RU2017744C1 - Method of synthesis of cephem compounds or their acid-additive salts - Google Patents
Method of synthesis of cephem compounds or their acid-additive salts Download PDFInfo
- Publication number
- RU2017744C1 RU2017744C1 SU4356396A RU2017744C1 RU 2017744 C1 RU2017744 C1 RU 2017744C1 SU 4356396 A SU4356396 A SU 4356396A RU 2017744 C1 RU2017744 C1 RU 2017744C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- singlet
- doublet
- alkyl
- amino
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract 3
- -1 cephem compounds Chemical class 0.000 title abstract description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract 6
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 abstract description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 abstract description 4
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSQBCUKREBXSNJ-LSBIWMFESA-N Cl.Cl.Cl.S1CC=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)OC Chemical compound Cl.Cl.Cl.S1CC=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)OC JSQBCUKREBXSNJ-LSBIWMFESA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XSGPCKRUVVAWNK-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyrazol-3-yl)urea Chemical compound CN1N=CC=C1NC(N)=O XSGPCKRUVVAWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение касается способа получения биологически активных веществ, а именно способа получения новых соединений цефема или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих антимикробную активность. The invention relates to a method for producing biologically active substances, namely a method for producing new Cephem compounds or their acid addition salts exhibiting antimicrobial activity.
Указанное свойство позволяет предположить возможность применения этих соединений для лечения заболеваний, вызваных заражением патогенными микроорганизмами, что может найти применение в медицине. This property suggests the possibility of using these compounds for the treatment of diseases caused by infection by pathogenic microorganisms, which may find application in medicine.
Целью изобретения является создание новых соединений цефема, содержащих одновременно тиадиазольный и пиразольный заместители, проявляющих улучшенную антимикробную активность. The aim of the invention is the creation of new compounds of Cephem containing both thiadiazole and pyrazole substituents exhibiting improved antimicrobial activity.
П р и м е р 1. 1-Метил-5-уреидопиразол (1,4 г) добавляют к раствору 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты трифторацетат (син-изомер) (1,24 г) в N, N-диметил- формамиде (13 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в этилацетат (100 мл). Осадок отделяют фильтрованием и последовательно промывают этилацетатом и диизопропиловым эфиром, твердый остаток растворяют в воде (30 мл) и доводят рН до 2,0 с помощью 10% соляной кислоты. Раствор подвергают хроматографии на колонке с макропористой неионной адсорбционной смолой "Diaion НР-20" и элюируют 30%-ным водным раствором метилового спирта. Фракции, содержащие целевое соединение, отделяют, концентрируют в вакууме и лиофилизуют с получением 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-(2-метил-3-уреидо-1-пиразолио)метил-3-цефем-4- карбоксилата (син-изомер) (0,12 г). Example 1. 1-Methyl-5-ureidopyrazole (1.4 g) was added to a solution of 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- ( 1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate (syn isomer) (1.24 g) in N, N-dimethylformamide (13 ml) and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into ethyl acetate (100 ml). The precipitate was filtered off and washed successively with ethyl acetate and diisopropyl ether, the solid residue was dissolved in water (30 ml) and the pH was adjusted to 2.0 with 10% hydrochloric acid. The solution was chromatographed on a Diaion HP-20 macroporous non-ionic adsorption resin column and eluted with a 30% aqueous solution of methyl alcohol. Fractions containing the target compound were separated, concentrated in vacuo and lyophilized to give 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido ] -3- (2-methyl-3-ureido-1-pyrazolo) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn-isomer) (0.12 g).
ИК-спектр (Nujol): 3300 (широкий), 1770, 1680, 1570 см-1.IR (Nujol): 3300 (wide), 1770, 1680, 1570 cm -1 .
ЯМР-спектр (D2O, δ): 1,53 (6Н, синглет) 3,14,3,44 /2Н.NMR spectrum (D 2 O, δ): 1.53 (6H, singlet) 3.14.3.44 / 2H.
