RU2018143592A - Nhe3-связывающие соединения и способы ингибирования транспорта фосфатов - Google Patents
Nhe3-связывающие соединения и способы ингибирования транспорта фосфатов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018143592A RU2018143592A RU2018143592A RU2018143592A RU2018143592A RU 2018143592 A RU2018143592 A RU 2018143592A RU 2018143592 A RU2018143592 A RU 2018143592A RU 2018143592 A RU2018143592 A RU 2018143592A RU 2018143592 A RU2018143592 A RU 2018143592A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nhe
- optionally substituted
- alkyl
- binding small
- small molecule
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims 13
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 title claims 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims 4
- 102100022897 Sodium/hydrogen exchanger 10 Human genes 0.000 claims 30
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 108091006649 SLC9A3 Proteins 0.000 claims 3
- 102100030375 Sodium/hydrogen exchanger 3 Human genes 0.000 claims 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 3
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 claims 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 claims 2
- 230000002337 anti-port Effects 0.000 claims 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 claims 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 claims 2
- 238000012959 renal replacement therapy Methods 0.000 claims 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100515516 Arabidopsis thaliana XI-H gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims 1
- 102100024802 Fibroblast growth factor 23 Human genes 0.000 claims 1
- 101001051973 Homo sapiens Fibroblast growth factor 23 Proteins 0.000 claims 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 206010038468 Renal hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001607 bioavailable molecules Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 claims 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 claims 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 claims 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Claims (102)
1. Способ ингибирования захвата фосфатов в желудочно-кишечном тракте пациента, для которого существует потребность в снижении уровня фосфата, включающий энтеральное введение пациенту по существу системно небиодоступного соединения, которое связывается с NHE3 и по существу активно в желудочно-кишечном тракте в отношении ингибирования транспорта фосфатных ионов (Pi) в нем при введении пациенту.
2. Способ по п.1, в котором соединение имеет структуру Формулы (X):
в которой
NHE представляет собой
L обозначает полиалкиленгликолевый линкер;
n = 2; и
Центральная часть выбрана из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Способ по п.2, в котором полиалкиленгликолевый линкер представляет собой полиэтиленгликоль.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Способ по п.4, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой
6. Способ по п.1, в котором соединение представляет собой соединение из Таблицы E3 или Таблицы E4, или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Способ по любому из пп.1-6, в котором соединение представляет собой постоянный ингибитор NHE3-опосредованного антипорта ионов натрия и водорода.
8. Способ по п.7, в котором постоянное ингибирование характеризуется зависимой от времени ингибирующей активностью соединения в тесте ингибирования NHE3-опосредованного антипорта ионов натрия и водорода in vitro, в котором pIC50 соединения в быстрых условиях (pIC50promp) по существу сопоставимо с pIC50 соединения в постоянных условиях (pIC50pers).
9. Способ лечения гиперфосфатемии у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества
или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Способ по п.9, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой
11. Способ по любому из пп.1-10, причем способ выбран из способ лечения гиперфосфатемии, в случае необходимости постпрандиальной гиперфосфатемии; способа лечения почечного заболевания, например, хронического почечного заболевания (CKD) или терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD); способа уменьшения сывороточных уровней креатинина; способа лечения протеинурии; способа задержки времени начала почечной заместительной терапии (RRT), например, диализа; способа уменьшения уровней FGF23; способа уменьшения гиперфосфатемического эффекта активного витамина D; способа облегчения гиперпаратиреоза, например, вторичного гиперпаратиреоза; способа уменьшения сывороточного паратгормона (PTH); способа уменьшения увеличение массы тела в междиализный период (IDWG); способа улучшения эндотелиальной дисфункции, например, вызванной постпрандиальным сывороточным фосфатом; способа уменьшения сосудистого кальциноза, например, локализованного в интиме сосудистого кальциноза; способа уменьшения фосфора в моче; способа нормализации сывороточных уровней фосфора; способа уменьшения фосфатной нагрузки у пожилого пациента; способа уменьшения захвата диетических фосфатов; способа уменьшения гипертрофии почек; способа уменьшения гипертрофии сердца; и способа лечения обструктивного апноэ сна.
