[go: up one dir, main page]

RU2018106481A - Gdf-15 как гематологический биомаркер токсичности - Google Patents

Gdf-15 как гематологический биомаркер токсичности Download PDF

Info

Publication number
RU2018106481A
RU2018106481A RU2018106481A RU2018106481A RU2018106481A RU 2018106481 A RU2018106481 A RU 2018106481A RU 2018106481 A RU2018106481 A RU 2018106481A RU 2018106481 A RU2018106481 A RU 2018106481A RU 2018106481 A RU2018106481 A RU 2018106481A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mdm2 inhibitor
gdf
administration
expression
hours
Prior art date
Application number
RU2018106481A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2741390C2 (ru
RU2018106481A3 (ru
Inventor
Нельсон ГЮРРАЙРО
Кристоф МАЙЛЛЕ
Йенс ВЮРТНЕР
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2018106481A publication Critical patent/RU2018106481A/ru
Publication of RU2018106481A3 publication Critical patent/RU2018106481A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2741390C2 publication Critical patent/RU2741390C2/ru

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5014—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing toxicity
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
    • G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/52—Use of compounds or compositions for colorimetric, spectrophotometric or fluorometric investigation, e.g. use of reagent paper and including single- and multilayer analytical elements
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/142—Toxicological screening, e.g. expression profiles which identify toxicity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/475—Assays involving growth factors
    • G01N2333/495—Transforming growth factor [TGF]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/22—Haematology
    • G01N2800/222—Platelet disorders
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Claims (72)