АВ квадруплет, J = 18 Гц /, 3,70/3Н, синглет/, 5,22/ 1Н, дублет, J = 5 Гц/, 5,27/2Н, широкий синглет/, 5,85 1Н, дублет, J = 5 Гц/, 6,75/1Н, дублет, J = 3 Гц/, 8,10 /1Н, дублет, J = 3 Гц/. AB quadruplet, J = 18 Hz /, 3.70 / 3H, singlet /, 5.22 / 1H, doublet, J = 5 Hz /, 5.27 / 2H, wide singlet /, 5.85 1H, doublet, J = 5 Hz /, 6.75 / 1H, doublet, J = 3 Hz /, 8.10 / 1H, doublet, J = 3 Hz /.
П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 получают 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо] - 3-(4-мормамидо-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). PRI me R 2. Analogously to example 1 receive 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido] - 3- (4-Mormamido-2-methyl -1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).
ИК-спектр (Nujol): 3300, 1765, 1665, 1605 см-1.IR (Nujol): 3300, 1765, 1665, 1605 cm -1 .
ЯМР-спектр (D2O, δ): 3,18 и 3,51 (2Н, АВ-квадруплет, J = 18 Гц), 4,09 (3Н, синглет), 4,63 (2Н, синглет), 5,22 и 5,46 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,23 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,86 (1Н, дублет J = 5 Гц), 8,25 (1Н, синглет), 8,36 (1Н, синглет), 8,43 (1Н, синглет).NMR spectrum (D 2 O, δ): 3.18 and 3.51 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 4.09 (3H, singlet), 4.63 (2H, singlet), 5 22 and 5.46 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.23 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.86 (1H, doublet J = 5 Hz), 8.25 (1H singlet), 8.36 (1H, singlet), 8.43 (1H, singlet).
П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 получают 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-(3-формамидо-2-метил-1-пиразолио) метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). PRI me R 3. Analogously to example 1 receive 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido] -3- (3-formamido-2-methyl -1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).
ИК-спектр (Nujol): 3300, 1760, 1660, 1580 см-1.IR (Nujol): 3300, 1760, 1660, 1580 cm -1 .
ЯМК-спектр (D2O, δ): 3,13 и 3,44 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 3,91 (3Н, синглет), 4,67 (2Н, синглет), 5,21 (1Н, дублет, J = 5 Гц) 5,22 и 4,43 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,85 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 6,82 и 6,92 (1Н, каждый дублет, J = 3 Гц), 8,15 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 8,40 (1Н, синглет).NMR spectrum (D 2 O, δ): 3.13 and 3.44 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 3.91 (3H, singlet), 4.67 (2H, singlet), 5, 21 (1H, doublet, J = 5 Hz) 5.22 and 4.43 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.85 (1H, doublet, J = 5 Hz), 6.82 and 6, 92 (1H, each doublet, J = 3 Hz), 8.15 (1H, doublet, J = 3 Hz), 8.40 (1H, singlet).
П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 получают 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-(3-формамидо-2,4-диметил-1-пиразолио) метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). PRI me R 4. Analogously to example 1 receive 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido] -3- (3-formamido-2,4 -dimethyl-1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).
ИК-спектр (Nujol): 3300, 1765, 1660, 1600 см-1.IR (Nujol): 3300, 1765, 1660, 1600 cm -1 .
ЯМР (D2O, δ): 2,03 (3Н, синглет), 8,17 и 3,48 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 3,83 (3Н, синглет), 4,70 (2Н, синглет), 5,18 и 5,43 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,24 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,87 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 8,05 (1Н, синглет), 8,36 (1Н, синглет).NMR (D 2 O, δ): 2.03 (3H, singlet), 8.17 and 3.48 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 3.83 (3H, singlet), 4.70 ( 2H, singlet), 5.18 and 5.43 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.24 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.87 (1H, doublet, J = 5 Hz ), 8.05 (1H, singlet), 8.36 (1H, singlet).