12. Способ по любому из пп.1, 7, 8 или 11, в котором соединение имеет структуру Формулы (I) или (IX):
в которых
NHE обозначает NHE-связывающую малую молекулу, которая включает (i) группу, содержащую гетероатом, и (ii) циклический или гетероциклический каркас или группу носителя, прямо или непрямо связанную с ней, причем содержащая гетероатом группа выбрана из замещенной гуанидинильной группы и замещенной гетероциклической группы, которая может быть конденсирована с каркасом или группой носителя, образуя конденсированную бициклическую структуру; и
Z обозначает группу, имеющую по меньшей мере один участок для присоединения к NHE-связывающей малой молекуле, причем полученная молекула NHE-Z имеет в целом физико-химические свойства, которые делают ее по существу непроницаемой или по существу системно небиодоступной; и
E означает целое число, имеющее значение 1 или больше.
13. Способ по п.12, в котором соединение представляет собой олигомер, дендример или полимер, и, кроме того, в котором Z обозначает центральную часть, имеющую два или более участков для присоединения к множеству NHE-связывающих малых молекул, прямо или через связавшуюся группу L, причем соединение имеет структуру Формулы (X):
в которой L обозначает связь или линкер, соединяющий центральную часть с NHE-связывающей малой молекулой, и n означает целое число 2 или больше, и причем каждая NHE-связывающая малая молекула может быть такой же или отличаться от других.
14. Способ по п.13, в котором NHE-связывающая малая молекула имеет структуру Формулы (IV):
или ее стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль,
в которой:
каждый R1, R2, R3, R5 и R9 независимо выбран из H, галогена, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, - NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8 и -NR7SO2NR8, где R7 и R8 независимо выбраны из H или связи, связывающей NHE-связывающую малую молекулу с L, при условии, что по меньшей мере один обозначает связь, связывающую NHE-связывающую малую молекулу с L;
R4 выбран из H, C1-C7 алкила или связи, связывающей NHE-связывающую малую молекулу с L;
R6 отсутствует или выбран из H и С1-7 алкила; и
Ar1 и Ar2 независимо обозначают ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо.
15. Способ по любому из пп.1, 7, 8 или 11, в котором соединение имеет следующую структуру Формулы (I-H):
или ее стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль,
в которой
n означает целое число 2 или больше;
Core обозначает центральную часть, имеющую два или более участков для присоединения к двум или более групп NHE-связывающей малой молекулы;
L обозначает связь или линкер, соединяющий Центральную часть с двумя или более группами NHE-связывающей малой молекулы; и
NHE обозначает NHE-связывающая малую молекулу, имеющая следующую структуру Формулы (XI-H):
в которой
B выбран из группы, состоящей из арила и гетероциклила; каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, в случае необходимости замещенного C1-4алкила, в случае необходимости замещенного C1-4алкокси, в случае необходимости замещенного C1-4тиоалкила, в случае необходимости замещенного гетероциклила, в случае необходимости замещенного гетероциклилалкила, в случае необходимости замещенного арила, в случае необходимости замещенного гетероарила, гидроксила, оксо, циано, нитро, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7SO2R8, -NR7S(O)2NR8R9, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -S(O)1-2R7 и -SO2NR7R8, причем R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила или связи, связывающей NHE-связывающую малую половину молекулы с L, при условии, что по меньшей мере один обозначает связь, связывающую NHE-связывающую малую половину молекулы с L;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, в случае необходимости замещенного C1-4алкила, в случае необходимости замещенного циклоалкила, в случае необходимости замещенного циклоалкилалкила, в случае необходимости замещенного арила, в случае необходимости замещенного аралкила, в случае необходимости замещенного гетероциклила и в случае необходимости замещенного гетероарила; или
R3 и R4 образуют вместе с азотом, к которому они присоединены, в случае необходимости замещенный 4-8 членный гетероциклил; и
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, в случае необходимости замещенного C1-6алкила и в случае необходимости замещенного C1-6алкокси.
