиеся в природе или не встречающиеся в природе остатки основных аминокислот, имеющие боковую цепь, которая может иметь положительный заряд при физиологическом значении pH; либо
ii. аминокислотные остатки во втором и пятом положениях, содержащие любые встречающиеся в природе или не встречающиеся в природе остатки кислых аминокислот, имеющие боковую цепь, которая может иметь отрицательный заряд при физиологическом значении pH.
86. Соединение по п. 85, где во втором и/или в пятом положениях аминокислотного остатка i. содержится Arg.
87. Соединение по п. 85 или 86, где во втором и/или в пятом положениях аминокислотного остатка ii. содержится Asp.
88. Соединение по п. 85 или 86, где во втором и/или в пятом положениях аминокислотного остатка ii. содержится Glx и/или Hca.
89. Соединение по любому из пп. 85-88, где соединение способно связываться с участком DEVD или GDEVDG PARP-1 и/или защищать таковой от расщепления или имитировать участок DEVD или GDEVDG PARP-1.
90. Соединение по любому из пп. 85-89, где соединение содержит пептид, имеющий от 16 до 18 аминокислот, или его соль, производное, пролекарственное средство или миметик.
91. Соединение по любому из пп. 85-90, где протеаза PARP-1 содержит каспазу.
92. Соединение по п. 91, где каспаза представляет собой каспазу 3.
93. Соединение по любому из пп. 85-90, где соединение представляет собой соединение, как заявлено в пп. 1-23 и пп. 44-53.
94. Соединение, как заявлено в любом из пп.85-93, содержащее или дополнительно содержащее ингибитор аэробного гликолиза.
95. Соединение по п. 84, где ингибитор аэробного гликолиза представляет собой 2-дезоксиглюкозу (2-DOG).
96. Соединение по пп. 85-95, дополнительно содержащее фармацевтический носитель, разбавитель или вспомогательное средство.
97. Соединение по любому из пп. 85-96, где соединение применяют в режиме лечения, дополнительно предусматривающем применение лучевой терапии и/или хирургического вмешательства.
98. Соединение по любому из пп. 85-96, где злокачественная опухоль представляет собой одно или несколько из злокачественной опухоли молочной железы, злокачественной опухоли предстательной железы, колоректальной злокачественной опухоли, злокачественной опухоли желчного пузыря, злокачественной опухоли яичника, злокачественной опухоли эндометрия, злокачественной опухоли шейки матки, злокачественной опухоли головы и шеи, злокачественной опухоли желудка, злокачественной опухоли поджелудочной железы, злокачественной опухоли пищевода, мелкоклеточной злокачественной опухоли легкого, немелкоклеточной злокачественной опухоли легкого, меланомы, злокачественной меланомы, нейробластомы, лейкоза, лимфомы, саркомы или глиомы.
99. Соединение по любому из пп. 85-98, где злокачественная опухоль включает в себя множественные злокачественные опухоли или метастатическую злокачественную опухоль.
100. Применение соединения по любому из пп. 85-99 при производстве лекарственного препарата для лечения злокачественной опухоли.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1602409.3A GB201602409D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-02-10 | Compositions and uses thereof |
| GB1602409.3 | 2016-02-10 | ||
| PCT/GB2017/050343 WO2017137761A1 (en) | 2016-02-10 | 2017-02-10 | Compositions and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018131821A true RU2018131821A (ru) | 2020-03-10 |
| RU2018131821A3 RU2018131821A3 (ru) | 2020-12-04 |
Family
ID=55642116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018131821A RU2018131821A (ru) | 2016-02-10 | 2017-02-10 | Композиции и их применения |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20190046600A1 (ru) |
| EP (1) | EP3414326A1 (ru) |
| JP (1) | JP2019512462A (ru) |
| CN (1) | CN109790523A (ru) |
| AU (1) | AU2017217330A1 (ru) |
| CA (1) | CA3012239A1 (ru) |
| GB (1) | GB201602409D0 (ru) |
| RU (1) | RU2018131821A (ru) |
| WO (1) | WO2017137761A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2582571B (en) * | 2019-03-25 | 2024-02-28 | Syntherix Ltd | Peptides and use thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9721367D0 (en) | 1997-10-09 | 1997-12-10 | Univ Liverpool | Delivery system |
| WO2000026228A1 (en) | 1998-11-02 | 2000-05-11 | Clontech Laboratories, Inc. | Gene and protein for regulation of cell death |
| GB0001481D0 (en) | 2000-01-21 | 2000-03-15 | Theryte Ltd | System for delivering a medicament |