П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 получают 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). PRI me R 5. Analogously to example 1 receive 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido] -3- (3-amino-2-methyl -1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).
ИК-спектр (Nujol): 3300, 1760, 1660, 1590 см-1.IR (Nujol): 3300, 1760, 1660, 1590 cm -1 .
ЯМР-спектр (D2O, δ): 3,06 и 3,33 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 3,63 (3Н, синглет), 4,60 (2Н, синглет), 4,93 и 5,21 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,16 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,83 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,88 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 7,78 (1Н, дублет, J =3 Гц).NMR spectrum (D 2 O, δ): 3.06 and 3.33 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 3.63 (3H, singlet), 4.60 (2H, singlet), 4, 93 and 5.21 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.16 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.83 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.88 (1H doublet, J = 3 Hz), 7.78 (1H, doublet, J = 3 Hz).
П р и м е р 6. Аналогично примеру 1 получают 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-(3-амино-2,4-диметил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). PRI me R 6. Analogously to example 1 receive 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido] -3- (3-amino-2,4 -dimethyl-1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).
ИК-спектр (Nujol): 3350, 1770, 1660, 1600 см-1.IR (Nujol): 3350, 1770, 1660, 1600 cm -1 .
ЯМР (D2O, δ: 1,93 (3Н, синглет), 3,06 и 3,30 (2Н, АВ квадруплет, J =18 Гц), 3,64 (3Н, синглет), 4,67 (2Н, синглет), 4,88 и 5,19 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,18 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,84 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 7,66 (1Н, синглет).NMR (D 2 O, δ: 1.93 (3H, singlet), 3.06 and 3.30 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 3.64 (3H, singlet), 4.67 (2H singlet), 4.88 and 5.19 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.18 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.84 (1H, doublet, J = 5 Hz) 7.66 (1H, singlet).
П р и м е р 7. Аналогично примеру 1 получают 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-трет-бутоксикарбонил-1- метилэтоксиимино)ацетамидо]-3-(3-амино-2-метил -1-пиразолио-метил- 3-цефем-4-карбоксилата тригидрохлорид (син-изомер). PRI me R 7. Analogously to example 1 receive 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino) acetamido] -3- (3-amino-2-methyl -1-pyrazolo-methyl-3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride (syn isomer).
ИК-спектр (Nujol): 3300, 1780, 1720, 1650 см-1.IR (Nujol): 3300, 1780, 1720, 1650 cm -1 .
ЯМР-спектр (D2O, δ): 1,45 (9Н, синглет), 1,57 (6Н, синглет), 3,09 и 3,37 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 3,67 (3Н, синглет), 4,98 и 5,27 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,21 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,86 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,92 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 7,85 (1Н, дублет, J = 3 Гц).NMR spectrum (D 2 O, δ): 1.45 (9H, singlet), 1.57 (6H, singlet), 3.09 and 3.37 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 3, 67 (3H, singlet), 4.98 and 5.27 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.21 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.86 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.92 (1H, doublet, J = 3 Hz), 7.85 (1H, doublet, J = 3 Hz).
П р и м е р 8. Аналогично примеру 1 получают 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-трет-бутоксикарбонил-1- метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-(3-амино-2,4- диметил-1-пиразолио) метил-3-цефем-4-карбоксилата тригидрохлорид (син-изомер). PRI me R 8. Analogously to example 1 receive 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino) acetamido] -3- (3-amino-2,4-dimethyl-1-pyrazolo) methyl 3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride (syn isomer).
ИК-спектр (Nujol): 3300, 1780, 1650 см-1.IR (Nujol): 3300, 1780, 1650 cm -1 .