16. Способ по п.15, в котором NHE-связывающая малая молекула имеет следующую структуру Формулы (XII-H)
в которой
каждый R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и в случае необходимости замещенного C1-4алкила, или R3 и R4, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют в случае необходимости замещенный 4-8 членный гетероциклил;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6алкила и C1-6галогеналкила; и
R5 выбран из группы, состоящей из -SO2-NR7- и -NHC(=O)NH-, в которой R7 обозначает водород или C1-4алкил.
17. Способ по любому из пп.1, 7, 8 или 11, в котором соединение имеет следующую структуру Формулы (I-I)
в которой
NHE обозначает NHE-связывающую малую молекулу, имеющую следующую структуру Формулы (A-I):
в которой
каждый R1, R2, R3, R5 и R9 независимо выбран из H, галогена, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8 и -NR7SO2NR8, где R7 и R8 независимо выбраны из H, C1-6алкила, -C1-6алкил-ОН или связи, связывающей NHE-связывающую малую молекулу с L, при условии, что по меньшей мере один обозначает связь, связывающую NHE-связывающую малую молекулу с L;
R4 выбран из H, C1-C7 алкила или связи, связывающей NHE-связывающую малую молекулу с L;
R6 отсутствует или выбран из H и C1-C7 алкила; и
Ar1 и Ar2 независимо обозначают ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо;
(b) Core обозначает Центральную часть, имеющую следующую структуру Формулы (B-I)
в которой X выбран из C(X1), N и N(C1-6алкила);
X1 выбран из водорода, в случае необходимости замещенного алкила, -NXaXb, -NO2, -NXc-C(=O)-NXc-Xa, -C(=O)NXc-Xa, -NXc-C(=O)-Xa, -NXc-SO2-Xa, -C(=O)-Xa и -OXa,
каждый Xa и Xb независимо выбраны из водорода, в случае необходимости замещенного алкила, в случае необходимости замещенного циклоалкила, в случае необходимости замещенного циклоалкилалкила, в случае необходимости замещенного гетероциклила, в случае необходимости замещенного гетероциклилалкила, в случае необходимости замещенного арила, в случае необходимости замещенного аралкила, в случае необходимости замещенного гетероарила и в случае необходимости замещенного гетероарилалкила;
Y обозначает C1-6алкилен;
Z выбран из -NZa-C(=O)-NZa-, -C(=O)NZa-, -NZa-C(=O)- и гетероарила, когда X обозначает CX1;
Z выбран из -NZa-C(=O)-NZa-, -NZa-C(=O)- и гетероарила, когда X обозначает N или N(C1-6алкил); и
каждый Xc и Za независимо выбран из водорода и C1- 6алкила; и
(c) L обозначает связь или линкер, соединяющий Центральную часть с NHE-связывающими малыми молекулами.