| EP1349555A4 (en) * | 2000-12-04 | 2007-04-25 | Sloan Kettering Inst Cancer | TREATMENT OF CANCER BY REDUCING INTRACELLULAR ENERGY AND USING PYRIMIDINES |
| WO2006078503A2 (en) | 2005-01-07 | 2006-07-27 | Arqule, Inc. | Compositions for modulation of parp and methods for screening for same |
| US8080517B2 (en) | 2005-09-12 | 2011-12-20 | Xigen Sa | Cell-permeable peptide inhibitors of the JNK signal transduction pathway |
| GB0804496D0 (en) | 2008-03-11 | 2008-04-16 | Theryte Ltd | Treating cancer |
| CA2878094A1 (en) * | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Siscapa Assay Technologies, Inc. | Multipurpose mass spectrometric assay panels for peptides |
| DK3456734T3 (da) * | 2012-10-04 | 2022-04-19 | Res Found Dev | Serinproteasemolekyler og behandlinger |
| GB2530479A (en) * | 2014-08-06 | 2016-03-30 | Hilmar Meek Warenius | Peptides useful for treating cancer |
-
2016
- 2016-02-10 GB GBGB1602409.3A patent/GB201602409D0/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-02-10 WO PCT/GB2017/050343 patent/WO2017137761A1/en not_active Ceased
- 2017-02-10 JP JP2018540422A patent/JP2019512462A/ja active Pending
- 2017-02-10 EP EP17705939.1A patent/EP3414326A1/en not_active Withdrawn
- 2017-02-10 AU AU2017217330A patent/AU2017217330A1/en not_active Abandoned
- 2017-02-10 RU RU2018131821A patent/RU2018131821A/ru not_active Application Discontinuation
- 2017-02-10 US US16/076,930 patent/US20190046600A1/en not_active Abandoned
- 2017-02-10 CN CN201780022703.6A patent/CN109790523A/zh active Pending
- 2017-02-10 CA CA3012239A patent/CA3012239A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2017217330A1 (en) | 2018-08-09 |
| CA3012239A1 (en) | 2017-08-17 |
| GB201602409D0 (en) | 2016-03-23 |
| CN109790523A (zh) | 2019-05-21 |
| WO2017137761A1 (en) | 2017-08-17 |
| US20190046600A1 (en) | 2019-02-14 |
| EP3414326A1 (en) | 2018-12-19 |
| AU2017217330A8 (en) | 2018-08-30 |
| JP2019512462A (ja) | 2019-05-16 |
| RU2018131821A3 (ru) | 2020-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Scholz et al. | Current treatment of malignant pheochromocytoma | |
| CR20220547A (es) | Compuestos de 2,4-dioxopirimidina inhibidores de cd73 | |
| TR200003879T2 (tr) | İn vivo ışın tedavisine duyarlılaştırıcı özelliklere sahip farnesil protein transferaz inhibitörleri@ | |
| RU2011139107A (ru) | Специфические соединения диарилгидантоина и диарилтиогидантоина | |
| TW200744636A (en) | Combined treatment with and composition of 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitor and anti-cancer agents | |
| CY1114040T1 (el) | Συνδυαστικη θεραπεια του καρκινου περιλαμβανουσα αναστολεις των egfr/her2 | |
| BG104813A (bg) | Заместени индолинони с инхибиращ ефект върху кинази и комплекси циклин/cdk | |
| MX2010003868A (es) | Cis-imidazolinas quirales. | |
| EA201100136A1 (ru) | 2,4'-бипиридинилы в качестве ингибиторов протеинкиназы d, применимые для лечения сердечной недостаточности и рака | |
| EA201001196A1 (ru) | Соединения 4-пиридинона и их применение для лечения рака | |
| US20220211883A1 (en) | Fap-activated radiotheranostics and uses related thereto | |
| EA201991812A1 (ru) | Композиции и способы для визуализации и лучевой терапии рака | |
| ATE238981T1 (de) | Antitumorwirkstoffe | |
| RU2017106945A (ru) | Пептиды, применимые для лечения злокачественной опухоли | |
| JP2017529386A5 (ru) | ||
| KR20220006286A (ko) | 전립선암 진단 및 치료를 위한 전립선특이 막 항원 표적 화합물 및 이를 포함하는 전립선암 진단 및 치료용 조성물 | |
| RU2018131821A (ru) | Композиции и их применения | |
| RU2326691C2 (ru) | Использование уреазы для ингибирования роста раковых клеток | |
| CN102341393A (zh) | 制备(+)-1，4-二氢-7-[(3s，4s)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的方法 | |
| CA3242944A1 (en) | RGD DIMERE COMPOUND, ITS PREPARATION PROCESS AND ITS USE | |
| MX2023008375A (es) | Composiciones farmacéuticas para tratar cánceres de mama y métodos de usos de estas. | |
| MX2010010561A (es) | Derivados tiazol de benzofenona utiles para inhibir la formacion del microtúbulo, y método para producir los mismos. | |
| ATE520705T1 (de) | Farbstoffkonjugate von schablonenfixierten peptidomimetika | |
| ATE293991T1 (de) | VERWENDUNG EINES MIT DEM PEPTID ßELAGIGILTVß ASSOZIIERTEN ENTEROBAKTERIEN-PROTEINS OMPA ZUR BEHANDLUNG VON MELANOMEN | |
| AU2018328057A1 (en) | New treatments of multiple myeloma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20210426 |