ЯМР-спектр (D2O, δ): 1,42 (9Н, синглет), 1,47 (6Н, синглет), 1,93 (3Н, синглет), 3,32 (2Н, широкий синглет), 3,67 (3Н, синглет), 5,18 (2Н, широкий синглет), 5,22 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,90 (1Н, двойной дублет, J = 8 Гц), 7,90 (1Н, сингет), 9,45 (1Н, дублет, J = 8 Гц).NMR spectrum (D 2 O, δ): 1.42 (9H, singlet), 1.47 (6H, singlet), 1.93 (3H, singlet), 3.32 (2H, broad singlet), 3, 67 (3H, singlet), 5.18 (2H, broad singlet), 5.22 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.90 (1H, doublet of doublets, J = 8 Hz), 7.90 ( 1H, singlet), 9.45 (1H, doublet, J = 8 Hz).
П р и м е р 9. Аналогично примеру 1 получают 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино)ацетамидо]-3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). PRI me R 9. Analogously to example 1 receive 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3 - (3-amino-2-methyl-1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).
ИК-спектр (Nujol): 3325, 1770, 1650, 1630, 1590 см-1.IR (Nujol): 3325, 1770, 1650, 1630, 1590 cm -1 .
ЯМР-спектр (DHSO-d6, δ): 1,52 (6Н, синглет), 3,19 и 3,37 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 3,66 (3Н, синглет), 4,97 и 5,25 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,20 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,84 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,91 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 7,82 (1Н, дублет, J = 3 Гц).NMR spectrum (DHSO-d 6 , δ): 1.52 (6H, singlet), 3.19 and 3.37 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 3.66 (3H, singlet), 4 97 and 5.25 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.20 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.84 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.91 ( 1H, doublet, J = 3 Hz), 7.82 (1H, doublet, J = 3 Hz).
П р и м е р 10. Аналогично примеру 1 получают 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино) ацетамидо]-3-(3-амино-2,4-диметил-1-пиразолио)-метил-3-цефем-4- карбоксилат (син-изомер). PRI me R 10. Analogously to example 1 receive 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3 - (3-amino-2,4-dimethyl-1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).
ИК-спектр (Nujol): 3320, 3180, 1760, 1650, 1595 см-1.IR (Nujol): 3320, 3180, 1760, 1650, 1595 cm -1 .
ЯМР-спектр (D2O, δ): 1,60 (6Н, синглет), 1,96 (3Н, синглет), 3,10 и 3,37 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 3,68 (3Н, синглет), 4,92 и 5,23 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,22 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,86 (1Н, дублет, J = 5 Гц); 7,68 (1Н, синглет).NMR spectrum (D 2 O, δ): 1.60 (6H, singlet), 1.96 (3H, singlet), 3.10 and 3.37 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 3, 68 (3H, singlet), 4.92 and 5.23 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.22 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.86 (1H, doublet, J = 5 Hz); 7.68 (1H, singlet).
П р и м е р 11. Аналогично примеру 1 получают 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазо-3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо]-3-(2-метил-3-формамидо-1-пиразолио)метил-3-цефем-4- карбоксилат (син-изомер). PRI me R 11. Analogously to example 1 receive 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazo-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3 - (2-methyl-3-formamido-1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).
ИК-спектр (Nujol): 3200-3300, 1760, 1580 см-1.IR (Nujol): 3200-3300, 1760, 1580 cm -1 .
ЯМР-спектр /DMSOd6, /δ: 1,46 /6Н, синглет/, 3,05-3,37 (2Н, мультиплет), 3,91 (6Н, синглет), 4,90-5,57 (2Н, мультиплет), 5,06 (1Н, дублет, J = 5,71 (1Н, двойной дублет, J = 5,3 Гц), 6,91 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 8,02-8,27 (2Н, широкий синглет), 8,34 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 8,56 (1Н, синглет), 9,46 (1Н, дублет, J = =8 Гц).NMR spectrum / DMSOd 6 , / δ: 1.46 / 6H, singlet /, 3.05-3.37 (2H, multiplet), 3.91 (6H, singlet), 4.90-5.57 (2H multiplet), 5.06 (1H, doublet, J = 5.71 (1H, doublet of doublets, J = 5.3 Hz), 6.91 (1H, doublet, J = 3 Hz), 8.02-8 27 (2H, broad singlet), 8.34 (1H, doublet, J = 3 Hz), 8.56 (1H, singlet), 9.46 (1H, doublet, J = 8 Hz).