18. Способ по любому из пп.1, 7, 8 или 11, в котором соединение имеет структуру Формулы (II)
или ее стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль,
в которой
NHE обозначает NHE-связывающую малую молекулу, имеющую структуру Формулы (A-I)
в которой 
,
каждый R1, R2, R3, R5 и R9 независимо выбраны из H, галогена, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8 и -NR7SO2NR8, где R7 и R8 независимо выбраны из H, C1-6алкила, -C1-6алкил-ОН или связи, связывающей NHE-связывающую малую молекулу с L, при условии, что по меньшей мере один обозначает связь, связывающую NHE-связывающую малую молекулу с L;
R4 выбран из H, C1-C7 алкила или связи, связывающей NHE-связывающую малую молекулу с L;
R6 отсутствует или выбран из H и C1-C7 алкила; и
Ar1 и Ar2 независимо обозначают ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо;
(b) Core обозначает центральную часть, имеющую следующую структуру Формулы (C-I)
в которой
W выбран из алкилена, полиалкиленгликоля, -C(=O)-NH-(алкилен)-NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-(полиалкиленгликоль)-NH-C(=O)-, -C(=O)-(алкилен)-C(=O)-, -C(=O)-(полиалкиленгликоль)-C(=O)- и циклоалкила;
X обозначает N;
Y обозначает C1-6алкилен;
Z выбран из -NZa-C(=O)-NZa-, -C(=O)NZa-, -NZa-C(=O)- и гетероарила;
каждый Za независимо выбран из водорода и С1-6алкила; и
(c) L обозначает связь или линкер, соединяющий Центральную часть с NHE-связывающими малыми молекулами.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361811613P | 2013-04-12 | 2013-04-12 | |
| US61/811,613 | 2013-04-12 | ||
| US201361888879P | 2013-10-09 | 2013-10-09 | |
| US61/888,879 | 2013-10-09 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015148347A Division RU2675364C2 (ru) | 2013-04-12 | 2014-04-10 | Nhe3-связывающие соединения и способы ингибирования транспорта фосфатов |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018143592A true RU2018143592A (ru) | 2019-01-28 |
| RU2018143592A3 RU2018143592A3 (ru) | 2019-08-21 |
| RU2786149C2 RU2786149C2 (ru) | 2022-12-19 |
Family
ID=
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2015148347A (ru) | Nhe3-связывающие соединения и способы ингибирования транспорта фосфатов | |
| JP2018168165A5 (ru) | ||
| JP2016516779A5 (ru) | ||
| JP2020007350A5 (ru) | ||
| JP2011514363A5 (ru) | ||
| KR20110020779A (ko) | 도세탁셀 고분자 유도체 및 그 제조 방법 및 그 용도 | |
| KR20170020923A (ko) | 표적화된 콘주게이트 및 입자 및 그것의 제형 | |
| JP2011524904A5 (ru) | ||
| JP2015532295A5 (ru) | ||
| JP2014500295A5 (ru) | ||
| ME03761B (me) | Poboljšane formulacije levosimendana za intravensku primjenu u vidu infuzije ili injekcije i koncentrata za infuziju | |
| WO2019113685A1 (en) | Amphiphilic block copolymers, micelles, and methods for treating or preventing heart failure | |
| JP2024175025A (ja) | 組織の灌流の増加における使用のためのイノシトールリン酸化合物 | |
| Avaji et al. | Synthesis and properties of a new micellar polyphosphazene–platinum (II) conjugate drug | |
| CN104491875A (zh) | 一种基于透明质酸-难溶性药物前药的自聚纳米系统的制备方法 | |
| CN107854431B (zh) | 一种靶向至肝星状细胞的透明质酸纳米胶束及其制备方法和应用 | |
| US20190091152A1 (en) | Use of umirolimus and its derivatives for treating cancer | |
| WO2011153353A1 (en) | Tocopherol derivatives and methods of use | |
| CN104083383B (zh) | 闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物在制备抗急性肾衰药物中的应用 | |
| JPWO2010058669A1 (ja) | 新規プロスタグランジンｅ１誘導体及びそれを封入するナノ粒子 | |
| US20150118267A1 (en) | Method of using theaflavin | |
| RU2676680C2 (ru) | Новые гидротропы на основе полимера для доставки гидрофобного лекарственного средства | |
| CA2587883A1 (en) | Use of polymer-lipid conjugates in the prevention and treatment of chronic pulmonary disease, allergic rhinitis and asthma | |
| CN101011581B (zh) | 硫酸酯化peg脂质衍生物及其制备方法和应用 | |
| RU2015119642A (ru) | Производные 1н-индол-3-карбоксамида и их применение в качестве антагонистов p2y12 |