1. Применение GDF-15 в качестве биомаркера безопасности для определения токсикологического эффекта ингибитора Mdm2.
2. Способ ex vivo для определения токсикологического эффекта ингибитора Mdm2 у индивидуума in vivo, где указанный способ включает стадии:
получения биологического образца, взятого у указанного индивидуума до введения указанного ингибитора Mdm2;
определения уровня экспрессии GDF-15 в образце до введения;
введения дозы указанного ингибитора Mdm2 индивидууму;
получения биологического образца, взятого у индивидуума после введения указанного ингибитора Mdm2;
определения уровня экспрессии GDF-15 в образце после введения;
сравнения уровня экспрессии GDF-15 в образце до введения с уровнем экспрессии GDF-15 в образце после введения.
3. Способ по п. 2, где определяют вероятность развития тромбоцитопении у указанного индивидуума в ответ на непрерывное введение указанной дозы ингибитора Mdm2.
4. Способ по любому из пп. 2, 3, где менее, чем 50%-ное увеличение, а более предпочтительно, менее, чем 25%-ное увеличение уровня экспрессии GDF-15 в указанном образце после введения по сравнению с указанным образцом до введения свидетельствует о снижении вероятности того, что у пациента будет развиваться тромбоцитопения в ответ на непрерывное введение указанной дозы ингибитора Mdm2.
5. Способ по любому из пп. 2-4, где по меньшей мере 25%-ное увеличение, а более предпочтительно, 50%-ное увеличение уровня экспрессии GDF-15 в указанном образце после введения по сравнению с указанным образцом до введения свидетельствует о повышении вероятности того, что у пациента будет развиваться тромбоцитопения в ответ на непрерывное введение указанной дозы ингибитора Mdm2.
6. Ингибитор Mdm2 для применения в лечении рака у индивидуума, где указанное лечение включает
измерение уровня экспрессии GDF-15 в биологическом образце, взятом у указанного индивидуума до введения указанному индивидууму дозы ингибитора Mdm2;
измерение уровня экспрессии GDF-15 в биологическом образце, взятом у указанного индивидуума после введения указанному индивидууму дозы ингибитора Mdm2;
сравнение уровня экспрессии GDF-15 в образце до введения с уровнем экспрессии GDF-15 в образце после введения; и
изменение курса лечения указанного индивидуума, если уровнь экспрессии GDF-15 в образце после введения по меньшей мере на 25%, а предпочтительно, по меньшей мере на 50% превышает уровень экспрессии GDF-15 в образце до введения; или
проведение курса лечения указанного индивидуума указанным ингибитором Mdm2 без изменений, если уровень экспрессии GDF-15 в образце после введения менее, чем на 50%, а предпочтительно, менее, чем на 25% превышает уровень экспрессии GDF-15 в образце до введения.
7. Ингибитор Mdm2 по п. 6, где указанное изменение лечения включает изменение схемы введения указанного ингибитора Mdm2 индивидууму и/или введение указанного средства для снижения влияния ингибитора Mdm2 на тромбоциты.
8. Ингибитор Mdm2 по п. 6 или 7, где указанное изменение лечения включает снижение дозы указанного ингибитора Mdm2 и/или уменьшение частоты введения указанного ингибитора Mdm2.
9. Ингибитор Mdm2 по п. 6 или 8, где способ уменьшения влияния ингибитора Mdm2 на тромбоциты включает переливание тромбоцитов и/или введение тромбопоэтина, и/или введение агониста рецептора тромбопоэтина, а предпочтительно переливание тромбоцитов.
10. Ингибитор Mdm2 по любому из пп. 6-9, где способ уменьшения влияния ингибитора Mdm2 на тромбоциты включает введение агониста рецептора тромбопоэтина, и где указанным агонистом рецептора тромбопоэтина является элтромбопаг.
11. Ингибитор Mdm2 для применения в лечении рака по любому из пп. 6-10, где указанное изменение лечения включает прерывание лечения указанным ингибитором Mdm2.
12. Ингибитор Mdm2 для применения в лечении рака по любому из пп. 6-10, где указанное изменение лечения включает «лекарственные каникулы».
13. Способ по любому из пп. 2-5 или ингибитор Mdm2 по любому из пп. 6-12, где указанный образец, взятый после введения, получают в течение периода времени приблизительно от 30 минут до приблизительно 24 часов, предпочтительно приблизительно от 1 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно от 2 часов до приблизительно 12 часов, приблизительно от 3 часов до приблизительно 12 часов, приблизительно от 4 часов до приблизительно 8 часов, приблизительно от 5 часов до приблизительно 8 часов, приблизительно от 5 часов до приблизительно 7 часов, приблизительно от 6 часов до приблизительно 7 часов после введения ингибитора Mdm2.
14. Способ по п. 13 или ингибитор Mdm2 по п. 12, где указанный образец, взятый после введения, получают приблизительно через 30 минут, приблизительно через 1 час, приблизительно через 2 часа, приблизительно через 3 часа, приблизительно через 4 часа, приблизительно через 5 часов, приблизительно через 6 часов, приблизительно через 7 часов, приблизительно через 8 часов, приблизительно через 10 часов, приблизительно через 12 часов, приблизительно через 24 часа после введения ингибитора Mdm2.
15. Способ по п. 14 или ингибитор Mdm2 по п. 13, где указанный образец, взятый после введения, получают приблизительно через 3 часа после введения ингибитора Mdm2.
16. Способ по п. 14 или ингибитор Mdm2 по п. 13, где указанный образец, взятый после введения, получают приблизительно через 6 часов после введения ингибитора Mdm2.
17. Способ по п. 14 или ингибитор Mdm2 по п. 13, где указанный образец, взятый после введения, получают приблизительно через 12 часов после введения ингибитора Mdm2.
18. Способ по любому из пп. 2-5, 13-17 или ингибитор Mdm2 по любому из п.п. 6-17, где указанную экспрессию GDF-15 анализируют путем измерения уровня транскрипции гена GDF-15.
19. Способ по п. 18 или ингибитор Mdm2 по п. 18, где указанную экспрессию гена GDF-15 анализируют посредством олигонуклеотидного зонда, который специфически гибридизуется с областью нуклеиновой кислоты, кодирующей GDF-15.
20. Способ по любому из пп. 2-5, 13-17 или ингибитор Mdm2 по любому из пп. 6-17, где указанную экспрессию GDF-15 анализируют путем измерения уровня белка GDF-15 в биологическом образце.
21. Способ по п. 20 или ингибитор Mdm2 по п. 20, где указанный уровень белка GDF-15 анализируют с помощью антитела, которое связывается с белком GDF-15.
22. Способ по любому из пп. 20-21 или ингибитор Mdm2 по любому из пп. 18-19, где биологическим образцом является кровь, плазма, сыворотка или моча.
23. Способ по любому из пп. 20-21 или ингибитор Mdm2 по любому из пп. 20-21, где биологическим образцом является кровь.
24. Способ по любому из пп. 2-5, 13-23 или ингибитор Mdm2 по любому из пп. 6-23, где уровень экспрессии GDF-15 в образце после введения, по меньшей мере на 75%, 100% или 150% превышающий уровень экспрессии GDF-15 в образце до введения, свидетельствует о повышении вероятности развития тромбоцитопении.
25. Набор для применения в предсказании вероятности развития у пациента, страдающего раком, тромбоцитопении в ответ на лечение дозой ингибитора Mdm2, где указанный набор включает:
по меньшей мере один зонд, способный детектировать экспрессию GDF-15; и