П р и м е р 12. Аналогично примеру 1 получают 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо]-3-[3-амино-2-(2-гидроксиэтил)-1-пиразолио]-метил-3- цефем-4-карбоксилат (син-изомер). PRI me R 12. Analogously to example 1 receive 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3 - [3-amino-2- (2-hydroxyethyl) -1-pyrazolio] methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).
ИК-спектр (Nujol): 3300, 1765, 1640 см-1.IR (Nujol): 3300, 1765, 1640 cm -1 .
ЯМР-спектр (D2O, δ): 1,58 (6Н, синглет), 3,10 и 3,43 (2Н, АВ - квадруплет, J = 18 Гц), 3,78-3,97 (2Н, мультиплет), 4,26-4,46 (2Н, мультиплет), 5,15 (2Н, широкий синглет), 5,26 (1Н, дублет), J = 5 Гц), 5,87 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,97 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 7,89 (1Н, дублет, J = 3 Гц).NMR spectrum (D 2 O, δ): 1.58 (6H, singlet), 3.10 and 3.43 (2H, AB is a quadruplet, J = 18 Hz), 3.78-3.97 (2H, multiplet), 4.26-4.46 (2H, multiplet), 5.15 (2H, broad singlet), 5.26 (1H, doublet), J = 5 Hz), 5.87 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.97 (1H, doublet, J = 3 Hz), 7.89 (1H, doublet, J = 3 Hz).
П р и м е р 13. Аналогично примеру 1 получают 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино)ацетамидо] -3-(3-ацетамидо-2-метил-1-пиразолио) метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). PRI me R 13. Analogously to example 1 receive 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3 - (3-acetamido-2-methyl-1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).
ИК-спектр (Nujol): 3300, 1775, 1670 см-1.IR (Nujol): 3300, 1775, 1670 cm -1 .
ЯМР-спектр (D2O, δ): 1,56 (6Н, синглет), 2,31 (3Н, синглет), 3,20 и 3,50 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 8,93 (3Н, синглет), 5,23 и 5,47 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,26 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,88 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 6,88 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 8,19 (1Н, дублет, J =3 Гц).NMR spectrum (D 2 O, δ): 1.56 (6H, singlet), 2.31 (3H, singlet), 3.20 and 3.50 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 8, 93 (3H, singlet), 5.23 and 5.47 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.26 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.88 (1H, doublet, J = 5 Hz), 6.88 (1H, doublet, J = 3 Hz), 8.19 (1H, doublet, J = 3 Hz).
П р и м е р 14. К N,N-диметилформамиду (231,6 мл) добавляют 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазо-3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4- карбоксилат (син-изомер) (38,6 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч и полученный осадок отделяют фильтрованием с получением бис(N, N-диметилформамид) сольвата (47,3 г) 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино)ацетамидо] -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)- метил-3- цефем-4-карбоксилата (син-изомер). PRI me R 14. To N, N-dimethylformamide (231.6 ml) add 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazo-3-yl) -2- (1-carboxy -1-methylethoxyimino) acetamido] -3- (3-amino-2-methyl-1-pyrazolo) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn-isomer) (38.6 g) at room temperature. The mixture was stirred at this temperature for 2 hours and the resulting precipitate was filtered off to obtain a bis (N, N-dimethylformamide) solvate (47.3 g) 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazole-3 -yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3- (3-amino-2-methyl-1-pyrazolo) methyl 3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).
ИК-спектр (Nujol): 3280, 3130, 1775, 1670, 1580 см-1.IR (Nujol): 3280, 3130, 1775, 1670, 1580 cm -1 .
ЯМР-спектр (D2O + NaHCO3 ),δ: 1,53 (6Н, синглет), 2,86 (6Н, синглет), 3,01 (6Н, синглет), 3,10 и 3,36 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 3,66 (3Н, синглет), 4,96 и 5,23 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,22 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,85 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,92 (1Н, дублет, J = 3 кГц), 7,83 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 7,91 (2Н, синглет).NMR spectrum (D 2 O + NaHCO 3 ), δ: 1.53 (6H, singlet), 2.86 (6H, singlet), 3.01 (6H, singlet), 3.10 and 3.36 (2H , AV quadruplet, J = 18 Hz), 3.66 (3H, singlet), 4.96 and 5.23 (2H, AV quadruplet, J = 15 Hz), 5.22 (1H, doublet, J = 5 Hz ), 5.85 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.92 (1H, doublet, J = 3 kHz), 7.83 (1H, doublet, J = 3 Hz), 7.91 (2H, singlet).
П р и м е р 15. К раствору 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио-(метил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер) (0,5 г) в водной серной кислоте (2М, 1,0 мл) добавляют этанол. После перемешивания раствора в течение 1,0 ч кристаллы отделяют фильтрованием, промывают смесью воды и этанола (1: 5), затем этанолом и сушат над пятиокисью фосфора с получением соли серной кислоты (480 мг) 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолил) метил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер). PRI me R 15. To a solution of 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3- ( 3-amino-2-methyl-1-pyrazolio- (methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn-isomer) (0.5 g) in aqueous sulfuric acid (2M, 1.0 ml) ethanol is added. After stirring solution for 1.0 h, the crystals are separated by filtration, washed with a mixture of water and ethanol (1: 5), then with ethanol and dried over phosphorus pentoxide to give a sulfuric acid salt (480 mg) 7β - [2- (5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3- (3-amino-2-methyl-1-pyrazolyl) methyl-3-cefem-4-carboxyl ata (syn isomer).
Температура плавления 194-197оС.Melting point 194-197 about C.
ИК-спектр (Nujol): 3320, 3200, 3060, 1770, 1720, 1655, 1590, 1545 см-1.IR (Nujol): 3320, 3200, 3060, 1770, 1720, 1655, 1590, 1545 cm -1 .
ЯМР-спектр (D2O, δ): 1,50 (6Н, синглет), 3,33, 3,13 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 3,65 (3Н, синглет), 5,20 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,22, 4,98 (2Н, АВ квадруплет, J = 14 Гц), 5,83 (1Н, дублет, J =5 Гц), 5,92 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 7,80 (1Н, дублет, J = 3 Гц).NMR spectrum (D 2 O, δ): 1.50 (6H, singlet), 3.33, 3.13 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 3.65 (3H, singlet), 5, 20 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.22, 4.98 (2H, AB quadruplet, J = 14 Hz), 5.83 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.92 (1H doublet, J = 3 Hz), 7.80 (1H, doublet, J = 3 Hz).
П р и м е р 16. Трифторуксусную кислоту (7 мл) добавляют по каплям к суспензии 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-трет-бутоксикарбонил-1- метил-1-метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-(3-амино-2- метил-1-пиразолио) метил-3-цефем-4-карбоксилат тригидрохлорида (3,8 г) и анизола (3,5 мл) в метиленхлориде (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при такой же температуре в течение 4 ч, смесь выливают в диизопропиловый эфир (800 мл) и полученный осадок отделяют фильтрованием. Осадок растворяют в воде (100 мл) и раствор нейтрализуют до рН 2 с помощью 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Водный раствор подвергают хроматографии на колонке с макропористой неионной адсорбционной смолой "Diaion НР-20". Целевой продукт элюируют 5%-ным водным раствором изопропилового спирта и лиофилизуют с получением 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4- карбоксилата (син-изомер) (515 мг). PRI me R 16. Trifluoroacetic acid (7 ml) is added dropwise to a suspension of 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-tert-butoxycarbonyl -1-methyl-1-methylethoxyimino) acetamido] -3- (3-amino-2-methyl-1-pyrazolo) methyl 3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride (3.8 g) and anisole (3.5 ml ) in methylene chloride (10 ml) at room temperature. After stirring at the same temperature for 4 hours, the mixture was poured into diisopropyl ether (800 ml) and the resulting precipitate was separated by filtration. The precipitate was dissolved in water (100 ml) and the solution was neutralized to pH 2 with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous solution is chromatographed on a Diaion HP-20 macroporous non-ionic adsorption resin column. The desired product is eluted with a 5% aqueous solution of isopropyl alcohol and lyophilized to give 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido ] -3- (3-amino-2-methyl-1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) (515 mg).