инструкции для применения зонда для анализа биологического образца, взятого у пациента, на экспрессию GDF-15, где:
(а) по меньшей мере 25%-ное увеличение, а более предпочтительно, по меньшей мере 50%-ное увеличение уровня экспрессии GDF-15 после введения указанной дозы указанного ингибитора Mdm2 указанному пациенту свидетельствует о повышении вероятности того, что у указанного пациента будет развиваться тромбоцитопения в ответ на лечение указанной дозой ингибитора Mdm2, и
(b) менее, чем 50%-ное увеличение, а более предпочтительно менее, чем 25%-ное увеличение уровня экспрессии GDF-15 после введения указанной дозы указанного ингибитора Mdm2 указанному пациенту свидетельствует о снижении вероятности того, что у указанного пациента будет развиваться тромбоцитопения в ответ на лечение указанной дозой ингибитора Mdm2.
26. Набор для применения в лечении пациента, страдающего раком, где указанный набор включает:
терапевтически эффективное количество ингибитора Mdm2;
по меньшей мере один зонд, способный детектировать экспрессию GDF-15;
инструкции для применения зонда для анализа взятого у пациента биологического образца на экспрессию GDF-15, и
инструкции по введению этих средств пациенту, если в биологическом образце, взятом у пациента после введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора Mdm2, наблюдалось по меньшей мере 25%-ное увеличение, а более предпочтительно, по меньшей мере 50%-ное увеличение уровня экспрессии GDF-15 по сравнению с уровнем экспрессии GDF-15 в образце до введения этого ингибитора указанному пациенту.
27. Набор по любому из пп. 25-26, где зонд представляет собой олигонуклеотид, который специфически гибридизуется с областью нуклеиновой кислоты, кодирующей GDF-15, или антитело, которое связывается с белком GDF-15.
28. Применение по п. 1 или способ по любому из пп. 2-5 или 12-24, или ингибитор Mdm2 для применения по любому из пп. 6-24, или набор по любому из пп. 25-27, где указанный ингибитор Mdm2 выбран из группы, состоящей из:
(S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(4-{метил-[4-(3-оксо-пиперазин-1-ил)-транс-циклогексилметил]амино}фенил)-1,4-дигидро-2H-изохинолин-3-она;
(S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(4-{метил-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-ил)-транс-циклогексилметил]амино}фенил)-1,4-дигидро-2H-изохинолин-3-она;
(S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(6-{метил-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-ил)-транс-циклогексилметил]амино}пиридин-3-ил)-l,4-дигидро-2H-изохинолин-3-она;
(S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(6-{метил-[4-(3-метил-4-оксо-имидазолидин-1-ил)-транс-циклогексилметил]амино}пиридин-3-ил)-l,4-дигидро-2H-изохинолин-3-она;
(S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(5-{метил-[4-(3-метил-4-оксо-имидазолидин-1-ил)-транс-циклогексилметил]амино}пиразин-2-ил)-1,4-дигидро-2H-изохинолин-3-она;
l-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(4-{метил-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-ил)-транс-циклогексилметил]амино}фенил)-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-она;
(S)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,4-d]имидазол-4-она;
4-[(S)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-4-ил]бензонитрила;
(S)-5-(5-хлор-2-оксо-2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,4-d]имидазол-4-она;
(S)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-l-((R)-l-метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-4(1H)-она;
Figure 00000001
и
(S)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметокси-d6-пиримидин-5-ил)-l-((R)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-4(1H)-она; или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
29. Применение по п. 1, или способ по любому из пп. 2-5 или 12-24, или ингибитор Mdm2 для применения по любому из пп. 6-24, или набор по любому из п.п. 25-27, где указанным ингибитором Mdm2 является (S)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметокси-пиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-H-пирроло[3,4-d]имидазол-4-он или его фармацевтически приемлемая соль.
30. Применение по п. 1 или способ по любому из пп. 2-5 или 12-24, или ингибитор Mdm2 для применения по любому из пп. 6-24, или набор по любому из пп. 25-27, где указанным ингибитором Mdm2 является (S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(4-{метил-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-ил)-транс-циклогексилметил]амино}фенил)-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-он или его фармацевтически приемлемая соль.
31. Агонист рецептора тромбопоэтина для применения в профилактике или лечении индуцированной лекарственным средством тромбоцитопении у индивидуума, у которого уровень экспрессии GDF-15 в образце после введения по меньшей мере на 25%, а предпочтительно, по меньшей мере на 50% пренышает уровень экспрессии GDF-15 в образце до введения,
где «экспрессия GDF-15 в образце до введения» означает экспрессию GDF-15, измеренную в биологическом образце, взятом у указанного индивидуума до введения ему дозы лекарственного средства, которое может вызывать индуцированную лекарственным средством тромбоцитопению у указанного индивидуума; и
где «экспрессия GDF-15 в образце после введения» означает экспрессию GDF-15, измеренную в биологическом образце, взятом у указанного индивидуума после введения ему дозы лекарственного средства, которое может вызывать индуцированную лекарственным средством тромбоцитопению у указанного индивидуума.
32. Агонист рецептора тромбопоэтина для применения по п. 31 или 32, где лекарственным средством, которое может вызывать развитие медикаментозной тромбоцитопении, является ингибитор Mdm2.
33. Комбинация ингибитора Mdm2 и агониста рецептора тромбопоэтина.
34. Комбинация по п. 33 для медицинского применения.
35. Комбинация по п. 33 для применения в лечении рака и в профилактике или лечении медикаментозной тромбоцитопении.
36. Агонист рецептора тромбопоэтина, его комбинация или комбинация для применения по любому из пп. 31-35, где агонистом рецептора тромбопоэтина является элтромбопаг.
37. Агонист рецептора тромбопоэтина, его комбинация или комбинация для применения по любому из пп. 31-36, где ингибитором Mdm2 является (S)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметокси-пиримидин-5-ил)-l-изопропил-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,4-d]-имидазол-4-он или его фармацевтически приемлемая соль.
38. Агонист рецептора тромбопоэтина, его комбинация или комбинация для применения по любому из пп. 31-36, где ингибитором Mdm2 является (S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(4-{метил-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-ил)-транс-циклогексилметил]амино}фенил)-1,4-дигидро-2H-изохинолин-3-он или его фармацевтически приемлемая соль.
RU2018106481A 2015-08-03 2016-08-03 Gdf-15 как гематологический биомаркер токсичности RU2741390C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562200310P 2015-08-03 2015-08-03
US62/200,310 2015-08-03
PCT/IB2016/054685 WO2017021908A1 (en) 2015-08-03 2016-08-03 Gdf-15 as a haematological toxicity biomarker

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018106481A true RU2018106481A (ru) 2019-09-05
RU2018106481A3 RU2018106481A3 (ru) 2019-12-30
RU2741390C2 RU2741390C2 (ru) 2021-01-25

Family

ID=56851643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018106481A RU2741390C2 (ru) 2015-08-03 2016-08-03 Gdf-15 как гематологический биомаркер токсичности

Country Status (13)

Country Link
US (3) US10935540B2 (ru)
EP (1) EP3332252A1 (ru)
JP (2) JP6841815B2 (ru)
KR (1) KR20180036710A (ru)
CN (1) CN107923906B (ru)
AU (2) AU2016304440C1 (ru)
CA (1) CA2991715C (ru)
HK (1) HK1249583A1 (ru)
IL (1) IL256863B (ru)
MX (1) MX2018001493A (ru)
RU (1) RU2741390C2 (ru)
TW (2) TWI750129B (ru)
WO (1) WO2017021908A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201613576A (en) 2014-06-26 2016-04-16 Novartis Ag Intermittent dosing of MDM2 inhibitor
PT3408287T (pt) * 2016-01-29 2022-08-17 Univ Washington Gdf15 em glaucoma e respetivos métodos de utilização
JP6617208B2 (ja) * 2017-03-31 2019-12-11 ノバルティス アーゲー 血液腫瘍におけるｈｄｍ２−ｐ５３相互作用阻害剤の用量およびレジメン
EP4350196A4 (en) 2021-06-01 2025-05-07 IHI Corporation LIQUID TANK, ROCKET AND METHOD FOR MANUFACTURING LIQUID TANK