Соединения формулы 1 и фармацевтически приемлемые соли этих соединений проявляют антимикробную активность, ингибируя рост широкого класса патогенных микроорганизмов, включая граммположительные и граммотрицательные микроорганизмы. The compounds of formula 1 and pharmaceutically acceptable salts of these compounds exhibit antimicrobial activity, inhibiting the growth of a wide class of pathogenic microorganisms, including gram-positive and gram-negative microorganisms.
Ниже представлены данные по испытанию на МIС (минимальная концентрация ингибирования) некоторых соединений изобретения. Below are the data on the test for MIS (minimum concentration of inhibition) of some compounds of the invention.
Метод испытания. Test method.
Антибактериальную активность in vitro определяли методом двойного разбавления агаровой пластинки, как это описано ниже. In vitro antibacterial activity was determined by double dilution of the agar plate, as described below.
Одну каплю с культурой испытуемого штамма, полученного в течение ночи в бульоне триптиказы сои (106 жизнеспособных клеток на мл) нанесли на экстракт агара сердца (1Н - агара), содержащего определенные концентрации испытуемого соединения и минимальную концентрацию ингибирования (МIС) выражали в единицах микрограмм/мл после инкубирования при 37оС в течение 20 ч.One drop of the culture of the test strain obtained overnight in soybean trypticase broth (10 6 viable cells per ml) was applied to a cardiac agar extract (1H - agar) containing certain concentrations of the test compound and the minimum concentration of inhibition (MIC) was expressed in units of micrograms / ml after incubation at 37 about C for 20 hours
Испытуемые соединения. Test compounds.
7β-[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (Соединение А). 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido] -3- (3-amino-2-methyl-1-pyrazolo) methyl-3-cefem-4 β-carboxylate (syn isomer) (Compound A).
7β-[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2- карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-(3-формимидо-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (Соединение В). 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido] -3- (3-formimido-2-methyl-1-pyrazolo) methyl-3-cefem-4 β-carboxylate (syn isomer) (Compound B).
7β-[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3-це-фем-4-карбоксилат (син-изомер) (Соединение С. 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3- (3-amino-2-methyl-1- pyrazolio) methyl 3-ce-fem-4-carboxylate (syn isomer) (Compound C.
Результаты испытаний представлены в таблице. The test results are presented in the table.
Доза соединения формулы 1 может варьироваться от 1 мг до 4000 мг и более к одному пациенту. Средняя одноразовая доза составляет 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг, 1000 мг, 2000 мг соединения формулы 1 для лечения заболеваний, вызванных заражением патогенными микроорганизмами. The dose of the compounds of formula 1 can vary from 1 mg to 4000 mg or more to one patient. The average single dose is 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg of the compounds of formula 1 for the treatment of diseases caused by infection by pathogenic microorganisms.
Claims (1)
где R1 - карбокси(низший)алкил или этерифицированный карбокси(низший)алкил;
R2 - низший алкил или гидрокси(низший)алкил;
R3 - аминогруппа, низший алканоиламино- или карбамоиламиногруппа;
R4 - водород или низший алкил,
или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где R1 имеет указанные значения,
Y - галоген,
или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
где R2, R3 и R4 имеют указанные значения,
в растворителе с получением соединения формулы I или его кислотно-аддитивной соли и, если необходимо, в соединении формулы I, где R1 - этерифицированный карбокси(низший)алкил, удаляют карбоксизащитную группу с получением соединения формулы I, где R1 - карбокси(низший)алкил, или его кислотно-аддитивной соли.A method of obtaining compounds of Cepheme of General formula I
where R 1 is carboxy (lower) alkyl or esterified carboxy (lower) alkyl;
R 2 is lower alkyl or hydroxy (lower) alkyl;
R 3 is an amino group, a lower alkanoylamino or carbamoylamino group;
R 4 is hydrogen or lower alkyl,
or their acid addition salts, wherein the compound of general formula II
where R 1 has the indicated meanings,
Y is halogen
or its salt is reacted with a compound of general formula III
where R 2 , R 3 and R 4 have the indicated meanings,
in a solvent to give a compound of formula I or an acid addition salt thereof and, if necessary, in a compound of formula I where R 1 is an esterified carboxy (lower) alkyl, a carboxy protecting group is removed to give a compound of formula I where R 1 is a carboxy (lower ) alkyl, or its acid addition salt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4356396 RU2017744C1 (en) | 1987-09-21 | 1987-09-21 | Method of synthesis of cephem compounds or their acid-additive salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4356396 RU2017744C1 (en) | 1987-09-21 | 1987-09-21 | Method of synthesis of cephem compounds or their acid-additive salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017744C1 true RU2017744C1 (en) | 1994-08-15 |
Family
ID=21346975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4356396 RU2017744C1 (en) | 1987-09-21 | 1987-09-21 | Method of synthesis of cephem compounds or their acid-additive salts |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2017744C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2163599C2 (en) * | 1996-01-31 | 2001-02-27 | Шеринг Акциенгезелльшафт | Taxanes, method of their synthesis and drug based on thereof |
-
1987
- 1987-09-21 RU SU4356396 patent/RU2017744C1/en active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2163599C2 (en) * | 1996-01-31 | 2001-02-27 | Шеринг Акциенгезелльшафт | Taxanes, method of their synthesis and drug based on thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU1787158C (en) | Method of cephem compound or theirs additive salts with acids synthesis | |
| EP0251299B1 (en) | Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents | |
| CS209878B2 (en) | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid | |
| SU1487814A3 (en) | Method of producing 7-amino-3-/3-(4-carbamoyl-1-pyridino)-1-propene-1-yl/-3-cephem-4-carboxylate | |
| EP0149487B1 (en) | New cephem compounds, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1151213A3 (en) | Method of obtaining cephalosporins or salts thereof | |
| US4866055A (en) | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives | |
| JPS62294615A (en) | antibacterial agent | |
| IE69040B1 (en) | Crystallized cephem-acid addition salts and a process for the preparation thereof | |
| EP0137227B1 (en) | Process for the preparation of cephalosporin derivatives using novel thioesters | |
| HU176287B (en) | Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative | |
| DK162718B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING 7-SUBSTITUTED-3-VINYL-3-CEPHEM COMPOUNDS | |
| RU2017744C1 (en) | Method of synthesis of cephem compounds or their acid-additive salts | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US6063778A (en) | Cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
| EP0023045B1 (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives of penicillins and cephalosporins | |
| US4929612A (en) | Thiadiazolylacetamide cephem derivatives | |
| AU2006300882B2 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| US4311842A (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0026811A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| SU1105117A3 (en) | Method of obtaining derivatives of 7 alpha-methoxycephalosporin or their salts with alkali metals | |
| HU184390B (en) | Process for producing 7-figural bracket-square bracke-bracket-4-hydroxy-5-pyrimidinyl-bracket closed-ureido-square bracket closed-bracket-2,3-dihydro-2-imino-4-triazolyl-aracket closed-acetamido-figural bracket closed-3-methyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives | |
| SU1075977A3 (en) | Process for preparing derivatives of cephalosporin or their salts (modifications) | |
| GB1604740A (en) | 7-isothiazolylthioacetamido-7-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
| JP2000514832A (en) | Antibacterial substituted 7-acylamino-3- (methylhydrazono) methylcephalosporins and intermediates |