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE397925T1 (de) * 2001-12-18 2008-07-15 Hoffmann La Roche Cis-imidazoline als mdm2-hemmer
US8137970B2 (en) * 2008-06-30 2012-03-20 Ewha University-Industry Collaboration Foundation Methods for inducing the differentiation of hematopoietic stem cells into megakaryocytes and platelets, and gene controlling the differentiation
CN102770182B (zh) * 2009-12-22 2014-10-29 诺华股份有限公司 被取代的异喹啉酮类和喹唑酮类
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
EP2707372B1 (en) * 2011-05-11 2016-12-21 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
ES2742285T3 (es) * 2012-07-31 2020-02-13 Novartis Ag Marcadores asociados con la sensibilidad a inhibidores del doble minuto humano 2 (MDM2)
WO2015084804A1 (en) * 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
JP2017508442A (ja) * 2014-01-14 2017-03-30 第一三共株式会社 Ｍｄｍ２阻害剤に対する感受性と関連する遺伝子シグネチャー
JP6427198B2 (ja) 2014-01-27 2018-11-21 フレゼニウス カービ ドイチュラント ゲーエムベーハー 細胞を含む液体媒体を処理するデバイス
WO2016153006A1 (ja) 2015-03-24 2016-09-29 国立大学法人東京大学 流体デバイス、システム、及び方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL256863A (en) 2018-03-29
JP2018523824A (ja) 2018-08-23
JP2021092569A (ja) 2021-06-17
HK1249583A1 (zh) 2018-11-02
TWI804010B (zh) 2023-06-01
CN107923906A (zh) 2018-04-17
RU2741390C2 (ru) 2021-01-25
AU2016304440C1 (en) 2020-06-04
US20210255166A1 (en) 2021-08-19
AU2020202500A1 (en) 2020-05-07
US20180224431A1 (en) 2018-08-09
AU2016304440B2 (en) 2020-01-30
JP6841815B2 (ja) 2021-03-10
MX2018001493A (es) 2018-04-24
TWI750129B (zh) 2021-12-21
KR20180036710A (ko) 2018-04-09
AU2020202500B2 (en) 2021-07-15
RU2018106481A3 (ru) 2019-12-30
TW201717954A (zh) 2017-06-01
CA2991715A1 (en) 2017-02-09
US10935540B2 (en) 2021-03-02
IL256863B (en) 2020-11-30
WO2017021908A1 (en) 2017-02-09
TW202203918A (zh) 2022-02-01
CN107923906B (zh) 2021-04-06
US20210247383A1 (en) 2021-08-12
EP3332252A1 (en) 2018-06-13
CA2991715C (en) 2023-09-05
AU2016304440A1 (en) 2018-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7025477B2 (ja) 関節リウマチを治療するための組成物およびこれを用いる方法
Endo et al. BAFF and APRIL support chronic lymphocytic leukemia B-cell survival through activation of the canonical NF-κB pathway
AU2014306597B2 (en) Compositions and methods for treating chronic urticaria
US20180328915A1 (en) Treatment of Neurological and Neurodevelopmental Diseases and Disorders Associated with Aberrant Ion Channel Expression and Activity
RU2018106481A (ru) Gdf-15 как гематологический биомаркер токсичности
Choe et al. Association between serum uric acid and inflammation in rheumatoid arthritis: perspective on lowering serum uric acid of leflunomide
Quinteiro et al. 15-deoxy-Δ12, 14-prostaglandin J2 reduces albumin-induced arthritis in temporomandibular joint of rats
Gattone II et al. Late progression of renal pathology and cyst enlargement is reduced by rapamycin in a mouse model of nephronophthisis
JP2023520469A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤を使用する再発性多発性硬化症の治療方法
WO2013098264A1 (en) Inhibitor of trpm-4 ion channel for treating or preventing neurodegeneration
JP2018523824A5 (ru)
US20240336679A1 (en) Methods for the treatment of cancer
EP3658173A1 (en) Methods and pharmaceutical compositions for modulating monocytopoiesis
US20220220480A1 (en) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
CN113271949A (zh) 用于治疗骨关节炎的西地那非
US20210181179A1 (en) Diagnosis and treatment of immunotherapy-induced neurotoxicity
US20160101072A1 (en) Therapeutic uses of enzyme inhibitors
JP2021167333A (ja) 関節リウマチを治療するための組成物およびこれを用いる方法
WO2017174626A1 (en) Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting mast cell degranulation
EP2710149B1 (en) Identification of thrombosis or bleeding risk in an individual with and without anti-platelet therapy
Oates et al. Selective cyclooxygenase-2 inhibitor suppresses renal thromboxane production but not proliferative lesions in the MRL/lpr murine model of lupus nephritis
JP2018506537A (ja) 全身性エリテマトーデスを予防し、及び／又は、治療するためのｐｔｇｄｒ−１及び／又はｐｔｇｄｒ−２アンタゴニスト
WO2017212021A1 (en) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer